Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №7, 2020

Вернуться к номеру

Особливості вродженого та адаптивного імунітету в патогенезі автоімунних захворювань щитоподібної залози. Шляхи імунокорекції (частина 1)

Особливості вродженого та адаптивного імунітету в патогенезі автоімунних захворювань щитоподібної залози. Шляхи імунокорекції (частина 1)

Авторы: Захарченко Т.Ф., Кравченко В.І.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Наведений огляд присвячений ролі вродженого та адаптивного, локального та системного імунітету, клітинних та гуморальних чинників в патогенезі автоімунних захворювань щитоподібної залози (АЗЩЗ). Розглянуті значення лімфоїдної інфільтрації щитоподібної залози (ЩЗ), цитокінів та автоантитіл, роль тиреоїдних гормонів як модуляторів імунної відповіді, мікроелементів та порушення регуляції апоптозу у розвитку АЗЩЗ. Показано, що хвороба Грейвса (ХГ) та тиреоїдит Хашимото (ТХ) тісно пов’язані патофізіологічно і мають подібні імуноопосередковані механізми — продукцію автоантитіл до антигенів ЩЗ і лімфоцитарну інфільтрацію ЩЗ. Втрата імунної толерантності до автоантигенів ЩЗ тиреоїдної пероксидази, тиреоглобуліну та рецептора тиреотропного гормона є основою розвитку АЗЩЗ. Наголошується на ролі цитокінів, які продукуються як клітинами імунної системи, так і безпосередньо фолікулярними клітинами ЩЗ. Значний вплив на прогресування АЗЩЗ має дисбаланс між Th17-лімфоцитами та регуляторними Т-клітинами. Збільшення кількості Th17-лімфоцитів може відігравати важливу роль у патогенезі ТХ, тоді як знижений вміст Treg може бути значно пов’язаний із розвитком ХГ. Недостатність Тreg, яка порушує імунологічну толерантність і викликає аномальну продукцію цитокінів, може спричинити ініціацію апоптозу, який відіграє певну роль у патогенезі ХГ та ТХ. Індукція апоптозу при ТХ призводить до руйнування тироцитів, тоді як апоптоз при ХГ призводить до пошкодження тиреоїдних інфільтруючих лімфоцитів.

Представленный обзор посвящен роли естественного и адаптивного, локального и системного иммунитета, клеточных и гуморальных факторов в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ). Рассмотрены значение лимфоидной инфильтрации щитовидной железы (ЩЖ), цитокинов и аутоантител, роль тиреоидных гормонов как модуляторов иммунного ответа, микроэлементов и нарушения регуляции апоптоза в развитии АЗЩЖ. Показано, что болезнь Грейвса (БГ) и тиреоидит Хашимото (ТХ) тесно связаны патофизиологически и имеют подобные иммуно­опосредованные механизмы — продукция аутоантител к антигенам ЩЖ и лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ. Потеря иммунной толерантности к аутоантигенам ЩЖ тиреоидной пероксидазе, тиреоглобулину и рецептору тиреотропного гормона является основой развития АЗЩЖ. Отмечается роль цитокинов, продуцируемых как клетками иммунной системы, так и непосредственно фолликулярными клетками ЩЖ. Значительное влияние на прогрессирование АЗЩЖ имеет дисбаланс между Th17-лимфоцитами и регуляторными Т-клетками. Увеличение количества Th17-лимфоцитов может играть важную роль в патогенезе ТХ, тогда как пониженное содержание Treg может быть значительно связано с развитием БГ. Недостаточность Тreg, которая нарушает иммунологическую толерантность и вызывает аномальную продукцию цитокинов, может вызвать инициацию апоптоза, который играет определенную роль в патогенезе БГ и ТХ. Индукция апоптоза при ТХ приводит к разрушению тироцитов, тогда как апоптоз при БГ приводит к повреждению тиреоидных инфильтрирующих лимфоцитов.

The review deals with the role of innate and adaptive, local and systemic immunity, cellular and humoral factors in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases (AITD). The importance of lymphoid infiltration of the thyroid gland, cytokines and autoantibodies, the role of thyroid hormones as modulators of the immune response, trace elements and dysregulation of apoptosis in the development of AITD is considered. Graves’ disease (GD) and Hashimoto’s thyroiditis (HT) have been shown to be closely pathophysiologically related and have similar immune-mediated mechanisms, such as the production of autoantibodies to thyroid antigens and lymphocytic infiltration of the thyroid gland. Loss of immune tolerance to thyroid peroxidase, thyroglobulin and thyroid-stimula­ting hormone autoantigens is the basis for the development of AITD. Emphasis is placed on the role of cytokines, which are produced by both immune system cells and thyroid follicular cells. Imba­lance between Th17 lymphocytes and regulatory T cells (Treg) has a significant effect on the progression of AITD. An increase in Th17 lymphocytes may play a more important role in the pathogenesis of HT, whereas a decrease in Treg may be strongly involved in GD. Insufficiency of Treg that impairs immunological tolerance and causes abnormal cytokine production can lead to the initiation of apoptosis, which plays a role in the pathogenesis of GD and HT. Induction of apoptosis by HT leads to destruction of thyrocytes, while apoptosis in GD cause damage to thyroid infiltrating lymphocytes.


Ключевые слова

автоімунні захворювання щитоподібної залози; NK-клітини; поліморфноядерні нейтрофіли; оксидативний стрес; Th17-, Treg-, Breg-лімфоцити; цитокіни; апоптоз; антитиреоїдні антитіла; імуномодуляторні ефекти; огляд

аутоиммунные заболевания щитовидной железы; NK-клетки; полиморфноядерные нейтрофилы; оксидативный стресс; Th17-, Treg-, Breg-лимфоциты; цитокины; апоптоз; антитиреоидные антитела; иммуномодуляторные эффекты; обзор

autoimmune thyroid diseases; NK cells; polymorphonuclear neutrophils; oxidative stress; Th17, Treg, Breg lymphocytes; cytokines; apoptosis; anti-thyroid antibodies; immunomodulatory effects; review

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.7.2020.219011

Вступ

Імунна система представлена клітинними та гуморальними чинниками, функція яких полягає в розпізнанні чужорідних агентів (мікроорганізми, трансформовані клітини тощо) та в елімінації їх з внутрішнього середовища організму. Захист організму складається з послідовно задіяних у боротьбі з чужорідними агентами двома різними лініями, які створюють єдиний функціональний комплекс: 1)  елементи вродженого (неспецифічного) імунітету, 2) компоненти набутого (адаптивного) імунітету. До клітинних чинників вродженого імунітету відносяться NK-клітини (natural killer cells), тканинні макрофаги (МФ), поліморфноядерні нейтрофіли (polymorphonuclear neutrophils, PMN), мастоцити тощо. До гуморальних – природні антитіла та комплемент. Клітини вродженого імунітету беруть участь у ранній відповіді проти чужорідних патогенів. Порівняно із клітинами специфічного імунітету (Т- і В-лімфоцитами) вони мають ту перевагу, що не потребують тривалої активації. Без попередньої сенсибілізації NK-клітини доповнюють дію Т-кілерів, знищуючи недоступні для них клітини-мішені зі зменшеною або відсутньою експресією молекул головного комплексу гістосумісності (main histocompatibility complex, MHC) [1]. Здатність продукувати широкий спектр цитокінів (IL-2, IL-4, IL-8, IFN-γ, TNF-α тощо) дає змогу NK-клітинам, PMN проявляти імунорегуляторні властивості, модифікувати адаптивний імунітет та здійснювати нагляд за імунологічним гомеостазом [2-3].
Активні форми оксигену (ROS – reactive oxygen species) утворюються в результаті мітохондріального дихання та клітинного метаболізму. У малих кількостях, що вважаються фізіологічними, ROS задіяні в таких процесах, як індукція стресових білків і ферментів, синтез і розпад цитокінів, ріст, поділ і диференціювання клітин, антимікробний, противірусний, протипухлинний ефекти, старіння і загибель клітин, руйнування пошкоджених молекул, міжклітинної речовини, регуляція репаративних процесів тощо. PMN як потужні продуценти ROS в момент «респіраторного вибуху» у фізіологічних умовах виконують захисну функцію від чужорідних агентів (мікроорганізмів), однак при активації можуть пошкоджувати інші клітини та брати участь в оксидативному стресі організму.
Клітини імунної системи, на які покладені ключові функції щодо здійснення адаптивного імунітету, відносяться до Т-лімфоцитів, які є основою клітинної ланки специфічної імунної відповіді та В-лімфоцитів, які відповідають за гуморальну ланку, тобто виробляють антитіла. T-клітини розпізнають чужорідні мішені тільки після того, як антигени будуть представлені антигенпрезентуючими клітинами (APC), зокрема дендритними клітинами (DCs), в поєднанні із власною молекулою MHC. Серед T-клітин розрізняють ряд субпопуляцій, зокрема, CD4+T-хелпери (Th), CD8+Т-супресори/кілери (Тс). CD4+T-клітини гетерогенні і функціонально поділяються на Th1, Th2, Th17 і регуляторні Т-клітини (Treg). Tс розпізнають тільки антигени, які поєднані з молекулами MHC I класу, у той час як Th розпізнають тільки антигени, розташовані на поверхні клітин у поєднанні з молекулами MHC II класу. Ця різниця у презентації антигену відображає різні ролі зазначених двох субпопуляцій T-клітин. Група Th виконує регуляцію адаптивного імунітету за допомогою цитокінів – складової гуморального імунітету, активує B-лімфоцити, а також регулює активацію МФ для ефективнішого знищення мікроорганізмів. Tс (CD8+) відповідають за руйнування модифікованих власних клітин організму через виділення цитотоксичних чинників при безпосередньому контакті з клітиною-мішенню [1].

Роль локального імунітету в етіології та патогенезі автоімунних захворювань щитоподібної залози.

