Журнал «» Том 13, №6, 2020
Вернуться к номеру
Сучасна стратегія антигіпертензивної терапії: курс на фіксовані комбінації
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
3–5 листопада 2020 року в м. Одесі відбулася щорічна науково-практична конференція «Медико-соціальні проблеми артеріальної гіпертензії в Україні», у рамках якої був проведений сателітний симпозіум із сучасної стратегії антигіпертензивної терапії з фокусом на фіксовані комбінації.
Доктор медичних наук, професор Юрій Микола-йович Сіренко, завідувач відділення симптоматичних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ, Україна), розпочинаючи свою доповідь, підкреслив, що метою терапії при артеріальній гіпертензії (АГ) є зменшення серцево-судинного ризику за рахунок зниження артеріального тиску в пацієнта. Незважаючи на успіхи в антигіпертензивному лікуванні, у реальній практиці контроль артеріального тиску (АТ) залишається далеко не досконалим. Результати великих досліджень і метааналізів показують, що саме зниження АТ призводить до зниження серцево-судинної захворюваності й смертності. Важливим є зниження АТ, а не клас препарату, що використовується для його зниження.
Рекомендації сформували різні стратегії для початку й посилення антигіпертензивної терапії з метою покращання контролю АТ. У попередні роки основна увага приділялася початковому застосуванню різних типів монотерапії, збільшенню її дози або заміні на іншу монотерапію. Проте збільшення дози монотерапії призводить до незначного додаткового зниження АТ і може збільшити ризик побічних ефектів, а заміна однієї монотерапії на іншу негативно впливає на прихильність хворих до лікування, потребує багато часу й часто буває неефективною. Отже, у більшості пацієнтів монотерапія є недостатньою. Рівень АТ — мультирегульована змінна, що залежить від багатьох компенсаторних шляхів. Отже, у більшості хворих на АГ для зниження АТ необхідні комбінації ліків, що працюють за допомогою різних механізмів.
На підставі результатів радомізованих конт-рольованих досліджень і недавніх метааналізів, а також даних щодо антигіпертензивної ефективності всі п’ять основних класів лікарських засобів у принципі можуть комбінуватися один з одним, крім інгібіторів АПФ і БРА, при одночасному застосуванні яких не було додаткової користі, але збільшувалася частота побічних ефектів, отже, воно не заохочується. З наведених вище міркувань можна стверджувати, що найбільш ефективною доказової стратегією терапії для покращення контролю АТ є така: 1) заохочується застосування комбінованого лікування в більшості пацієнтів, особливо в контексті більш низьких цільових рівнів АТ; 2) щоб покращити прихильність до лікування, дозволяється застосовувати терапію фіксованою комбінацією в одній таблетці для більшості пацієнтів; і 3) рекомендується застосовувати як початкову терапію для всіх пацієнтів такий алгоритм лікування, який є простим і прагматичним: прийом фіксованої комбінації в одній таблетці, крім тих пацієнтів, у кого рівень АТ знаходиться у високому нормальному діапазоні, і хворих похилого віку зі старечою астенією.
Європейська настанова з АГ рекомендує, щоб стартове лікування АГ засновувалося на комбінації інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатора ангіотензинових рецепторів (БРА) з антагоністом кальцію (АК) і/або тіазидом/тіазидоподібним діуретиком (ТД) (рис. 1). У даний час такі комбінації широко доступні в одній таблетці в цілій низці доз, що полегшує підтримання спрощеного режиму лікування, гнучке призначення й посилення терапії з нижчих і більших доз. Комбінована терапія, що включає ІАПФ або БРА як з АК, так і з тіазидом/тіазидоподібним діуретиком, є комплементарною, оскільки як АК, так і діуретики активують ренін-ангіотензинову систему (РАС), чому буде протидіяти їх поєднання з ІАПФ або БРА. Ці комбінації також будуть обмежувати потенційно несприятливі ефекти, пов’язані з монотерапією діуретиками або блокаторів кальцієвих каналів (БКК), зменшуючи ризик гіпокаліємії внаслідок прийому діуретиків і зменшуючи частоту периферичних набряків, зумовлених прийомом БКК. Ці комбінації також гарантують, що блокада РАС залишається час-тиною стратегії лікування, що є важливим моментом для багатьох пацієнтів (наприклад, з діабетом, гіпертрофією лівого шлуночка, протеїнурією).
Слід підкреслити такі переваги фіксованої низької дози комбінованої терапії порівняно з монотерапією: 1) підвищена ефективність (адитивні, або синергічні, ефекти між компонентами ліків);
2) підвищена толерантність (низькі дози й взаємна компенсація ефектів окремих компонентів);
3) покращена прихильність (простіший режим до-зування — 1 таблетка на день, більша тривалість дії);
4) кращий захист органів-мішеней.
Отже, у більшості хворих на АГ необхідно починати лікування двома препаратами, а не одним. Рекомендовано використовувати спрощений алгоритм медикаментозного лікування, що базується на стратегії «одна таблетка 1 раз на добу».
