Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №6, 2020

Вернуться к номеру

Діабетична кардіоміопатія: діагностичні біомаркери

Діабетична кардіоміопатія: діагностичні біомаркери

Авторы: Сергієнко В.О., Сергієнко О.О.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В огляді наведені класифікація біомаркерів захворювань серцево-судинної системи, біологічні маркери, що знайшли застосування в кардіологічній клініці, біомаркери серцевої недостатності, сучасні рекомендації з використання біомаркерів для діагностики та лікування гострої і хронічної серцевої недостатності. Особливу увагу приділено значенню прогіпертрофічних біомаркерів міокарда (передсердному натрійуретичному пептиду, натрійуретичному пептиду мозку та N-кінцевому фрагменту попередника мозкового натрійуретичного пептиду, кардіотрофіну-1); біомаркерам порушень скоротливої функції міокарда (тропонінам); простеатозним біомаркерам діабетичної кардіоміопатії (серцевому білку, що зв’язує жирні кислоти); значенню епікардіальної жирової тканини; маркерам ремоделювання позаклітинного матриксу (матриксним металопротеїназам); маркерам фіброзу та запальних процесів (трансформуючому фактору росту β, галектину-3, стимулюючому фактору росту ST2). Однак використання біомаркерів для ідентифікації дисфункції лівого шлуночка залишається дискутабельним питанням. Натрійуретичні пептиди вивільняються у відповідь на прогресування стрес-індукованої кардіоміопатії, що рідко спостерігається у пацієнтів із субклінічною дисфункцією та гіпертрофією лівого шлуночка. Ожиріння асоціюється з нижчими рівнями натрійуретичних пептидів, що може погіршити чутливість тесту. Проте скринінг на основі натрійуретичного пептиду є ефективним для виявлення помірної діастолічної дисфункції. Повідомляється також про інші потенційні біомаркери порушень функції міокарда при цукровому діабеті, включаючи циркулюючі мікрорибонуклеїнові кислоти та метаболіти глюкози (наприклад, O-GlcNAc), виявлені в циркулюючих еритроцитах. Однак досі не досягнуто чіткого консенсусу щодо клінічної ролі будь-якого з цих можливих біомаркерів.

В обзоре приведены классификация биомаркеров заболеваний сердечно-сосудистой системы, биологические маркеры, которые нашли применение в кардиологической клинике, биомаркеры сердечной недостаточности, современные рекомендации по использованию биомаркеров для диагностики и лечения острой и хронической сердечной недостаточности. Особое внимание уделено значению прогипертрофических биомаркеров миокарда (предсердного натрийуретического пептида, натрийуретического пептида мозга и N-конечного фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида, кардиотрофина-1); био­маркеров нарушений сократительной функции миокарда (тропонина); простеатозным биомаркерам диабетической кардиомиопатии (сердечному белку, связывающему жирные кислоты); значению эпикардиальной жировой ткани; маркерам ремоделирования внеклеточного матрикса (матриксным металлопротеиназам); маркерам фиброза и воспалительных процессов (трансформирующему фактору роста β, галектину-3, стимулирующему фактору роста ST2). Однако использование биомаркеров для идентификации дисфункции левого желудочка остается дискутабельным вопросом. Натрий­уретические пептиды высвобождаются в ответ на прогрессирование стресс-индуцированной кардиомиопатии, что редко наблюдается у пациентов с субклинической дисфункцией и гипертрофией левого желудочка. Ожирение ассоциируется с более низкими уровнями натрийуретических пептидов и может ухудшить чувствительность теста. Тем не менее скрининг на основе натрийуретического пептида является эффективным для выявления умеренной диастолической дисфункции. Сообщается также о других потенциальных биомаркерах нарушений функции миокарда при сахарном диабете, включая циркулирующие микрорибонуклеиновые кислоты и метаболиты глюкозы (например, O-GlcNAc), обнаруженные в циркулирующих эритроцитах. Однако до сих пор не достигнут четкий консенсус относительно клинической роли этих возможных биомаркеров.