Участь клітин вродженого та адаптивного імунітету в інфільтрації щитоподібної залози та порушенні регуляції апоптозу 

Існує тісний взаємозв’язок між імунною та нейро-ендокринною системами, який обумовлює багато особливостей патогенезу автоімунних захворювань щитоподібної залози (АЗЩЗ). Цей взаємозв’язок реалізується через функціональну активність тиреоцитів і імуноцитів, через синтезовані ними гормони і цитокіни, через рецептори до тиреотропного гормону (рТТГ) та трийодтироніну на імуноцитах і рецептори до цитокінів на тиреоцитах [4]. 
У здоровому організмі існують гістогематичні (між кров’ю і тканиною чи рідиною) спеціалізовані бар’єри (гематоенцефалічний, гематотестикулярний тощо), які виключають можливість контакту тканинних антигенів з імунокомпетентними лімфоцитами. До частково ізолюючих забар’єрних органів відноситься тканина щитоподібної залози (ЩЗ) та ока (гематотиреоїдний та гематоофтальмічний бар’єри). Порушення захисної функції гістогематичного бар’єру, його цілісності призводить до можливого проникнення у кров антигенів власного організму та вироблення автоантитіл. У цій ситуації нормальні антигени стають автоантигенами. Відбувається відміна імунологічної толерантності, сенсибілізація Т-ліфоцитів та утворення автоантитіл. АЗЩЗ розвиваються, коли у кров потрапляють автоантигени ЩЗ. 
AIЗЩЗ – це багатофакторні захворювання, спричинені складним взаємозв’язком генетичних, гормональних та екологічних впливів, що провокують на декількох рівнях розвиток невідповідних імунних реакцій проти ЩЗ, та ініціюванням автоімунної реакції. Гени схильності до АЗЩЗ класифікуються або як тиреоїдної специфічності (тиреоглобуліг, рТТГ), або як імуномодулюючі (FOXP3, CD25, CD40, CTLA-4, HLA) з HLA-DR3, що несе високий ризик захворення. Гени сприйнятливості до АЗЩЗ – FOXP3 і CD25 відіграють вирішальну роль у створенні периферичної толерантності, в той час як CD40, CTLA-4, а також гени HLA є ключовими для активації Т-лімфоцитів і презентації антигену ЩЗ. Поліморфізм цих імуномодулюючих генів в значній мірі сприяє схильності до хвороби Грейвса (ХГ), тиреоїдиту Хашимото (ТХ) і, як не дивно, до інших автоімунних захворювань [5, 6]. 
АЗЩЗ є найбільш поширеним органоспецифічним автоімунним розладом. AЗЩЗ містять два основні клінічні прояви: ХГ (дифузний токсичний зоб, Базедова хвороба, гіпертитеоз) і ТХ (автоімунний тиреоїдит (АІТ), хронічний лімфоцитарний тиреоїдит, зоб Хашимото), клінічними ознаками яких є тиреотоксикоз та гіпотиреоз відповідно [6, 7]. Найпоширеніший позатиреоїдний прояв ХГ – офтальмопатія (орбітопатія) Грейвса (ОГ) – складний процес захворювання, який, як передбачається, виникає внаслідок автоімунітету, що розвивається в ЩЗ та м’яких тканинах орбіти. 
Експериментальні та імуногістохімічні дослідження показали, що за АЗЩЗ в складі імунних інфільтратів ЩЗ виявляють клітини як вродженої, так і адаптивної імунної системи: NK-клітини, PMN, DCs, МФ, Тh1 і В лімфоцити, CD4+-, CD8+-, Treg-субпопуляції T лімфоцитів та ін. [1,7-12]. Обговорюється активація інтратиреоїдних мастоцитів, які також мають рецептори до трийодтироніну (Т3) і ТТГ [13]. Показано значну роль взаємодії тромбоцитів та лейкоцитів у запаленні при АЗЩЗ [14].
На початковому етапі автоімунних захворювань (АІЗ) значну роль можуть виконувати компоненти вродженого імунітету – NK-клітини, PMN, nTreg тощо [9, 14-16]. Властивості та функції клітин вродженого імунітету формує місцеве тканинне мікросередовище, унікальні клітинні взаємодії та різні етапи хвороби. В умовах автоімунного процесу активність NK-клітин може бути спрямована проти клітин власного органіму, хоча NK-клітинам властива як індукторна, так і регулююча активність [12]. При виникненні АІЗ NK-клітини відіграють певну роль у розширенні та активації антигенспецифічної імунної відповіді, таким чином з’єднуючи вроджений та адаптивний імунітет [1]. NK-клітини можуть безпосередньо брати участь в АІЗ через свою потенційну автореактивність або через їх взаємодію з DCs, МФ, Т-лімфоцитами (CD8+), тим самим викликаючи надмірне запалення або сприяючи адаптивній автоімунній відповіді. Вважають, що NK-клітини можуть бути причетні до виникнення, підтримання або прогресування АІЗ [2, 9, 15]. Клітини вродженої імунної системи (NK-клітини, PMN тощо) озброєні цитолітичним механізмом і продукують цитокіни, які дозволяють цим клітинам модифікувати адаптивні реакції імунної системи на чужорідні  антигени, а також на автоантигени. PMN взаємодіють з DCs, які активують NK-клітини, а також з B- і T-клітинами [3]. 
Після ініціювання імунної відповіді на автоантигени тиреоїд-специфічні Т-лімфоцити мігрують до ЩЗ і через продукцію IFN-γ індукують тиреоцитарну експресію молекул МНС класу II. Це призводить до подальшого розширення запальної реакції, накопичення активованих CD4+ та CD8+T клітин, NK-клітин, В-клітин, плазматичних клітин та МФ у ЩЗ, що, в свою чергу, призводить до їх руйнування. Розвиток АЗЩЗ є наслідком порушення регуляторної та супресорної функцій Т-клітин, NK-клітин, активації В-клітин, або від зміни їх кількості [14, 17-19]. За АЗЩЗ DCs за допомогою генерації інтерлейкінів IL-12, IL-15 та IL-18 стимулюють проліферацію NK-клітин, їх цитотоксичну активність [14, 17]. До того ж, NK-клітини, PMN за допомогою різновидів рецептора FcγRIII (CD16+) приєднують антитіла і можуть здійснювати антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Регуляторами оптимального зв’язування константної частини імуноглобуліну G (IgG) з рецепторами FcγRIII є олігосахариди (N-глікани) в складі IgG. N-глікозилювання Fc-фрагмента IgG придушує ADCC. А видалення N-глікана (фукози) з вуглеводного компонента антитіла значно збільшує ADCC. Вплив глікозилювання Fc на ADCC критично залежить від типу рекрутованих ефекторних клітин. Низький рівень фукози посилює ADCC мононуклеарних клітин, а високо-фукозильоване антитіло посилює ADCC PMN. За АЗЩЗ виявлено інтенсифікацію ADCC NK-клітин, яка бере участь у руйнуванні тканини ЩЗ. Механізм значного підвищення ADCC у хворих на ТХ пов’язаний з видаленими сіаловими кислотами (SA) з IgG N – гліканів, які, як і інші вуглеводні компоненти IgG N–гліканів, в нормі регулюють її надмірну активність [20]. За АЗЩЗ активація афукозильованих FcγRIIIа (CD16) IgG (TPOAb), цитокінів та апоптотичних сигналів IL-1α та каспази-2, експресія лігандів NK-клітин на тироцитах, пов’язаних з генетичними варіантами rs1521 та rs3094228з, позитивно асоціює з активаторними CD335-CD314+CD158b+ субпопуляціями NK-клітин та ADCC NK-клітин, спрямованою проти клітин ЩЗ [21]. 
Оксидативний стрес, опосередкований активними формами оксигену – ROS, є важливим чинником патогенезу АІЗ і в тому числі АЗЩЗ. При запальних захворюваннях PMN мають велику здатність пошкоджувати клітини тканин шляхом їх неадекватної активації («респіраторного вибуху») та вивільнення токсичних продуктів – ROS, протеаз та інших молекул, а також за участю нейтрофільних позаклітинних пасток (neutrophil extracellular traps – NET), які, зазвичай, служать для знешкодження мікроорганізмів. Під час утворення NET відбувається дегрануляція продуктів гранул PMN (мієлопероксидази, протеази, дефензинів тощо), які прикріплені до сітки ядерної чи мітохондріальної ДНК, що вивільняється, та здійснення цитотоксичної дії PMN. Крім того, активовані PMN можуть секретувати широкий спектр цитокінів і хемокінів, які можуть регулювати практично кожен елемент імунної системи. За АІЗ (зокрема васкуліти) в результаті вивільнення з PMN ферментів гранул і ROS, зміни властивостей компонентів їх плазматичної мембрани в результаті активації або апоптозу, а також через вивільнення NET можуть виникати неоепітопи (антигенні детермінанти) PMN. Ці неоепітопи мають потенціал для порушення імунної толерантності і до генерації анти-нейтрофільних цитоплазматичних антитіл (ANCA), спрямованих проти протеїнази 3 або мієлопероксидази, які є автоантигенами PMN [22]. У пацієнтів з ЦД 1-го типу автоімунне ушкодження β-клітин асоціювало зі збільшенням рівня ензиматичної активності PMN та утворення NET. За АІЗ (ТХ, розсіяний склероз, вітіліго) ROS були залучені не тільки до ініціювання автоімунної відповіді, але й до її посилення та розповсюдження нових епітопів [23]. У хворих на ХГ продукція комплемент- і/або FcγR-опосередкованого ROS PMN було збільшено, коли клітини пацієнта порівнювали з контрольними [24]. У пацієнтів, що страждають на ХГ, виникає оксидативний стрес, який може збільшити у них клінічні прояви тиреоїдасоційованої автоімунної офтальмопатії [25]. Втім, механізми виникнення та розвитку автоімунного ушкодження тиреоїдних клітин та участі в ньому клітин вродженого імунітету за АЗЩЗ остаточно ще не з’ясовано.
Клітинні та гуморальні механізми класично розглядаються окремо в патогенезі АЗЩЗ. Але останні дослідження показують тісний взаємозв’язок між цими двома імунними шляхами. У хворих на АЗЩЗ в результаті порушення імунологічної толерантності, автореактивні лімфоцити (CD4+ і CD8+T-лімфоцити, В-лімфоцити) за участю адгезивних молекул (ICAM-1, ICAM-2, Е-селектин, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) інфільтрують паренхіму ЩЗ, де розпізнають антигени ЩЗ: тиреоглобулін, ТПО, симпортер натрій йодиду (NIS) та рецептор тиреотропіну (рТТГ). Тиреоїдні антигени презентуються DCs, МФ і В-лімфоцитами як CD4+лімфоцитам, що дозрівають, так і CD8+лімфоцитам. Надалі цитокіни і сигнальні молекули, які продукують Th2, викликають надмірну стимуляцію В- та плазматичних клітин, в результаті чого починається продукція специфічних імуноглобулінів проти різних компонентів тироцитів. Причому, активний синтез антитіл В-клітини здійснюють у ЩЗ. При ХГ та хронічному АІТ В-лімфоцити виробляють антитіла, специфічні для клінічних проявів гіпертиреозу [7,19]. 
