Журнал «» Том 14, №1, 2021
Вернуться к номеру
П’ять причин, чому сакубітрил/валсартан не повинен бути схваленим для лікування хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка
Авторы: Mandrola J.
Луїсвілл, Кентуккі, США
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
В ідеальному світі люди могли б дозволити собі сакубітрил/валсартан (Entresto, Novartis), і клініцистам було б дозволено його призначати, використовуючи клінічне судження як керівництво. При цьому санкційний дозвіл на кшталт «показання, схвалені FDA» був би непотрібним. Це не наш світ. На поточний момент укладачі настанов, платники за медичні послуги та регуляторні органи типу FDA відіграють важливу роль у прийнятті клінічних рішень. Інгібітор рецепторів ангіотензину та неприлізину схвалений для використання в пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ). У грудні 2020 року дорадчий комітет FDA проголосував 12 проти 1 на підтримку неясно сформульованого питання: чи надають результати дослідження PARAGON-HF достатньо доказів для підтвердження будь-яких показань для призначення препарату в пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ)? Комітет не дійшов консенсусу щодо того, якими мають бути ці показання.
Перш ніж я перелічу п’ять причин, чому я сподіваюся, що FDA не схвалить цей препарат за будь-якими показаннями в пацієнтів із СНзбФВ, давайте власне розглянемо основне дослідження.
У клінічному випробуванні PARAGON-HF трохи більше ніж 4800 пацієнтів із симптомною СНзбФВ (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ≥ 45 %) були рандомізовані для прийому сакубітрилу/валсартану або лише валсартану. Первинною кінцевою точкою були загальна кількість госпіталізацій із приводу гострої серцевої недостатності (ГСН) та смерті через серцево-судинні (СС) причини.
Прийом сакубітрилу/валсартану знизив частоту первинної кінцевої точки на 13 % (відношення ризиків (ВР) 0,87; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75–1,01; Р = 0,06). У групі сакубітрилу/валсартану були 894 первинні кінцеві події порівняно зі 1009 подіями в групі валсартану. Менше число випадків у групі сакубітрилу/валсартану зумовлене меншою кількістю госпіталізацій із приводу серцевої недостатності. Смерть від СС-причин була, по суті, однаковою в обох групах (204 смерті в групі сакубітрилу/валсартану проти 212 у групі валсартану). Примітка щодо пацієнтів: дослідники провели скринінг більше ніж 10 000 пацієнтів і включили в дослідження менше половини з них. Середній вік становив 73 роки; 52 % пацієнтів були жінками, але лише 2 % були чорно-шкірими. Середній показник ФВЛШ становив 57 %; 95 % пацієнтів мали артеріальну гіпертензію й із самого початку отримували діуретики.
Тепер до п’яти причин, чому не слід затвер-джувати препарат за цим показанням.
1. Невизначеність користі при СНзбФВ.
Значення P для первинної кінцевої точки, що перевищує поріг 0,05, свідчить про певний ступінь невизначеності. Хороший спосіб описати цю невизначеність — це баєсівський аналіз. Тоді як значення Р говорить вам про шанс побачити ці результати, якщо препарат не має ніякої користі, баєсівський підхід засвідчує шанс отримати користь від препарату з огляду на результати дослідження.
Електронною поштою доктор Джеймс Брофі, головний співробітник Центру досліджень та оцінки результатів Університету Мак-Гілла, надіслав мені баєсівський розрахунок PARAGON-HF. Розрахунки показали: існує 38% імовірність того, що сакубітрил/валсартан мав клінічно значуще зниження на 15 % первинної кінцевої точки, 3% імовірність, що це погіршує результати, і 58%, що він, по суті, не кращий за валсартан. Кінцевий висновок полягає в тому, що в найкращому варіанті результати дослі-дження PARAGON-HF, що включало відібраних пацієнтів із високим ризиком, у період включення та подальшого спостереження, існує значна невизначеність щодо того, чи препарат був кращий за генеричний стандарт.
2. Незначний ефект в PARAGON-HF.