Доктор медичних наук, професор Ганна Дмитрівна Радченко, провідний науковий співробітник відділення симптоматичних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ, Україна), відзначила, що історія застосування тіазидних/тіазидоподібних діуретиків почалася в кінці 50-х років ХХ сторіччя. Спочатку вони використовувалися для лікування серцевої недостатності, і лише потім їх почали призначати для зниження артеріального тиску. Механізм антигіпертензивної дії діуретиків до цього часу залишається повністю невідомим. Вони зменшують об’єм циркулюючої крові і, отже, зменшують АТ, але через 8 тижнів постійного прийому об’єм циркулюючої крові відновлюється, а рівень АТ залишається зниженим. Іншим відомим механізмом є зменшення периферичного опору: вважається, що діуретики можуть зменшувати чутливість судинної стінки до пресорних агентів.
Факторами, що обмежують використання діуретиків як антигіпертензивної терапії, часто є їх негативні побічні явища, особливо метаболічні порушення. Серед найбільш частих — гіпокаліємія (унаслідок виведення калію із сечею), гіперурикемія (унаслідок перешкоджання нирковому кліренсу сечової кислоти), гіперглікемія (можливо, пов’язана з гіпокаліємією), гіперкальціємія (унаслідок зниженого ниркового кліренсу кальцію). Цих побічних явищ можна уникнути, якщо використовувати низькі дози ТД і комбінувати їх з блокаторами ренін-ангіотензинової системи.
Окрім негативних, ТД мають і позитивні побічні ефекти: зменшення остеопорозу й запобігання утворенню нових кальцієвих конкрементів у нирках. Дані останніх метааналізів і ретроспективних досліджень демонструють, що ТД не гірші, а можливо, навіть кращі за інші класи антигіпертензивних препаратів у запобіганні серцево-судинним ускладненням. Згідно з останніми рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2018 рік), більшість пацієнтів з АГ потребують комбінованого лікування. До складу комбінації мають входити блокатори РАС та антагоністи кальцію або ТД. У 2020 році Міжнародне товариство артеріальної гіпертензії опублікувало свої рекомендації, у яких перевагу надали комбінації блокаторів РАС та антагоністів кальцію, а ТД рекомендують призначати після інсульту, у дуже старих хворих (> 80 років), із серцевою недостатністю або при непереносимості антагоністів кальцію. Окрім того, ТД можна застосовувати при будь-яких ознаках затримки рідини, у тому числі при хронічній хворобі нирок, при недіабетичному ураженні нирок, при сільзалежній АГ.
Багато лікарів вважають, що тіазидоподібні діуретики мають значні переваги над тіазидами. Це твердження підтримується рекомендаціями Європейського товариства кардіологів 2018 року, у яких вказується, що «хлорталідон та індапамід показали переваги в запобіганні серцево-судинним захворюванням у рандомізованих клінічних дослідженнях, і ці препарати більш сильні, ніж ГХТ, у зниженні АТ, з більшою тривалістю дії та відсутністю значних побічних ефектів. Низькі дози тіазидоподібних діуретиків продемонстрували зниження серцево-судинних подій і смертності більшою мірою, ніж низькі дози тіазидів». Проте дані останнього ретроспективного дослідження, у яке було включено 730 225 пацієнтів з АГ, вказують на протилежне: гідрохлортіазид (ГХТ) був такий же ефективний у запобіганні серцево-судинним ускладненням, як і хлорталідон, а такі побічні явища, як нові випадки цукрового діабету, гіпокаліємія, подагра й хронічна хвороба нирок, зустрічалися достовірно рідше в групі, яка отримувала ГХТ (JAMA Intern. Med. 2020. 180(4). 542-551).
Переважна більшість сучасних фіксованих комбінацій у своєму складі мають саме ГХТ. Однією з потужних фіксованих комбінацій на ринку України є Олметек плюс (Daiichi Sankyo), до складу якої вхо-дять олмесартан і ГХТ у дозах 20/12,5 мг і 40/12,5 мг.
Олмесартан відомий як блокатор рецепторів ангіотензину ІІ, що має високий ступінь зв’язку. За даними дослідження M.J. Fabia et al., олмесартан забезпечував достовірно більше зниження середньодобового систолічного й діастолічного АТ порівняно з іншими сартанами (лосартан, валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан) (Fabia M.J. et al. Journal of Hypertension 2007. 25. 1327-1336). За даними дослідження S. Ram і C. Venketa, комбінація олмесартану/ГХТ 40/25 мг продемонструвала більше зниження АТ, ніж комбінації ірбесартану/ГХТ 300/25 мг, валсартану/ГХТ 160/25 мг і телмісартану/ГХТ 80/12,5 мг (Ram S., Venketa C.