У патогенезі ХГ основне значення надається утворенню стимулюючих антитіл до рТТГ. Циркулюючі антитіла, які зв’язують та активують рецептор, тим самим, хронічно стимулюють синтез та секрецію гормонів ЩЗ, викликаючи гіпертиреоз, а також гіперплазію ЩЗ і призводяґть до дифузного зоба. Крім того, ці антитіла стимулюють функцію ЩЗ, ймовірно, як костимулюючі молекули і мають прогностичне значення. У розвитку ТХ роль В-клітин не така значна, як при ХГ, однак вони також виробляють автоантитіла до тиреоглобуліну та ТПО, які є автоантигенами ЩЗ. Для TХ характерне руйнування імунними клітинами тироцитів, втім, автоантитіла також беруть участь у його патогенезі [26]. 
При офтальмопатії, пов’язаній з ЩЗ (ОГ), роль адаптивного імунітету твердо встановлена і є дуже схожою або ідентичною процесам, що відбуваються в ЩЗ при ХГ. Сучасні дослідження показали, що при ОГ лімфоцити та CD34+ фіброцити, що походять з моноцитів кісткового мозку, надходять із кровообігу і інфільтрують м’які тканини орбіти ока. CD34+ фіброцити експресують і представляють автоантигени, що нагадують ті, що знаходяться в ЩЗ, однак рівень рТТГ, тиреоглобуліну та інших антигенів ЩЗ є низьким. Фіброцити представляють антигени антиген-специфічним Т-клітинам, які, в свою чергу, стимулюють В-клітини до вироблення IgG1. Ці фіброцити диференціюються у фібробласти CD34+, які в свою чергу можуть диференціюватися далі у міофібробласти та адипоцити, залежно від сигналів, що вони отримують. Фібробласти CD34+ активують резидентні CD34- фібробласти, які генерують багато прозапальних та протизапальних факторів, включаючи цитокіни. Серед них – IL-1 β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 та IL-16, TNF-α, хемокіни (RANTES), ліганди CXCL12 та CD40 (CD40L, CD154), TGF-β, які можуть локально діяти практично на всі клітини м’яких тканин орбіти при ОГ. Усі інфільтруючі та резидентні типи клітин мають рецептор до інсуліноподібного фактора росту I (IGF-IR). IGF-I регулює функцію як вродженого, так і адаптивного імунітету і експресується імунними клітинами (CD4 + і CD8 + Т-клітини, В-клітини, моноцити, NK-клітини) та стромальними клітинами кісткового мозку. Більше того, IGF-I стимулює В- і Т-клітини, NK-клітини та PMN [27].
ХГ і ТХ – два розлади, які тісно пов’язані патофізіологічно, хоча і не функціонально, про що свідчить родинна асоціація ХГ і той факт, що ХГ іноді може перерости у ТХ і навпаки. Патогенез ТХ і ХГ розвивається багато в чому за схожими імунологічними механізмами, зокрема, супроводжується лімфоцитарною інфільтрацією ЩЗ і продукцією широкого спектра цитокінів. Разом з тим клінічні прояви даних патологій свідчать про реалізацію специфічних механізмів автореактивних процесів. Відмінності в експресії фенотипу TХ та ХГ зумовлюються різним типом імунної відповіді, що спостерігається при цих двох протилежних клінічних захворюваннях ЩЗ. Клінічний прояв автоімунного фенотипу у напрямку до ХГ або TХ значною мірою залежить від балансу імунної відповіді, індукованої Th1 або Th2, APC та цитокінового профілю, який домінує в цей момент у паренхімі ЩЗ. Разом з тим, той факт, що ці два функціонально протилежні стани можуть розвиватися у однієї людини в різні періоди, говорить про те, що баланс Th1 / Th2 і пов’язаний з цим цитокіновий профіль є динамічним процесом, який розвивається під впливом зовнішніх факторів, що діють у місцевому середовищі ЩЗ [19]. 
Автоімунний тиреоїдит (АІТ) поєднується з ураженням тиреоїдних клітин і в залежності від типу автоантигена може супроводжуватися розвитком або первинного гіпотиреозу, якщо автоантигеном служать ТПО, тиреоглобулін та інші компоненти тиреоїдної тканини, або гіпертиреозу, якщо, автоантигеном виступає рТТГ (транзиторний Хашитоксикоз). У результаті спочатку може виникнути зоб, а згодом гіпотиреоз. У ЩЗ хворих на ТХ хронічно проникають запальні клітини, до яких входять переважно В- та Т-клітини. При знищенні достатньої кількості фолікулярних клітин може розвинутися тиреоїдит [11]. 
Вважалося, що АІТ має перебіг переважно по Th1-типу імунної відповіді з переважанням продукції цитокінів Th1-профілю, які опосередковують цитотоксичний вплив імунокомпетентних клітин (CD8+ і МФ) на тиреоцити і в подальшому гіпофункцію ЩЗ. Тоді як ХГ властиво посилення в патогенезі ролі Th2-імунної відповіді, що призводить до вироблення автоантитіл до рецепторів ТТГ і збільшенню продукції залозою тиреоїдних гормонів. Однак однозначної поляризації імунної відповіді по Th1 вектору (в тому числі IL-2) або Th2 (опосередкованої продукцією IL-4) при АІТ і ХГ не спостерігається. Гістологічні дослідження та імуногістохімічні реакції показали, що ТХ характеризується низькою кількістю CD4+T клітин (Th) і збільшенням кількості CD8+T клітин (Tc). Навпаки, ХГ характеризується збільшенням кількості CD4+T клітин та CD8+T клітин. При цьому, CD8+T клітини мають цитотоксичні властивості лише при ТХ [10]. CD4+T клітини – функціонально гетерогенні і складаються з субпопуляції Т-ефекторних клітин (Teff, Th17), відповідальної як за розвиток тиреоїдиту, так і меншої субпопуляції (10%) Treg, що експресують CD25 (IL-2Rα), які є критичними для підтримки периферичної толерантності [28]. У пацієнтів, які страждають на ТХ, було виявлено незвично високий рівень Th17-клітин та Th-17-асоційованих прозапальних цитокінів у тканині ЩЗ. Рівні мРНК IL-17A та IFN-γ були вищими як у мононуклеарах периферичної крові, так і в тканинах ЩЗ пацієнтів з ТХ, ніж у контрольних. При цьому рівні мРНК IL-17A та IFN-γ у пацієнтів із ХГ суттєво не відрізнялися. Висока експресія білка IL-17A та IL-23p19 у хворих на ТХ була підтверджена імуногістохімією. Подібні високі рівні IL-17A та IFN-γ свідчать про змішану реакцію Th17 та Th1 при TХ, де обидва типи клітин можуть відігравати важливу роль у процесі руйнування тиреоцитів за допомогою клітинної цитотоксичності [29]. Останні дослідження показали важливість ключових регуляторних Т-лімфоцитів CD4+CD25+ клітин (Treg), в яких супресорний механізм дії заснований на прямому впливі на фолікулярні клітини ЩЗ. Treg відіграють важливу роль при зниженні імунної толерантності до антигенів. Дефіцит і порушення функції цих клітин можуть бути причиною АЗЩЗ [8, 19]. У багатьох дослідженнях підтримуюється роль адаптивних Treg у гальмуванні антитиреоїдного автоімунітету. При ХГ в ЩЗ накопичуються CD8+ лімфоцити, які функціонують як Treg-клітини, не викликаючи апоптоз тиреоцитів. Причиною цього явища може бути дія IL-10 і трансформуючого фактора росту-β (TGF-β), вивільнених з  Treg. Однак механізм цього процесу ще невідомий. TGF-β може регулювати функцію Treg-клітин шляхом запобігання їх активації під час посилення розвитку автоімунітету [28, 30]. 
Механізм деструктрукції тиреоцитів чи інфільтрованих клітин ЩЗ може відбуватись за участю процесу запрограмованої загибелі клітин – апоптозу в ЩЗ. Індукція апоптозу здійснюється в результаті взаємодії білків-рецепторів Fas (сімейство цитокінів TNF-α) зі специфічними рецепторами-лігандами FasL (Fas/FasL). На поверхні клітин, так би мовити, імунологічно привілейованих (забар’єрних) тканин (в тому числі тироцитів), які у нормі захищені від проявів активності Teff, а також на активованих Т-лімфоцитах і NK-клітинах експресується FasL. Рецептор Fas конститутивно експресується на поверхні багатьох типів клітин – тимоцитах, лімфобластних лініях клітин, активованих Т- і В-лімфоцитах, фібробластах, гепатоцитах, мієлоїдних клітинах тощо. Експресія FasL дозволяє клітинам «убивати» будь яку експресуючу Fas клітину, в тому числі активовані Т-лімфоцити. У фізіологічних умовах у клітинах ЩЗ присутні проапоптотичні ліганди загибелі та рецептори, такі як TNF-α, FasL, Fas, та пов’язаний з TNF-α апоптоз-індукуючий ліганд (TRAIL), однак вони – неактивні. Зміна експресії апоптотичних молекул на поверхні Т-лімфоцитів та фолікулярних клітин у пацієнтів з АІЗЩЗ відображають їх істотну участь у патогенезі ХГ та ТХ. Ідентифікація проапоптотичних білків FasL і Fas та каспази-8 виявила їх виражену експресію в тканинах ЩЗ у хворих з ХГ та ТХ порівняно з групою з нетоксичним вузловим зобом (NTNG). У хворих на ХГ відсоток тироцитів з експресією FasL позитивно співвідносився з TRAb. Хоча апоптоз відіграє певну роль у патогенезі TХ та ХГ, механізми, які опосередковують ці процеси, виглядають різними. Індукція апоптозу при ТХ призводить до руйнування тироцитів, тоді як апоптоз при ХГ призводить до пошкодження тиреоїдних інфільтруючих лімфоцитів [31]. 
У пацієнтів з АЗЩЗ у відповідь на апоптоз зменшується частка внутрішньотиреоїдних Treg, що може сприяти недостатній регуляції автореактивних Т-клітин [8]. Активовані CD8+ та NK-клітини індукують клітинну відповідь. Шляхом цитотоксичної дії цих клітин або через продукцію ними прозапальних цитокінів може відбуватись апоптоз клітин власного організму. Цитокіни, що секретують Т-клітини, можуть безпосередньо пошкоджувати клітини ЩЗ, що призводить до функціональних порушень. У хворих на ТХ апоптоз фолікулярних клітин ЩЗ викликають цитотоксичні CD8+ Т-клітини, що в результаті призводить до руйнування залози [19, 30]. Окрім того, у хворих на ТХ стимульовані цитокінами (IFN-γ TNF та IL-1β) APCs, особливо DCs, та Th1-клітини активують фолікулярні клітини ЩЗ, які експресують функціональний Fas-рецептор, а також Fas-ліганд (дві молекули, що беруть участь у регуляції апоптозу). Цей механізм може спричинити до самоапоптозу тиреоцитів. На відміну від TХ, у хворих на ХГ Th2 стимулюють переважно гуморальну відповідь. Підвищена продукція антитіл В-клітинами збільшує концентрацію IgG та цитокінів, що продукуються клітинами Th2, тим самим інгібуючи експресію Fas/FasL. Це призводить до активації антиапоптотичної молекули Bcl-2, яка захищає тироцити від апоптозу, але збільшує апоптоз цитотоксичних лімфоцитів, які інфільтрують тканину ЩЗ.  Збільшений інтратиреоїдний рівень ІЛ-4 при ХГ - результат його продукції самими тиреоцитами як захисна реакція на імунне ушкодження і захист від апоптозу [32]. Значущим компонентом, відповідальним за апоптоз фолікулярних клітин ЩЗ при хронічному АІТ, є ADCC NK- клітин [20, 21]. В індукції запалення та пошкодження тканин при АІЗ беруть участь ROS. При ТХ накопичення ROS в тканинах ЩЗ призводить до апоптозу тиреоїдних клітин [23]. 