Припустимо, користь у дослідженні PARAGON-HF не випадкова. Чи був ефект клінічно значущим? Для контексту розглянемо більший ефект сакубітрилу/валсартану порівняно з еналаприлом для пацієнтів із СНзнФВ. У дослідженні PARADIGM-HF сакубітрил/валсартан призвів до 20% зниження частоти комбінованої первинної кінцевої точки. Важливо, що це включало рівне зниження як ГСН, так і смертності від СС-причин. Смерть від усіх причин також була достовірно зменшена в групі дослідження. Оскільки пацієнти зі СНзбФВ мають настільки ж поганий прогноз, як і пацієнти зі СНзнФВ, справді ефективний препарат повинен зменшити не тільки частоту ГСН, а й смерть від СС-причин та загальну смертність. Відсутність ефекту на ці «жорсткіші» кінцеві точки в дослідженні PARAGON-HF вказує на набагато скромніший ефект ефекту сакубітрилу/валсартану при СНзбФВ.
Більше того, навіть зниження частоти ГСН у PARAGON-HF було не вираженим. Автори PARAGON-HF вибрали показник ГСН, тоді як попередні дослідження у хворих із СНзбФВ використовували першу госпіталізацію через СН як основну кінцеву точку. Якби в дослідженні PARAGON-HF дотримувалися методів попередніх випробувань, частота першої госпіталізації через СН не мала б статистичної достовірності (ВР 0,90; 95% ДІ 0,79–1,04).
3. Непорівнянні підгрупи.
Прихильники дослідження підкреслюють можливість того, що сакубітрил/валсартан мав неоднорідний ефект у двох підгрупах. У жінок сакубітрил/валсартан призвів до зменшення первинної кінцевої точки на 27 % (ВР 0,73; 95% ДІ 0,59–0,90), тоді як у чоловіків не було значної різниці (ВР 1,03; 95% ДІ 0,85–1,25). Здавалося, препарат не мав ефективної переваги порівняно з валсартаном у пацієнтів із середнім значенням показника ФВЛШ понад 57 %. Проблема підгруп полягає в тому, що якщо їх розглянути детально, деякі позитивні результати можуть бути отримані випадково. Наприклад, пацієнти, зареєстровані в Західній Європі, мали більшу користь від сакубітрилу/валсартану порівняно з пацієнтами з інших регіонів.
Рецензенти із FDA зазначили: «Не виключено, що неоднорідність ефекту лікування, який спостерігався у підгрупах за статтю та початковою величиною ФН у дослідженні PARAGON-HF, є випадковою знахідкою». Електронною поштою експерт із клінічних випробувань Санджай Каул із медичного центру Седарс-Сінай у Лос-Анджелесі висловив серйозне занепокоєння аналізом підгруп у PARAGON-HF, оскільки статева різниця обмежувалась лише за частотою ГСН. Не було різниці щодо інших показників, таких як смерть від СС-причин, смертність від усіх причин, ниркові кінцеві точки, артеріальний тиск або зниження вмісту NT-proBNP.
Подібним чином різниця у підгрупах за ФВ обмежувалася тільки ГСН, але її не було в частоті покращення класу за NYHA, смертності від усіх причин, якості життя, ниркових кінцевих точок або часу до першої події. С. Каул також наголосив на тому, що кардіологи добре знають, «що фракція викиду не є статичною змінною і, як слід очікувати, зміниться в ході дослідження». У зв’язку з цим складно повірити, що частково суб’єктивне вимірювання такого показника, як ФВЛШ, може бути точною ознакою отриманої вигоди.
4. Схвалення зупинить дослідження.
Якщо FDA схвалить сакубітрил/валсартан для пацієнтів із СНзбФВ, є майже нульовий шанс, що ми дізнаємось, чи є підгрупи пацієнтів, які отримують більшу чи меншу користь від препарату. Це буде проблема, подібна до дефібрилятора: хоча середній ефект дефібрилятора полягає у зменшенні смертності в пацієнтів із СНзнФВ, приблизно у 9 з 10 пацієнтів імплантований пристрій ніколи не спрацьовував. Зусилля із пошуку підгруп, які, найімовірніше, потребуватимуть (або не потребуватимуть) імплантованого дефібрилятора, були неможливими, оскільки промисловість не має стимулу фінансувати дослідження, що можуть звузити кількість пацієнтів, які претендують на свій продукт. Так само буде із сакубітрилом/валсартаном. Це не погано, це просто обмеження, закладені у принцип галузевого фінансування випробувань.
5. Вартість можливості.