Antihypertensive efficacy of angiotensin receptor blockers in combination with hydrochlorothiazide: a review of the factorial-design studies. J. Clin. Hypertens. 2004. 6. 569-577). У дослідженні TRINITY комбінація олмесартану/ГХТ забезпечувала досягнення цільового АТ тією ж мірою, що й комбінація олмесартану/амлодипіну (Oparil et al. Clin. Ther. 2010. 32. 1252-1269).
При недостатній ефективності подвійної фіксованої комбінації і для пацієнтів з АТ ≥ 180/110 мм рт.ст. більшість керівництв рекомендують застосовувати фіксовану потрійну комбінацію. Таких комбінацій в Україні дуже мало, тому дуже вчасною стала поява у 2020 році в Україні нової потрійної комбінації під назвою Севікар НСТ (Daiichi Sankyo) — олмесартан/амлодипін/ГХТ у дозах 20/5/2,5 мг і 40/10/12,5 мг. Відомо, що ця оригінальна комбінація забезпечує конт-роль АТ у 80–90 % пацієнтів з АГ (J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2011 Jun. 13(6). 404-12).
Огляд досліджень, присвячених комбінації олмесартану/амлодипіну, був поданий у доповіді професора Dan-Dominic Ionescu (Румунія). У великому метааналізі, що включає 208 клінічних досліджень і 94 305 пацієнтів (Paz et al. Medicine, 2016), було показано, що найкращим препаратом для зниження систолічного артеріального тиску є олмесартан, який значно перевершує інші сартани. Про високу ефективність амлодипіну для зниження систолічного артеріального тиску, зменшення показника варіабельності систолічного артеріального тиску, а також ускладнень, пов’язаних з артеріальною гіпертензією (інфаркт міокарда, інсульт та інші кардіоваскулярні події), свідчать численні дослідження — PREVENT, CAMELOT, ASCOT-BPLA/CAFÉ, ALLHAT.
/36.jpg)
Комбінація олмесартану/амлодипіну (Севікар®) має безумовні переваги порівняно з монотерапією даними препаратами, що було продемонстровано в дослідженні COACH за участю 1940 пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Севікар® перевершував монотерапію щодо зниження систолічного й діастолічного АТ, причому чим вищі були цифри вихідного тиску, тим кращі результати терапії фіксувалися в процесі лікування. Також було встановлено, що Севікар® не чинить негативного впливу на циркадні біоритми АГ. Він має добрий метаболічний ефект, зменшуючи ризик розвитку діабету на 13,3 %, має протизапальну дію, знижуючи рівень прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін (IL) 1β, IL-6, IL-8 тощо). У порівняльному дослідженні комбінації олмесартану/амлодипіну (40/10, n = 244) і комбінації периндоприлу/амлодипіну (8/10, n = 242) щодо зниження центрального систолічного артеріального тиску було показано перевагу першої комбінації: –14,51 ± 0,83 мм рт.ст. і –10,35 ± 0,84 мм рт.ст. відповідно. Крім того, Севікар® показав перевагу в зниженні АТ у ранкові години, вночі й протягом 24 годин. У підгрупі пацієнтів, які страждають від цукрового діабету, також відзначалася найкраща ефективність комбінації олмесартану/амлодипіну (n = 91) порівняно з комбінацією периндоприлу/амлодипіну (n = 96) у зниженні центрального систолічного артеріального тиску: –13,72 ± 1,14 мм рт.ст. і –10,21 ± 1,11 мм рт.ст. відповідно. Через 24 тижні лікування показники центрального систолічного тиску в першій групі знизилися на 17 мм рт.ст., у другій — на 8 мм рт.ст., що також свідчило на користь комбінації олмесартану/амлодипіну. У великому метааналізі, що включає 208 досліджень і 94 305 пацієнтів з артеріальною гіпертензією (Paz et al. Medicine, 2016), кращий ефект щодо зниження систолічного тиску також був досягнутий при застосуванні комбінації олмесартану/амлодипіну, перевершуючи такі комбінації, як олмесартан/гидрохлортіазид, фелодипін/метопролол, валсартан/гідрохлортіазид та інші. Фіксовану комбінацію олмесартану/амлодипіну бажано приймати перед сном, що зменшує варіабельність АТ, запобігає ранковому й нічному підвищенню артеріального тиску, знижує ризик кардіоваскулярних подій. Крім того, дана комбінація на 54 % зменшує побічний ефект амлодипіну, що проявляється набряком нижніх кінцівок.
Таким чином, Севікар® — комбінований препарат, до складу якого входить ефективний блокатор ангіотензинових рецепторів олмесартан і «чемпіон» серед блокаторів кальцієвих каналів амлодипін. Препарат Севікар® за антигіпертензивним ефектом значно перевершує інші комбінації препаратів, зберігає нормальний циркадний ритм артеріального тиску та може застосовуватися на початку антигіпертензивної терапії у будь-яких пацієнтів з АГ. Севікар® добре переноситься, має сприятливий метаболічний та протизапальний ефект, що дозволяє застосовувати його при ЦД, метаболічному синдромі та хронічних захворювань нирок.