Показники вродженого та адаптивного імунітету у периферичній крові при автоімунних захворюваннях щитоподібної залози

На ранній стадії АЗЩЗ можуть брати участь різні представники вродженого імунітету, в тому числі субпопуляції NK-клітин і NKT-клітин та PMN. Для лізису клітини-мішені NK-клітинам недостатньо лише відсутності пригнічувального сигналу, необхідна також наявність активуючого. Цитотоксична дія NK-клітин залежить від динамічної рівноваги між інгібіторними та активаторними рецепторами. До інгібіторних рецепторів NK-клітин належать: кілька типів імуноглобуліноподібних рецепторів (killer cell immunoglobulin-like receptor – KIR), що розпізнають класичні молекули MHC класу I (HLA-A, HLA-B та HLA-C), лектиноподібні рецептори (KLR) CD94/NKG2A/B, що взаємодіють із некласичними молекулами MHC класу I (HLA-E, HLA-G) на клітині-мішені. До активаторних рецепторів відносяться різновиди KIR, NKG2C/E, NKG2D, NCR, NKp. Рецептор NKG2D розпізнає різні ліганди (трансмембранні білки MICA, MICB та ULBP-4 тощо). 
Роль NK-клітин в автоімунному процесі при АЗЩЗ остаточно не з’ясована, хоча є відомості про участь цих клітин в патогенезі інших органоспецифічних АІЗ. Так, з АЗЩЗ часто асоціює автоімунний ЦД 1-го типу, особливо у дитячій популяції. Зафіксовано збільшення поширеності автоімунних розладів ЩЗ у пацієнтів із ЦД 1-го типу і навпаки [33]. Недавні дослідження, виконані як на моделях тварин, так і у пацієнтів з ЦД 1-го типу виявили аберації у частоті та функції NK-клітин периферичній крові (ПК) та ушкодженій тканині, що свідчить про їх можливу міграцію до тканин острівців Лангерганса [16]. Хворі на ЦД 1-го типу мають підвищену частоту гаплотипів генів KIR NK-клітин, які включають активуючий ген KIR2DS3. У пацієнтів з латентним автоімунним діабетом дорослих (LADA) спостерігається значне підвищення експресії активаторних NKG2D і зниження експресії інгібіторних KIR3DL1 рецепторів NK-клітин, що може сприяти прогресуванню як LADA, так і ЦД 1-го типу [34]. У пацієнтів з розвитком LADA відсоток індукованих IFN-γ(+) NK-клітин значно вищий, ніж у здорових осіб. Більш висока частота активованих NKp46 (+) NK-клітин негативно корелює з рівнями C-пептиду плазми натще і може бути пов’язана з розвитком LADA [35]. 
У ПК хворих на АЗЩЗ дослідники відзначають зміни вмісту NK-клітин, PMN тощо [36]. Однак, рівень показників NK-клітин за автоімунних тиреопатій до тепер залишається неоднозначним. Одні автори повідомили про збільшення кількості чи активності NK-клітин у пацієнтів з ХГ та ТХ, інші – наводять дані про незначні зміни показників NK-клітин [36, 37] або зменшення кількості (CD16+CD56low) NK-клітин ПК. Активність NK-клітин не завжди збігається з їх кількістю у ПК. Розбіжність даних пояснюється дослідженням різних етапів автоімунного процесу (ініціація, загострення або ремісія хвороби), певним гормональним станом, а також можливим перерозподілом лімфоцитів ПК через інфільтрацію органу-мішені, впливом мікросередовища [1, 12]. Дослідження ролі різних субпопуляцій NK- і NKT-клітин на ранній стадії процесу ТХ показало, що у хворих на ТХ виявлено значно вищі відсотки CD3-CD56+, NKG2D+, NKp30+- активаторних NK- і NKT-клітин ПК, але значно нижчі відсотки NKG2A+, KIR2DL3+-інгібіторних NK- і NKT-клітин у порівнянні з рівнем здорових осіб. Крім того, у хворих на ТХ відсоток NKG2D+NK-клітин позитивно корелював з концентрацією сироваткових TPOAb. Відсоток індукованих IFN-γ та CD107a+NK-клітин у хворих на ТХ був значно вищим, ніж у здорових осіб, що свідчить про можливість участі активованих NK-клітин у ранньому патогенному процесі ТХ [37]. Збільшенню активності NK-клітин, зростанню автоімунності в організмі може сприяти порушення імунорегуляції. Зниження кількості та активності супресорних Treg-лімфоцитів, яке може призвести до активації NK-клітин, було показано у пацієнтів з АЗЩЗ [38, 39]. Гормональні порушення за ХГ супроводжуються змінами гуморальних та клітинних показників імунної системи [39, 40, 24, 25]. У хворих на ХГ більшість авторів свідчать про зменшення кількості і порушення функції CD3-CD56+ та CD3-CD16+NK-клітин у ПК порівняно зі здоровими особами, що може сприяти патогенезу. До того ж, у хворих на ХГ було виявлено зменшення активаторних NKG2D+, NKG2C+, NKp30+ та інгібіторних NKG2A+NK клітин і збільшення інгібіторних KIR3DL1+ NK-клітин. Більше того, кількість індукованих CD107a+ і IFN-γ-секретуючих NK-клітин у пацієнтів з ХГ була значно нижча, ніж у здорових пацієнтів. Втім, кількість NKG2A+NK-клітин негативно корелювала з рівнем TRAb у сироватці пацієнтів з ХГ [40]. У ПК хворих на дифузний токсичний зоб (ДТЗ) виявлено зниження кількості NK-клітин (CD16+, CD56+, CD16+CD56+CD3-), NKТ-клітин (CD16/56+CD3+) і/або активності NK-клітин [41]. 
У прогресуванні або розвитку АІЗ важливу роль відіграють NET. Після утворення NET та реалізаціїї своєї дії PMN зазнають активної клітинної загибелі, відмінної від апоптозу, нетозу (NETosis), яка залежить від накопичення ROS через активацію NADPH-оксидази. У пацієнтів із ТХ концентрація продуктів NET – нейтрофільної еластази (NE) та протеїнази 3 (PR3) у плазмі крові значно більша, ніж у здорових контрольних груп. Крім того, концентрація PR3 у плазмі крові була позитивно пов’язана з титрами антитіл до тиреоглобуліну і ТПО у сироватці крові. Процес NETosis був більш помітно індукований у PMN пацієнтів з ТХ, ніж у контрольних. Водночас вироблення IL-6 в системі індукції NETosis у пацієнтів було значно вищим, ніж у контрольних [42]. АЗЩЗ, як і ЦД 1-го типу, здебільшого, супроводжуються нейтропенією, причиною якої може бути збільшення активності серинових протеаз PMN та активізація утворення NET [36]. До того ж, у хворих на гіпертиреоз функція PMN, зокрема продукція ROS, збільшується під впливом тиреоїдних гормонів [24]. У пацієнтів, що страждають на ХГ і ОГ, виникає оксидативний стрес, коли порушується баланс між оксидантами та антиоксидантами на користь оксидантів. Рівень оксидативного стресу збільшується у пацієнтів із ОГ у порівнянні з пацієнтами з ХГ та поглиблює прогресування гіпертиреозу [25]. Пацієнти з ХГ демонструють автоімунний процес та системні запальні ускладнення. У патофізіології двох основних імунних і запальних проявів ХГ – офтальмопатії і мікседеми, беруть участь PMN, які можуть погіршити запальний процес. Продукція пероксиду водню PMN збільшувалася у пацієнтів з ХГ порівняно з контрольними. І навпаки, антиоксидантний захист (активність супероксиддисмутази і вміст відновленого глутатіону) PMN у пацієнтів істотно не відрізнялися від здорових осіб, що може бути причиною більшого пошкодження клітин [24]. Було показано, що у хворих на токсичний зоб метаболічна активність PMN ПК напередодні радіойодотерапії (РЙТ) збільшена у порівнянні з нормою. У ранній термін після РЙТ метаболічна активність PMN у хворих на токсичний зоб залишається збільшеною [41]. Існують дані, що збільшення продукції ROS активованими PMN призводить до зниження рівня та цитотоксичної активності субпопуляції CD16+CD56dim NK-клітин, пов’язане з їхньою низькою внутріклітинною антиоксидантною здатністю [43]. 
У всіх АЗЩЗ беруть участь обидві субпопуліції T-хелперів (Th1 і Th2), на що вказує змішана схема вироблення цитокінів Т-клітинами, яка полягапє в тому, що диференціація різних субпопуляцій CD4+Т-клітин відбувається у специфічних умовах імунних медіаторів (цитокінів, хемокінів). Дисбаланс Th1/Th2 має місце у хворих з ХГ і він може бути залучений до патогенезу захворювання. Останні дослідження клітинних механізмів, що беруть участь у патогенезі АІЗЩЗ, дали підстави для відмови від традиційно спрощеного дихотомічного поділу Т-хелперів (CD4+) на тип 1 та 2 (Th1 та Th2) і зосереджують увагу на ролі нещодавно охарактеризованих субпопуляцій Т-клітин - Treg (CD4+CD25+high FoxP3+) та Th17 (CD4+IL-17+) лімфоцитів, а також В лімфоцитів і APC, особливо DCs [44]. Treg-клітини відповідають за контроль (пригнічення) автоімунного процесу, тоді як клітини Th17 підтримують автоімунну відповідь. У пацієнтів з АЗЩЗ Treg клітини менш здатні пригнічувати проліферацію Teff. Виявлена дисфункціональнiсть Treg клітин, можливо, пояснюює їх участь в АЗЩЗ. З виникненням та прогресуванням гіпертиреозу може бути тісно пов’язано зниження функції CD4+CD25+Tregs у ПК пацієнтів. У хворих з гіпертиреозом CD4+CD25+Tregs значно менше інгібували проліферацію наївних CD4+Т-клітин і зменшували секреторну здатність цитокінів CD4+Т-клітин порівняно з показниками здорових суб’єктів, хоча значних змін у відсотках CD4+CD25+Tregs не спостерігалось [39]. Знижений вміст Treg може бути сильно залучений до ХГ, тоді як збільшення Th17 лімфоцитів може відігравати важливішу роль у патогенезі ОГ та ТХ, Співвідношення Th17/Treg було підвищено в групі АЗЩЗ та у групі OГ. У хворих на ХГ були значно знижені відсоток клітин CD4+Foxp3+T (Treg) та їх мРНК фактора транскрипції Foxp3, в той час, як у хворих з АЗЩЗ (особливо у групі з TХ) відсоток CD4+IL-17+T-клітини (Th17) та експресія мРНК фактора транскрипції RORγt у мононуклеарах ПК були вищими порівняно з показниками контрольної групи [38]. Порушення балансу Treg/Th17 може значно сприяти виникненню ОГ. 
При ТХ до специфічної диференціації Th і Treg клітин призводять В- і Т-клітинні шляхи активації через APC та продукція цитокінів. CD4+T-хелпери у відповідь на антигенспецифічну активацію продукують велику кількість різних цитокінів, експресія яких визначає їх профіль – Th1-, Th2-, Th17-клітини. Th17 беруть участь в імунній відповіді проти позаклітинних патогенів і мають здатність секретувати цитокіни: IL-17, IL-17F, IL-22 та IL-21. Th17 клітини можуть характеризуватися декількома поверхневими маркерами – CCR6 (CD196), IL-23R, IL-12Rbeta2 та CD161. У дітей з нелікованим ТХ було виявлено підвищений відсоток Th17-клітин, що свідчить про можливу їх роль у ініціації та розвитку імунних та запальних процесів ЩЗ. Значний вплив на прогресування АІЗЩЗ має дисбаланс між Th17-лімфоцитами та Treg, що є дуже важливим у розвитку захворювання. У пацієнтів, які страждають на ТХ, спостерігали більш високий рівень Th17+Т-клітин і низьке співвідношення Treg/Th17 [45]. Відзначалося значно вище відношення Th17/Treg у пацієнтів з ТХ порівняно зі здоровим контролем. Більше того, у пацієнтів, які страждають на ТХ, виявлено високий рівень Th17 клітин та Th-17-асоційованих прозапальних цитокінів в ПК [45, 46]. У мононуклеарах ПК пацієнтів з TХ спостерігали підвищений рівень мікроРНК (клас критичних епігенетичних регуляторів) – miR-326, який спричиняє збільшення Th17 клітин порівняно з показниками здорових груп контролю [47].
Дослідження імунологічних феноменів, пов’язаних з розвитком АЗЩЗ (ХГ, ТХ), виявило збільшення відносної кількості Т лімфоцитів (CD3+) і абсолютного числа В лімфоцитів (CD19+) ПК, що вказує на активацію гуморальної і клітинної ланки імунітету. ХГ асоціюється зі збільшенням кількості активованих Т-лімфоцитів та наївних CD5-B-лімфоцитів у ПК, що може зумовлювати підвищення рівня вT4 у плазмі крові [48]. Хоча В-лімфоцити представляють переважно гуморальний імунітет, їх роль в клітинному імунітеті однаково актуальна. В-клітини не тільки беруть участь у прозапальних реакціях. Вони також відіграють певну роль у регуляції імунних реакцій. Недавні дослідження визначили специфічну субпопуляцію В-клітин як регуляторну (Breg), яка має здатність пригнічувати імунну відповідь. Breg сприяють підтримці периферичної толерантності та пригніченню імунної реакції на специфічні автоантигени, головним чином, продукуючи IL-10, а також трансформуючий фактор росту (TGF-β), Fas-ліганд та експресуючи TRAIL [46]. Існує дослідження, результати якого показали значне зниження Breg лімфоцитів з експресією CD19+ CD24hi CD27+ IL10+ та CD19+IL10+ B(10) у ПК нелікованих пацієнтів із ХГ та ТХ порівняно зі здоровими контрольними групами, що може бути причиною втрати імунної толерантності та розвитку автоімунного процесу в ЩЗ [49]. 