The review provides a classification of biomarkers of the cardiovascular system diseases, biological markers that have found application in a cardiological clinic, biomarkers of heart failure, modern recommendations on the use of biomarkers for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Special attention is paid to the importance of myocardial pro-hypertrophic biomarkers (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, N-amino terminal fragment of the prohormone B-type natriuretic peptide, cardiotrophin-1); biomarkers of myocardial contractile dysfunction (troponins); pro-steatosis biomarkers of diabetic cardiomyopathy (human heart-type fatty acid binding protein); the value of epicardial adipose tissue; extracellular matrix remodeling markers (matrix metalloproteinases); fibrotic and inflammatory biomarkers (transforming growth factor beta, galectin-3, stimulating growth factor ST2). However, the use of biomarkers to identify left ventricular dysfunction remains a debatable issue. Natriuretic peptides are released in response to the progression of stress-induced cardiomyopathy, which is rare in patients with subclinical dysfunction and left ventricular hypertrophy. Obesity is associated with lower levels of natriuretic peptides, which may impair the sensitivity of the test. However, screening based on natriuretic peptide is effective for detecting moderate diastolic dysfunction. Other potential biomarkers of myocardial dysfunction in diabetes have also been reported, including circulating microribonucleic acids and glucose metabolites (eg, O-GlcNAc) found in circulating erythrocytes. However, a clear consensus has not yet been reached on the clinical role of any of these possible biomarkers.


Ключевые слова

цукровий діабет; діабетична кардіоміопатія; біомаркери; огляд

сахарный диабет; диабетическая кардиомиопатия; биомаркеры; обзор

diabetes mellitus; diabetic cardiomyopathy; biomar­kers; review

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.6.2020.215382
З огляду на те, що серцево-судинні захворювання (ССЗ) посідають найвище місце у структурі летальності, увага вчених прикута до вивчення біомаркерів, здатних допомогти в діагностиці серцево-судинної патології, а також у підвищенні ефективності первинної та вторинної профілактики. Нині в кардіологічній клініці найчастіше визначають біомаркери ішемії і некрозу міокарда, серцевої недостатності (СН), тромбоутворення, атерогенезу та запалення [1–3].
Автокринні, паракринні сигнальні молекули можуть вивільнятися з «діабетичного серця» у відповідь на ушкодження, внаслідок патофізіологічно-адаптивних механізмів, пов’язаних зі структурними та функціональними змінами. Хронічні, пізні або необоротні події, такі як хронічний низькоактивний запальний процес, опосередкований численними екзогенними й ендогенними лігандами, або апоптоз, діагностовані за допомогою визначення С-реактивного протеїну (hs-CRP) або креатинкінази-МБ (КФК-МВ, КК-МВ), не завжди надають практичну інформацію. Однак виявлення ранніх та оборотних порушень, зокрема гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), скоротливості міокарда, стеатозу або навіть фіброзу міокарда за допомогою біомаркерів, можуть бути ефективними для діагностики діабетичної кардіоміопатії (КМП) [1, 3, 4].
Існуючі чинники кардіального ризику та/або дисфункція ендотелію запускають запальні й атеросклеротичні зміни. Останні, в свою чергу, викликаючи ішемію міокарда та/або коронарний тромбоз, або емболію коронарних судин, формують ділянку некрозу з подальшим виникненням аритмії та кардіосклерозу. Наступним етапом є ремоделювання та дилатація шлуночків, що призводить до недостатності серця з можливістю летального результату [5, 6]. У діагностичній медицині дослідження в напрямку визначення біохімічних маркерів ушкодження міокарда ґрунтуються на цій теорії патогенезу захворювань серцево-судинної системи.
Класифікація біомаркерів захворювань серцево-судинної системи [7]:
1. Біомаркери дисліпідемії та модифікації ліпопротеїнів.
2. Прозапальні маркери.
3. Маркери нестабільності та ушкодження атеросклеротичної бляшки.
4. Маркери ішемії та некрозу серцевого м’яза.
5. Маркери дисфункції міокарда.
6. Маркери тромбоутворення та фібринолізу.
7. Маркери ремоделювання.
У табл. 1 наведено основні біологічні маркери, що знайшли застосування в кардіологічній клініці [2].
Біомаркери СН емпірично класифікуються як маркери [7]:
— нейрогормональної активації;
— ураження кардіоміоцитів;
— ремоделювання позаклітинного матриксу (ПКМ);
— маркери — медіатори запалення.
У табл. 2 наведено сучасні рекомендації з використання біомаркерів для діагностики та лікування гострої і хронічної серцевої недостатності [8].