Категорія хворих із СНзбФВ дуже велика. Схвалення FDA навіть для підгрупи цих пацієнтів матиме величезні фінансові наслідки. Я розумію, що питання витрат поза компетенцією FDA, але витрати на охорону здоров’я не є безмежними. Гроші, витрачені на покриття цього дорогого препарату, — це гроші, недоступні для інших речей. Незважаючи на багатство цієї нації (США), ми маємо труднощі, щоб надати навіть основний догляд великій кількості людей. Схвалення дорогого препарату, який не має користі або має незначну користь, лише посилить ці різкі диспропорції.
Висновок
З огляду на нашу сучасну систему надання медичних послуг, моя прагматична відповідь полягає в тому, що FDA слід сказати «ні» сакубітрилу/валсартану для HFpEF. Якщо ви вірите, що препарат має позитивний ефект для жінок або тих, хто має незначні порушення систолічної функції, спосіб відповісти на ці запитання полягає не в аналізі підгруп із дослідження, яке не досягло статистичної значущості у своїй первинній кінцевій точці, а в подальших рандомізованих дослідженнях. Чи не для цього призначені пошукові підгрупи? Призупинення показань до HFpEF змусить прихильників визначити підгрупу пацієнтів, які отримують чітку та суттєву користь від сакубітрилу/валсартану.
Вперше надруковано: https://www.medscape.
com/viewarticle/944168?src=WNL_mdpls_210119_
mscpedit_card&uac=90132SV&spon=2&impID=314160
1&faf=1#vp_1
Переклад підготовлений Ю. Сіренко
Коментар редакції до статті J. Mandrola «П’ять причин, чому сакубітрил/валсартан не повинен бути схваленим для лікування хронічної серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка»
16 лютого 2021 року Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) надала дозвіл на розширення показань до застосування сакубітрилу/валсартану (Entresto), що дозволить проводити терапію принаймні деяким пацієнтам із серцевою недостатністю та збереженою фракцією викиду (HFpEF). Схвалення відбулося лише через два місяці після того, як Консультативний комітет із питань серцево-судинних та ниркових препаратів FDA проголосував 12 до 1 за нову індикацію сакубітрилу/валсартану.
Перед зміною інструкції було зазначено, що блокатор ангіотензинового рецептора та інгібітор неприлізину (ARNI) призначений для зниження ризику серцево-судинної захворюваності та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності у дорослих пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю та зменшеною фракцією викиду. Нове показання усуває згадування про зменшену фракцію викиду та включає таку примітку: «Переваги найбільш чітко проявляються у пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка (LVEF) нижче за норму».
У новій редакції показання сформульоване так: «Для зниження ризику серцево-судинної смерті та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності у дорослих пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю. Переваги найбільш чітко проявляються у пацієнтів із LVEF нижче за норму». У додатковій інформації щодо призначення також згадується, що «LVEF — це мінлива міра, тому використовуйте клінічне судження, вирішуючи, кого лікувати».
Рішення FDA базується на результатах дослідження PARAGON-HF, що були опубліковані повністю у вересні 2019 року. Випробування, яке включало пацієнтів із визначеним керівництвом HFpEF, не досягло своєї основної кінцевої точки — комбінації госпіталізації серцевої недостатності або смерті від серцево-судинної хвороби. Однак виявилось, що сакубітрил/валсартан знижує ризик у пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка в нижньому кінці діапазону, включеного в дослідження (з 45 до 57 %).
«Це схвалення є значним прогресом, що забезпечує лікування багатьом пацієнтам, які раніше не мали права на таку терапію, оскільки їх LVEF була вище за значення, яке ми зазвичай вважали зниженим. До цього часу лікування даних пацієнтів було в основному емпіричним, — зазначив у коментарі Скотт Соломон, професор медицини в Гарвардській медичній школі та лікарні Бригама, який був співголовою виконавчого комітету дослідження PARAGON-HF. — Зараз ми можемо запропонувати лікування ширшому колу пацієнтів, у яких показник LVEF нижче за норму».
Водночас у науковій спільноті є інші думки щодо трактовки результатів дослідження і доцільності призначення сакубітрилу/валсартану таким хворим. Ми вирішили, що нашим читачам буде цікаво ознайомитися і з іншим поглядом на цю проблему.