Імунорегуляторна роль опозитних цитокінів у патогенезі автоімунних захворювань щитоподібної залози

Цитокіни – білки, що регулюють міжклітинні і міжсистемні взаємодії, визначають виживаність клітин, стимуляцію або пригнічення їх росту, диференціацію, функціональну активність і апоптоз, а також забезпечують узгодженість дії імунної, ендокринної та нервової систем в нормальних умовах і у відповідь на патологічні впливи. Розрізняють профіль цитокінів: інтерлейкіни, які в свою чергу поділяються на прозапальні (IL-1, IL-2, IL-8, IL-18 та ін.) і протизапальні (IL-4, IL-10, IL-14 та ін.); інтерферони (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) – з вираженою противірусною дією; чинники некрозу пухлини (TNF-α, TNF-β) – цитокіни з цитотоксичною і регуляторною дією (IL-10, TGF-β); хемокіни (IL-8, IL-16) – хемоатрактанти для лейкоцитів; ростові чинники і деякі інші, проапоптоптичні та антиапоптотичні. Під впливом антигенного стимулу МФ CD4+ Т-клітини, що продукують цитокіни, можуть розділятися або на клітини Th1, які беруть участь у клітинній відповіді (IL-2, IFN-γ, TNF-α, IL-1β), або на субпопуляції Th2 лімфоцитів, які виділяють цитокіни, пов’язані з гуморальною відповіддю (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), і на Th17, що продукують IL-17, IL-21, IL-22. Імунні клітини Th3 (Treg) виробляють головним чином TGF-β і відіграють важливу роль у захисті від виникнення АІЗ. Визначення концентрації цитокінів в крові може дати інформацію про функціональну активність різних типів імуноцитів або епітеліальних клітин, тяжкості автоімунного запалення, перехід його на системний рівень і прогноз захворювання.
У патогенезі АЗЩЗ в індуктивній та ефекторній фазі імунної відповіді та запалення ключову роль відіграють цитокіни. Цитокіни беруть участь у патогенезі АЗЩЗ, функціонуючи як в імунній системі, так і безпосередньо орієнтовані на фолікулярні клітини ЩЗ. І клітини запалення, і фолікулярні клітини ЩЗ продукують численні цитокіни: IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, TNF-α та IFN-γ [19]. Причому, тиреоцити можуть бути джерелом опозитних цитокінів і активно взаємодіяти з інтратиреоїдними T-лімфоцитами [32].  
В даний час IFN-γ (здебільшого продукується Т-лімфоцитами, NK-клітинами, ендотеліоцитами та ін. клітинами) розглядається багатьма авторами як основний цитокін, який бере участь у патогенезі АЗЩЗ. Виявлений підвищений інтратиреоїдний рівень IFN-γ запропоновано використовувати як маркер-предиктор перебігу АІТ. У хворих на ХГ достовірне підвищення рівнів IFN-γ і IL-4 дає можливість використовувати ці маркери для діагностики і прогнозу перебігу захворювання [32]. До патогенезу АІЗ (АІТ, ХГ, ОГ, ЦД 1-го типу та хвороба Аддісона) причетні CXC-хемокіновий рецептор CXCR3 та його хемокіни CXCL10, CXCL9 та CXCL11. У всіх вищезгаданих АІЗ показано високий рівень циркуляції хемокінів, особливо в ранні фази автоімунної відповіді. Фолікулярні клітини ЩЗ, ретроорбітальні клітини (фібробласти, преадипоцити, міобласти), β-клітини острівців Лангерганса, а також клітини надниркових залоз відповідають на стимуляцію IFN-γ, TNF-α, виробляючи велику кількість цих хемокінів, що, в свою чергу, стимулює звільнення Th1 хемокінів, тим самим посилюючи цикл зворотного зв’язку, ініціюючи та продовжуючи автоімунний процес. При ХГ, а також ОГ високий рівень хемокінів пов’язаний з «активною фазою» захворювання [7, 50]. З патогенезом АЗЩЗ пов’язана внутрітиреоїдна продукція IL-14 (ростовий фактор В-клітин) та IL-16 (хемокін). Фолікулярні клітини ЩЗ проявляють здатність експресувати IL-14 та IL-16 мРНК і можуть бути стимульовані до експресії IL-16 за допомогою групи цитокінів та IL-14 за ще невстановленими чинниками [51]. Важливу роль в імунній відповіді багатьох захворювань відіграє хемокін IL-8, який продукується Мон/МФ, Т клітинами, PMN, NK-клітинами та ін. IL-8 в першу чергу активує PMN та інші гранулоцитарні лейкоцити та моноцити, викликаючи їх хемотаксис у вогнище запалення. IL-8 – потужний прозапальний цитокін, пов’язаний з АЗЩЗ і може підвищити ступінь інфільтрації лімфоцитів всередині ЩЗ. У всіх пацієнтів з ХГ, ОГ і АІТ виявлено підвищений вміст IL-8 в сироватці крові. Рівень експресії IL-8 сильно корелює з розвитком ХГ, а частота С-алелей SNP rs2227306 значно вища у хворих на ХГ та ОГ порівняно зі здоровими контрольними групами [52]. В останні роки продемонстровано, що IL-1β (здебільшого продукується Мон/МФ, NK-клітинами, В-лімфоцитами, PMN, DCs та ендотеліальними клітинами, фібробластами тощо) є не тільки важливим патогенетичним чинником АІТ, а й одночасно специфічним маркером для діагностики цього захворювання і засобом його патогенетичної терапії. Крім того, виявлено істотні відмінності в інтратиреоїдному вмісті мРНК ІЛ-1β при АІТ в порівнянні з ХГ, що може в подальшому розглядатися в якості додаткового діагностичного критерію при АІЗЩЖ [53]. При ХГ IL-1β стимулює вироблення гіалуронової кислоти в епітеліальних клітинах ЩЗ та фібробластах, тим самим сприяючи розвитку зоба. При ОГ патогенна дія цитокінів (IL-β, TNF-α та IFN-γ) посилює запалення та проліферацію фібробластів, що призводить до накопичення в тканинах орбіти глікозаміногліканів. IL-2, який продукується субпопуляцією Th-1-типу, Tс-лімфоцитами, NK-клітинами, грає одну з найважливіших ролей в патогенезі АІЗЩЖ, впливаючи на Th1 / Th2-клітинний баланс і на субпопуляцію Treg. Він надає прямий і опосередкований вплив на інтратиреоїдну субпопуляцію Th і на цитотоксичні клітинні реакції в тиреоїдному епітелії. У ряді досліджень виявлено позитивнаий сильний зв’язок між сироватковими рівнями розчинного рецептора IL-2 (sIL-2R) і IL-12, IL-18 і їх підвищенням в гіпертиреоїдну стадію ХГ, що свідчить про важливу роль Th1-відповіді в патогенезі захворювання [54]. У нелікованих хворих на ХГ та ТХ було виявлено підвищення сироваткової концентрації IL-21 (гомолог IL-2, IL-4 і IL-15), який в основному продукується активованими Т-клітинами. А у ПК пацієнтів з ТХ значно збільшився рівень IL-21(+)CD3(+)CD8(-) Т-клітин порівняно зі здоровими добровольцями. Експресія мРНК IL-21 у мононуклеарах ПК значно зростає у хворих на ХГ та ХТ і спостерігається помітне збільшення мРНК IL-21 та IL-21R у тканинах ЩЗ хворих на ТХ [55]. У хворих на АІТ виявлено порушення балансу між прозапальними (TNF-α, IL-1β, IL-6) і протизапальними цитокінами (IL-4), що призводить до пускових механізмів і розвитку гіпертрофічних процесів у ЩЗ. У хворих на вузловий зоб на тлі АІТ виявлено підвищення рівня TNF-α та IL-1β у сироватці крові порівняно з контролем та істотне зниження середнього значення апоптичної активності лімфоцитів (кількість анексин-V-презентуючих клітин), хоча середній  вміст CD95+лімфоцитів у ПК відносно аналогічного параметра у здорових донорів, навпаки, був збільшений, що вказує на можливе порушення програмованої  загибелі  лімфоцитів [56]. Для придушення імунної відповіді за АЗЩЗ Treg виділяють IL-10 та інші регуляторні цитокіни (TGF-β, IFN-γ, IL-35), а також експресують на своїй поверхні рецептор CTLA-4. Основний ефект IL-10 полягає в зниженні синтезу цитокінів Th1-клітинами (тобто він володіє протилежною дією до IFN-γ) і в зниженні продукції прозапальних цитокінів макрофагами. Беручи участь в регуляції продукції антитіл до Tg, IL-10 може пригнічувати клітинно-опосередковане пошкодження ЩЗ при АІТ [46]. У пацієнтів, які страждають на ТХ, рівні мРНК IL-17A та IFN-γ у мононуклеарах ПК, так і в тканинах ЩЗ збільшувалися. При цьому рівні мРНК IL-17A та IFN-γ у пацієнтів із ХГ суттєво не відрізнялися від контрольних [29]. Надлишкова продукція Th1-, Th2-, Th17- і Treg маркерних цитокінів (IL-1α, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-22, TNF-α тощо) за дефіциту TGF-β1 тісно асоціює з тяжкістю АІТ [57]. 