Прогіпертрофічні біомаркери міокарда

Ендотелій — це не тільки найважливіша судинна структура, з урахуванням анатомічно-стратегічної позиції між циркулюючою кров’ю та міоцитами непосмугованої м’язової тканини кровоносних судин, але й джерело низки медіаторів, що регулюють тонус судин, фактори росту, функцію тромбоцитів і процеси зсідання. Порушення функціонального стану ендотелію розглядають як маркер багатьох ССЗ, зокрема ІХС, атеросклеротичного ушкодження судин, цукрового діабету (ЦД) 2-го типу [9].
Передсердний натрійуретичний пептид, натрійуретичний пептид мозку та N-кінцевий фрагмент попередника мозкового натрійуретичного пептиду
Нефізіологічна гіпертрофія серця у хворих є адаптаційною та компенсаторною. Цей клітинний ріст являє собою збільшення площі поверхні міокарда, синтез білка та реактивацію фетальних генів (таких як передсердні натрійуретичні пептиди та важкий ланцюг β-міозину). Однак у довгостроковій перспективі гіпертрофія призводить до втрати функції та загибелі кардіоміоцитів, сприяючи серцевій недостатності. Отже, раннє виявлення прогіпертрофічних факторів є корисним для ранньої діагностики діабетичної кардіоміопатії. У цьому сенсі родину натрійуретичних пептидів, що включає передсердний натрійуретичний пептид (ANP), натрійуретичний пептид мозку (BNP) та N-кінцевий фрагмент попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), використовують як біомаркери серцевої недостатності [4]. Потенційним скринінговим інструментом виявлення структурних змін міокарда у пацієнтів із ЦД 2-го типу є визначення концентрації в крові N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду. Концентрація BNP на відміну від ANP не підвищується при гіперглікемії в крові per se, що дає можливість використовувати його як потенційний скринінговий маркер [10]. Визначення концентрації NT-proBNP у крові може використовуватись з метою скринінгу порушень функціонального стану ЛШ, прогнозування «мовчазної» ішемічної хвороби серця (МІХС), наслідків ускладнень хронічних проявів цукрового діабету. Зокрема, відносний ризик фатальних наслідків ССЗ у безсимптомних пацієнтів із ЦД 2-го типу та збільшеним умістом NT-proBNP у більше ніж два рази вищий порівняно з пацієнтами із фізіологічним умістом NT-proBNP, а результати низки досліджень свідчать про те, що збільшення концентрації NT-proBNP є чітким предиктором зростання загальної та серцево-судинної смертності [11, 12].
Cтресові ситуації супроводжуються посиленим утворенням BNP шлуночками міокарда. Натрійуретичний пептид мозку має численні ефекти, зокрема стимулює екскрецію Na+ і рідини, є важливим нейрогормоном міокарда. У хворих на ЦД 2-го типу без діагностованих ССЗ уміст BNP та NT-prоBNP у крові збільшується, що можна пояснити наявністю МІХС, а підвищення концентрації BNP поєднується зі зростанням рівня смертності. Встановлено, що вміст BNP у крові пацієнтів із ЦД 2-го типу без клінічних ознак ІХС є предиктором «мовчазної» ішемії міокарда. У хворих на МІХС значення BNP суттєво вищі (58,2 vs 24,4 пг/мл, p < 0,001), а мультиваріаційний аналіз виявив, що BNP є важливим предиктором «мовчазної» ішемії міокарда. Повідомляється, що у пацієнтів із гіпертрофією ЛШ та/або СН спостерігається значне збільшення концентрації BNP та/або неактивного NT-prоBNP у крові. Це дозволило інтерпретувати зміни вмісту зазначених пептидів як біохімічних маркерів ранніх порушень стану лівого шлуночка. Водночас підвищений рівень BNP у крові може бути статистично значущим предиктором виникнення серцево-судинної смерті у пацієнтів із цукровим діабетом. Збільшення концентрації NT-proBNP у крові зареєстровано у хворих на ЦД 2-го типу з МІХС проти пацієнтів із фізіологічним глюкозотолерантним тестом [10–12], проте не з’ясовано питання, чи існує взаємозв’язок між рівнем секреції BNP і розвитком макро- та/або мікросудинних ускладнень. 