Продукція антитіл за автоімунних захворювань щитоподібної залози. Патогенетичне, діагностичне та прогностичне значення автоантитіл

Незважаючи на велику кількість гіпотез імунопатогенезу АЗЩЖ, достовірно встановлено, що початковим етапом розвитку ХГ і АІТ (ТХ) є втрата імунологічної толерантності до автоантигенів ЩЗ, а завершальним – вироблення автоантитіл до них. Антитиреоїдні автоантитіла спрямовані проти одного або декількох антигенів ЩЗ. Найбільш клінічно значущими антитиреоїдними автоантитілами є антитіла до ТПО, антитіла до рТТГ та антитіла до тиреоглобуліну, хоча патофізіологічна роль антитіл до цих автоантигенів різна. Антитіла до натріййодсимпортера (NIS) – Anti-Na + / I- є останнім відкриттям і їх клінічна значущість досі невідома.
Антитіла до рТТГ є клініко-лабораторним маркером ХГ і досліджуються при диференціальній діагностиці синдрому гіпертиреозу. Наявність анти-рТТГ не характерно для інших причин гіпертиреозу, таких як токсичний вузловий зоб, гранулематозний тиреоїдит або введення екзогенного левотироксину. Стимулюючі анти-рТТГ виявляються у 85-100% пацієнтів з ХГ і можуть служити його діагностичним критерієм. Концентрація рТТГ відображає активність захворювання. Також анттіла до рТТГ не є визначальними для йодіндукованого тиреотоксикозу та ТХ в гіпертиреоїдну фазу. Антитіла до рТТГ – це гетерогенна група автоантитіл, що взаємодіють з рТТГ ЩЗ і поділяються на стимулюючі та блокуючі антитіла залежно від їх впливу на рТТГ. Стимулюючі антитіла до рТТГ значно підсилюють функцію ЩЗ, що призводить до дифузного зоба і гіпертиреозу. Блокуючі антитіла до рТТГ перешкоджають дії ТТГ і призводять до атрофії ЩЗ і гіпотиреозу. У крові одного і того ж пацієнта одночасно можуть бути виявлені обидва їх варіанти. Вони є безпосередньою причиною ХГ і АІТ, який розвивається пізніше. У 15-20% пацієнтів із ХГ може виникати спонтанний гіпотиреоз внаслідок хронічного тиреоїдиту – ТХ [58]. Причиною виникнення хронічного тиреоїдиту або ТХ після епізоду ХГ може бути розширення імунної відповіді до ТПО і тиреоглобуліну, які можуть посилити інфільтрацію лімфоцитів і нарешті викликати ТХ. При ХГ втрата імунної толерантності до рТТГ та генерація стимулюючих антитіл рТТГ є центральними, специфічними для захворювання подіями у розвитку ХГ.  
На відміну від процесу, що відбувається в ЩЗ при ХГ, роль рТТГ та стимулюючих антитіл до рТТГ у патогенезі ОГ значно менш чітко визначена. Докази того, що ці автоантитіла та рТТГ беруть участь безпосередньо чи опосередковано, є значними, але в значній мірі непрямими. Стимулюючі антитіла до рТТГ можуть бути виявлені у більшості пацієнтів, у яких розвивається ОГ, однак ці антитіла також можна виявити у більшості людей з ХГ та гіпертиреозом, але у яких клінічно значущої ОГ не розвивається [27].
Фермент TПO відіграє ключову роль в синтезі гормонів ЩЗ. TПO бере участь в утворенні активної молекулярної форми йоду, без якої неможливий біохімічний синтез гормонів ЩЗ – T4 і T3. Поява в крові антитіл до даного ферменту порушує його нормальну функцію, внаслідок чого знижується вироблення відповідних гормонів [59]. Проведення комплексного аналізу автоантитіл для диференційної діагностики між ХГ та гіпертиреозом Хашимото показало, що у групі з ХГ позитивні показники для рТТГ, антитіл до ТПО і тиреоглобуліну склали 83,67%, 75,51%, та 48,98% відповідно. У групі гіпертиреозу Хашимото позитивний показник антитіл до рТТГ склав 13,64%, а позитивний показник для решти автоантитіл – 86,36%. Подвійний позитивний показник антитіл до ТПО і тиреоглобуліну становив 86,36% у групі гіпертиреозу Хашимото, що значно вище, ніж у групі ХГ – 48,98% [60]. Антитіла до TПO – це найпоширеніші антитиреоїдні автоантитіла, присутні приблизно у 90% хворих на ТХ, 75% - на ХГ та 10-20% - на вузловий зоб. Також 10-15% здорових людей можуть мати титри антитіл до TПO високого рівня. Високий рівень сироваткових антитіл до TПO виявляється при хронічному АІТ в активній фазі. Титр антитіл ТПО у сироватці пацієнтів можна використовувати для оцінки активності захворювання [58]. 
Більшість антитіл до TПO продукуються В-лімфоцитами, що інфільтрують ЩЗ з незначним внеском лімфатичних вузлів та кісткового мозку. Титр антитіл до TПO значно корелює з вираженністю інфільтрації тканини ЩЗ автореактивними лімфоцитами. Антитіла до тиреоглобуліну і антитіла до ТПО відображають дві незалежні автоімунні відповіді до тканини ЩЗ. Поява антитіл до тиреоглобуліну може відображати первинну (вроджену) імунну відповідь, в той час як поява антитіл до ТПО може бути відображенням вторинної (набутої) імунної відповіді, свого роду її посилення. Відповідно до даної гіпотези, антитіла до Tg повинні виявлятися на початкових стадіях захворювання. Характер перебігу АЗЩЗ робить практично неможливим їх виявлення на ранніх стадіях. При ТХ середній час від початку захворювання до встановлення діагнозу становить в середньому не менше 7 років. Тому у пацієнтів з ТХ антитіла до ТПО виявляються частіше і в більш високих титрах, ніж антитіла до тиреоглобуліну [11]. Антитіла до TПO опосередковано можуть спричинити пошкодження клітин ЩЗ шляхом ADCC [20]. Втім механізми остаточно не з’ясовано. Немає переконливих доказів, що антитіла до ТПО за участі активації комплементу сприяють руйнуванню клітин ЩЗ. Діагноз ТХ виставляється при виявленні циркулюючих антитіл до антигенів ЩЗ (переважно TПO та тиреоглобуліну). Концентрація антитіл до ТПО і тиреоглобуліну, що мають обидва їх види, значно вищі, ніж у тих, у кого виявлено лише один тип автоантитіл [59].
Антитіла до тиреоглобуліну – імуноглобуліни, спрямовані проти попередника гормонів ЩЗ. Вони є специфічним маркером АЗЩЗ (ХГ, ТХ). При секреції гормонів тиреоглобулін у незначній кількості потрапляє в кров. З невідомих причин він може ставати автоантигеном і у відповідь організм виробляє до нього антитіла, що викликає запалення ЩЗ. Антитіла можуть блокувати тиреоглобулін, порушуючи при цьому нормальний синтез гормонів ЩЗ і викликаючи гіпотиреоз, або, навпаки, надмірно стимулювати залозу, викликаючи її гіперфункцію. За тиреотоксичної офтальмопатії автоімунна реакція є причиною змін з боку тканин ока. Антитіла до тиреоглобуліну одночасно взаємодіють з компонентами сполучної тканини ока, очних м’язів і ферментом ацетилхолінестеразою. Антитіла до тиреоглобуліну виявляють у 40-70% пацієнтів із хронічним АІТ, у 70% хворих на гіпотиреоз, у 40% - із ХГ і у невеликої кількості хворих з іншими автоімунними патологіями – перніціозною анемією, автоімунною гемолітичною анемією, системним червоним вовчаком, хворобою Шегрена, ревматоїдним артритом, міастенією, ЦД 1-го типу [7]. 

Висновок

АЗЩЗ є найбільш поширеним органоспецифічним автоімунним розладом. АЗЩЗ – це багатофакторні захворювання, спричинені складним взаємозв’язком генетичних, гормональних та екологічних впливів, що провокують на декількох рівнях розвиток невідповідних імунних реакцій проти ЩЗ та ініціюванням автоімунної реакції. AЗЩЗ містять два основні клінічні прояви: ХГ і ТХ (автоімунний тиреоїдит), клінічними ознаками яких є тиреотоксикоз та гіпотиреоз відповідно. Найпоширеніший позатиреоїдний прояв ХГ – офтальмопатія Грейвса – виникає внаслідок автоімунітету, що розвивається в ЩЗ та тканинах орбіти. ХГ і ТХ розглядаюються як самостійні нозологічні одиниці. Водночас, існуючі варіанти перебігу захворювань, при яких одночасно присутні ознаки як ТХ, так і ХГ, дещо послаблює чітке розмежування цих автоімунних уражень ЩЗ. Початкова стадія обох АЗЩЗ здебільшого проявляється гіпертиреозом, яка при ТХ надалі змінюється на гіпотиреоз, а при ХГ може перейти в гіпотиреоз. Можливе поєднання ХГ та ТХ або конверсія одного захворювання в інше до того моменту, коли хвороба завершиться в тому чи іншому напрямку, може викликати труднощі диференційної діагностики.
Незважаючи на різні функціональні стани – тиреотоксикоз і гіпотиреоз, ХГ та TХ тісно пов’язані патофізіологічно і мають подібні імуноопосередковані механізми – продукцію автоантитіл до антигенів ЩЗ і лімфоцитарну інфільтрацію ЩЗ. При ХГ втрата імунної толерантності до рТТГ та генерація TSAb є центральними, специфічними подіями у розвитку ХГ. У патогенезі ОГ роль рТТГ та TSAb менш чітко визначена. Особливого значення надається IGF-IR на орбітальних фібробластах. Антитіла до TПO – це найпоширеніші антитиреоїдні автоантитіла, присутні у хворих на ТХ (приблизно у 90%) і у хворих на ХГ (у 75%). Високий рівень сироваткових антитіл до ТПО виявляється в активній фазі хронічного ТХ. 
Патогенез TХ в основному є результатом клітинно-опосередкованого імунітету, тоді як ХГ є результатом – гуморального. Однак, як і при інших автоімунних порушеннях, при АЗЩЗ клітинний та гуморальний імунні механізми впливають один на одного. Більше того, при обох захворюваннях тиреоцити самі беруть участь у внутрішньотиреоїдному автоімунному процесі. У патогенезі АЗЩЗ значну роль відіграє взаємодія клітин вродженого (NK-клітини, PMN, nTreg тощо) і адаптивного (специфічного) імунітету (CD4+-, CD8+-лімфоцити, Treg тощо). Ключове значення у цій взаємодії належить продукції цитокінів як клітинами імунної системи, так і безпосередньо фолікулярними клітинами ЩЗ. Клінічний прояв автоімунного фенотипу у напрямку до ХГ або TХ значною мірою залежить від балансу імунної відповіді, індукованої Th1 або Th2, APC та цитокінового профілю, який домінує в цей момент у паренхімі ЩЗ. Сучасне уявлення про патогенез АЗЩЗ полягає у відмові від традиційно спрощеного дихотомічного поділу Т-хелперів (CD4+) на Th1 та Th2 і зосередження уваги на ролі Treg (CD4+CD25+high FoxP3+) та Th17 (CD4+IL-17+) лімфоцитів, а також В лімфоцитів і APC, особливо DCs. Значний вплив на прогресування АЗЩЗ має дисбаланс між Th17-лімфоцитами, які підтримують автоімунну відповідь, та Treg, які відповідають за контроль автоімунного процесу. Збільшення Th17 лімфоцитів може відігравати важливішу роль у патогенезі TХ, тоді як знижений вміст Treg може бути значно залучений до ХГ. Причиною втрати імунної толерантності та розвитку автоімунного процесу в ЩЗ у нелікованих пацієнтів із ХГ та ТХ може бути значне зниження Breg лімфоцитів ПК, які пригнічують імунні реакції на специфічні автоантигени, головним чином, продукуючи IL-10, а також TGF-β, Fas-ліганд та експресуючи TRAIL. Недостатність Тreg та Breg, яка порушує імунологічну толерантність і викликає аномальну продукцію цитокінів, може спричинити ініціацію апоптозу. Апоптоз відіграє певну роль у патогенезі TХ та ХГ, хоча механізми, які опосередковують ці процеси, є різними. Індукція апоптозу за TХ призводить до руйнування тиреоцитів, тоді як апоптоз за ХГ – до пошкодження тиреоїдних інфільтруючих лімфоцитів. До патогенезу АЗЩЗ причетний «оксидативний стрес», накопичення ROS в тканинах, що призводить до апоптозу та структурних змін автоантигенів. Значний внесок в розвиток або прогресування АЗЩЗ, мають рекрутовані PMN-продуценти ROS та NET. Дослідження механізмів імунопатогенезу АЗЩЗ, значення клітин вродженого і адаптивного імунітету, взаєморегуляції клітин відкриє перспективи для повнішого розуміння особливостей патофізіології АЗЩЗ та розробки нових імунотерапевтичних засобів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

  1. Gianchecchi E., Delfino D.V., Fierabracci A. NK cells in autoimmune diseases: Linking innate and adaptive immune responses. Autoimmun. Rev. 2018. 17(2). 142-154. doi: 10.1016/j.autrev.2017.11.018. 
  2. Ferlazzo G., Morandi B. Cross-talks between natural killer cells and distinct subsets of dendritic cells. Front Immunol. 2014. 5. 159. doi: 10.3389/fimmu.2014.00159. 
  3. Jaillon S, Galdiero MR, Del Prete D. et al. Neutrophils in innate and adaptive immunity. Semin Immunopathol. 2013;35:377–94. doi: 10.1007/s00281-013-0374-8.
  4. Csaba G. Hormones in the immune system and their possible role. A critical review. Acta Microbiol. Immunol. Hung, 2014, Vol. 61, no. 3, pp. 241-260. doi: 10.1556/AMicr.61.2014.3.1.
  5. Marino M, Latrofa F, Menconi F. et al. Role of genetic and nongenetic factors in the etiology of graves’ disease. J Endocrinol Investig. 2015;38:283–94. doi: 10.1007/s40618-014-0214-2.
  6. Lee HJ, Li CW, Hammerstad SS. et al. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:82-90. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009. 
  7. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A. et al. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev. 2015;14(2):174-80. doi: 10.1016/j.autrev.2014.10.016. 
  8. Nakano A, Watanabe M, Iida T. et al. Apoptosis-induced decrease of intrathyroidal CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in autoimmune thyroid diseases. Thyroid 2007; 17: 25–31. doi: 10.1089/thy.2006.0231.
  9. Schleinitz N, Vély F, Harlé JR, Vivier E. Natural killer cells in human autoimmune diseases. Immunology. 2010;131(4):451-8. doi: 10.1111/j.1365-2567.2010.03360.x. 
  10. Ben-Skowronek I, Szewczyk L, Kulik-Rechberger B, Korobowicz E. The Differences in T and B Cell Subsets in Thyroid of Children with Graves’ Disease and Hashimoto’s Thyroiditis. World J Pediatr. 2013;9(3):245-50.  doi: 10.1007/s12519-013-0398-0. 
  11. Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):391-7. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.007. 
  12. Zhang C, Tian Z. NK cell subsets in autoimmune diseases. J Autoimmun. 2017;83:22-30. doi: 10.1016/j.jaut.2017.02.005. 
  13. Brown MA, Hatfield JK. Mast cells are important modifiers of autoimmune disease: with so much evidence, why is there still controversy? Front. Immunol. 2012;3:147. Doi: 10.3389/fimmu.2012.00147. 
  14. Tomczyńska M, Saluk-Bijak J. The mutual cooperation of blood platelets and lymphocytes in the development of autoimmune thyroid diseases. Acta Biochim Pol. 2018;65(1):17-24. doi: 10.18388/abp.2017_2321.
  15. Zitti B, Bryceson YT. Natural killer cells in inflammation and autoimmunity. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;42:37-46. doi: 10.1016/j.cytogfr.2018.08.001. 
  16. Marca V, Gianchecchi E, Fierabracci A. Type 1 Diabetes and Its Multi-Factorial Pathogenesis: The Putative Role of NK Cells. Int J Mol Sci. 2018;19(3). pii: E794. doi: 10.3390/ijms19030794.
  17. Lee EK, Sunwoo JB. Natural Killer Cells and Thyroid Diseases. Endocrinol Metab (Seoul). 2019;34(2):132-137. doi: 10.3803/EnM.2019.34.2.132. 
  18. Gallo D, Piantanida E, Gallazzi M. et al.  Immunological Drivers in Graves’ Disease: NK Cells as a Master Switcher. Front. Endocrinol. 2020;11:406. doi: 10.3389/fendo.2020.00406
  19. Mikoś H, Mikoś M, Obara-Moszyńska M, Niedziela M. The role of the immune system and cytokines involved in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease (AITD). Endokrynol Pol. 2014;65(2):150-5. doi: 10.5603/EP.2014.0021.
  20. Ząbczyńska M, Polak K, Kozłowska K. et al. The Contribution of IgG glycosylation to antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC) in Hashimoto’s thyroiditis: an in vitro model of thyroid autoimmunity. Biomolecules. 2020;10(2). pii: E171. doi: 10.3390/biom10020171. 
  21. Martin TC, Ilieva KM, Visconti A. et al. Dysregulated antibody, natural killer cell and immune mediator profiles in autoimmune thyroid diseases. Cells. 2020;9(3):665. doi: 10.3390/cells9030665. 
  22. Thieblemont N, Wright HL, Edwards SW, Witko-Sarsat V. Human neutrophils in auto-immunity. Semin Immunol. 2016;28(2):159-73. doi: 10.1016/j.smim.2016.03.004. 
  23. Di Dalmazi G, Hirshberg J, Lyle D. et al. Reactive Oxygen Species in Organ-Specific Autoimmunity. Auto Immun Highlights. 2016;7(1):11.  doi: 10.1007/s13317-016-0083-0. 
  24. Russo-Carbolante EM, Polizzelo AC, Azzolini AE. et al. Neutrophils from Brazilian patients with Graves’ disease: some biochemical and functional aspects. Cell. Biochem. Funct. — 2005. — Vol. 23, N 5. — P. 297-306.  doi: 10.1002/cbf.1164.
  25. Marcocci C, Leo M, Altea MA. Oxidative stress in Graves’ disease. Eur Thyroid J. 2012;1(2):80-7. doi: 10.1159/000337976.
  26. Eschler DC, Hasham A, Tomer Y. Cutting Edge: The Etiology of Autoimmune Thyroid Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;41(2):190-7. doi: 10.1007/s12016-010-8245-8.
  27. Smith TJ, Janssen JAMJL. Insulin-like Growth Factor-I Receptor and Thyroid-Associated Ophthalmopathy. Endocr Rev. 2019;40(1):236-267. doi: 10.1210/er.2018-00066. 
  28. Ganesh Balaji B, Bhattacharya Palash, Gopisetty Anupama, Prabhakar Bellur S. Role of Cytokines in the Pathogenesis and Suppression of Thyroid Autoimmunity. J Interferon Cytokine Res. 2011t;31(10):721–731.doi: 10.1089/jir.2011.0049
  29. Qin Q, Liu P, Liu L. et al. The increased but non-predominant expression of Th17- and Th1-specific cytokines in Hashimoto's thyroiditis but not in Graves' disease. Braz J Med Biol Res. 2012 Dec;45(12):1202-8 DOI: 10.1590/S0100-879X2012007500168
  30. Ben-Skowronek I, Szewczyk L, Ciechanek R, Korobowicz E. Interactions of Lymphocytes, Thyrocytes and Fibroblasts in Hashimoto’s Thyroiditis: An Immunohistochemical and Ultrastructural Study. Horm Res Paediatr. 2011;76(5):335-42. doi: 10.1159/000331857. 
  31. Wang SH, Baker JR. The role of apoptosis in thyroid autoimmunity. Thyroid 2007; 17: 975–979. doi: 10.1089/thy.2007.0208.
  32. Bossowski A, Harasymczuk J, Moniuszko A. et al. Cytometric evaluation of intracellular IFN-γ and IL-4 levels in thyroid follicular cells from patients with autoimmune thyroid diseases. Thyroid Res. 2011;23(4):13. Doi: 10.1186/1756-6614-4-13.
  33. Biondi B, Kahaly GJ, Robertson RP. Thyroid dysfunction and diabetes mellitus: two closely associated disorders. Endocr Rev. 2019;40(3):789–824. doi: 10.1210/er.2018-00163. 
  34. Akesson C, Uvebrant K, Oderup C. et al. Altered natural killer (NK) cell frequency and phenotype in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) prior to insulin deficiency. Clin Exp Immunol. 2010;161(1):48-56. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04114.x. 
  35. Wang Y, Yuan W, Guo H, Jiang Y. High frequency of activated NKp46(+) natural killer cells in patients with new diagnosed of latent autoimmune diabetes in adults.  Autoimmunity. 2015;48(4):267-73. doi: 10.3109/08916934.2014.990629. 
  36. Kyritsi EM, Yiakoumis X, Pangalis GA et al. High frequency of thyroid disorders in patients presenting with neutropenia to an outpatient Hematology Clinic STROBE-Compliant article. Medicine (Baltimore). 2015;94(23):e886. doi: 10.1097/MD.0000000000000886. 
  37. Guo H, Xu B, Yang X, et al. A high frequency of peripheral blood NKG2D+NK and NKT cells in euthyroid patients with new onset Hashimoto’s thyroiditis – a pilot study. Immunol Invest. 2014;43(4):312-23. doi: 10.3109/08820139.2013.854377.
  38. Li C., Yuan J, Zhu YF, et al. Imbalance of Th17/Treg in different subtypes of autoimmune thyroid diseases. Cell Physiol Biochem. 2016;40(1-2):245-252. DOI: 10.1159/00045254
  39. Jiang TJ, Cao XL, Luan S. et al. Percentage and function of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with hyperthyroidism. Mol Med Rep. 2018;17(2):2137-2144. doi: 10.3892/mmr.2017.8154. 
  40. Zhang Y, Lv G, Lou X. et al. NKG2A expression and impaired function of NK cells in patients with new onset of Graves’ disease. Int Immunopharmacol. 2015;24(1):133-9. doi: 10.1016/j.intimp.2014.09.020. 
  41. Zakharchenko TF, Gulevaty SV, Volynets IP. Comparative analysis of the activity of cells of innate immunity in patients with benign and malignant disorders of thyroid glands after radiodine therapy. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2019;15(3):210-216. (in Ukrainian). doi: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172106. 
  42. Xiao F, Jiang Y, Wang X. et al. NETosis may play a role in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis. Int J Clin Exp Pathol. 2018 Feb 1; 11(2):537-547. PMID: 31938139. 
  43. Harlin H, Hanson M, Christian Johansson C. et al. The CD16+CD56bright NK cell subset is resistant to reactive oxygen species produced by activated granulocytes and has higher antioxidative capacity than the CD16+CD56dim subset. J Immunol. 2007;179:4513–4519. doi: 10.4049/jimmunol.179.7.451
  44. Ramos-Leví AM, Marazuela M. Pathogenesis of thyroid autoimmune disease: the role of cellular mechanisms. Endocrinol Nutr. 2016;63(8):421-9. doi: 10.1016/j.endonu.2016.04.003. 
  45. Bossowski A, Moniuszko M, Idźkowska E. et al. Decreased proportions of CD4+ IL17+/CD4+ CD25+ CD127- and CD4+ IL17+/CD4+ CD25+ CD127- FoxP3+ T cells in children with autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity. 2016;49(5):320–8. doi:10.1080/08916934.2016.1183654.
  46. Kristensen B, Hegedus L, Madsen HO. et al. Altered balance between self- reactive T helper (Th)17 cells and Th10 cells and between full-length forkhead box protein 3 (FoxP3) and FoxP3 splice variants in Hashimoto’s thyroiditis. Clin Exp Immunol. 2015;180:58–69. doi: 10.1111/cei.12557 
  47. Liu Y, Cui X, Wang S, Liu J. et al. Elevated microRNA-326 levels regulate the IL-23/IL-23R/Th17 cell axis in Hashimoto’s thyroiditis by targeting a disintegrin and metalloprotease 17. Thyroid. 2020. doi: 10.1089/thy.2019.0552. 
  48. Van der Weerd K, Van Hagen PM, Schrijver B. et al. The peripheral blood compartment in patients with Graves’ disease: activated T lymphocytes and increased transitional and pre-naive mature B lymphocytes. Clin Exp Immunol. 2013;174(2):256-64. doi: 10.1111/cei.12183.
  49. Bossowski A, Grubczak K, Singh P. et al. Analysis of B regulatory cells with phenotype CD19+CD24hiCD27+IL-10+ and CD19+IL-10+ in the peripheral blood of children with Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis. Pediatr Endocrinol. 2015;14(Suppl 1):40.
  50. Fallahi P, Ferrari SM, Ragusa F. et al. Th1 Chemokines in Autoimmune Endocrine Disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4). pii: dgz289. doi: 10.1210/clinem/dgz289. 
  51. Kemp EH, Ajjan RA, Metcalfe RA, Watson PF, Weetman AP. IL-14 and IL-16 are expressed in the thyroid of patients with either Graves’ disease or Hashimoto;s thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(5):726-32. doi: 10.1111/cen.12810. 
  52. Gu LQ, Jia HY, Zhao YJ. et al. Association studies of Interleukin-8 gene in Graves’ disease and Graves’ ophthalmopathy. Endocrine. 2009;36(3):452-456. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-009-9240-9. 
  53. Sun L, Zhang X, Dai F. et al.  Elevated interleukin-1β in peripheral blood mononuclear cells contributes to the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases, especially of Hashimoto thyroiditis. Endocr. Res. 2016; 11: 1—8.  doi: 10.3109/07435800.2015.1124439. 
  54. Rapoport B, Mclachlan S.M. Graves’ hyperthyroidism is antibody-mediated but is predominantly a Th1-type cytokine disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99:4060-1. Doi: 10.1210/jc.2014-3011. 
  55. Guan LJ, Wang X, Meng S. et al. Increased IL-21/IL-21R expression and its proinflammatory effects in autoimmune thyroid disease. Cytokine. 2015;72(2):160-5. doi: 10.1016/j.cyto.2014.11.005. 
  56. Sheremet MI. Apoptosis of blood lymphocytes in patients with autoimmune thyroiditis and its treatment. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2018;14(3):252-257. DOI:  10.22141/2224-0721.14.3.2018.136421. (in Ukrainian) 
  57. Zdor VV. Correlation of hormonal and cytokines regulation in case of autoimmune thyroiditis. Clinical and experimental thyroidology. 2017;13(2):45-56. doi: 10.14341/ket2017245-56. (in Russian)
  58. Menconi F, Marcocci C, Marinò M. Diagnosis and classification of graves’disease. Autoimmun Rev. 2014;13:398–402. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.013. 
  59. Yan YR, Gao XL, Zeng J. et al. The association between thyroid autoantibodies in serum and abnormal function and structure of the thyroid. J Int Med Res. 2015;43(3):412-23. doi: 10.1177/0300060514562487. 
  60. Hu YM, Liu W, Lu GH. [Significance of combining tests of thyroid autoantibodies in differential diagnosis between Graves's disease and Hashimoto's hyperthyroidism]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003 Jun 10; 83(11): 940-2. (in Chinese). PMID: 12899792

Вернуться к номеру