Приєднання ІХС — це потужний стимул для синтезу NT-proBNP, зокрема, ішемізовані кардіоміоцити продукують значно більше натрійуретичного пептиду. Отже, концентрація NT-proBNP незалежно пов’язана зі ступенем тяжкості ІХС і площею ішемічного ураження. Високий рівень циркулюючого NT-proBNP у пацієнтів із ЦД 1-го типу виявляє систолічну дисфункцію ЛШ у 96 % випадків, тоді як ANP підвищується на ранніх стадіях діастолічної дисфункції лівого шлуночка (ДДЛШ) та серцевої симпатичної денервації. Однак обидва пептиди — це корисні сенсори діастолічної дисфункції у симптоматичних хворих на ЦД з обмеженням тиску наповнення ЛШ або псевдонормальним графіком мітрального потоку, але не у безсимптомних пацієнтів із ЦД або з порушеннями релаксації лівого шлуночка [4].
Інші дослідження також продемонстрували підвищений рівень NT-proBNP у хворих на ЦД із ДДЛШ та некомпенсованим цукровим діабетом (HbA1c > 7 %), але не у безсимптомних хворих на ЦД із незначною діастолічною дисфункцією [13]. До того ж повідомляється, що NT-proBNP відіграє прогностичну, а не діагностичну роль у пацієнтів із цукровим діабетом [14]. Моделювання ЦД 1-го типу супроводжується значним підвищенням NT-proBNP і ANP у плазмі крові та передсердних м’язах щурів, а визначення вмісту натрійуретичних пептидів при експериментальній діабетичній КМП дає змогу передбачити серцеву недостатність. Результати досліджень на щурах із предіабетом показали, що рівень NT-proBNP може свідчити про гіпертрофію ЛШ [15], а концентрація NT-proBNP у плазмі крові була значно вищою у щурів з діабетом 2-го типу та серцевою недостатністю [16]. Однак натрійуретичні білки також секретуються у відповідь на гострий інфаркт міокарда (ІМ), нестабільну стенокардію та підвищене навантаження на стінку/об’ємне перевантаження [13].
Кардіотрофін-1
Цей ліганд належить до родини інтерлейкіну-6 (IL-6) та реалізує свої ефекти шляхом взаємодії з рецептором gp130. Cвою назву здобув через здатність викликати гіпертрофію кардіоміоцитів у відповідь на механічне розтягнення камер серця, гіпоксію, стрес тощо. Кардіотрофін-1 (КТ-1) в основному звільняється з кардіоміоцитів внаслідок оксидантного (ОС) та механічного стресу або стимуляції ренін-ангіотензинової системи [17]. Кардіотрофін-1 може модулювати серцеву гіпертрофію, скоротливість, фіброз та ішемію міокарда внаслідок зменшення проліферації клітин, апоптозу, ОС та запалення шляхом активації шляхів JAK (протеїнкіназа родини Janus kinase)/STAT (сигнальний трансдуктор і активатор транскрипції) та MAPK (мітоген-активована протеїнкіназа) [17, 18]. Однак повідомляється, що хронічна активація КТ-1 сприяє кардіоваскулярному ремоделюванню (тобто гіпертрофії міокарда) та СН у кардіоміоцитах новонароджених щурів [19]. Кардіотрофін-1 є також ключовим регулятором серцевого метаболізму глюкози через посилення інсулін-стимульованого поглинання глюкози [20]. Показано, що більш високі рівні КТ-1 у плазмі крові хворих на ЦД 2-го типу позитивно корелюють з базальною глікемією та гіпертрофією лівого шлуночка [21]. Повідомляється, що підвищений рівень КТ-1 в плазмі крові спостерігається також у пацієнтів із порушенням толерантності до глюкози або нещодавно діагностованого ЦД, а низькі концентрації біомаркера верифіковано у пацієнтів з ожирінням [22]. Однак експресія КT-1 не є винятковою для міокарда, і високий рівень КT-1 виявлено також при різних кардіоміопатіях, включаючи ішемію [4].

Біомаркери порушень скоротливої функції міокарда

Тропоніни
Тропоніни пов’язані зі скоротливістю міокарда при різних кардіоміопатіях. Цей багатопротеїновий комплекс складається з тропоніну I (TnI), C (TnC) і T (TnT) і виявляється в усіх смугастих м’язах. Тропонін контролює взаємодію Ca2+ з актином і міозином. Зокрема, TnC є Ca2+-зв’язуючою субодиницею комплексу, і його взаємодія з TnI і TnT має вирішальне значення для скорочення серця. Міокардіальні ізоформи TnI і TnT є чутливими маркерами некрозу та, отже, широко використовуються в рутинній клінічній практиці [23]. Аналіз біопсійного матеріалу міокарда людини показав, що TnI і TnT є фосфорильованими, що може супроводжуватись пригніченням функції міофіламенту та чутливості до кальцію. У новонароджених від жінок, хворих на ЦД, виявлено значну кореляцію між рівнем TnI у плазмі крові та зменшенням діастолічного діаметра ЛШ і збільшенням міжшлуночкової перегородки. Циркуляція TnT також була високою у немовлят, народжених від матерів, хворих на ЦД 1-го типу [23]. Крім того, повідомляється, що моделювання діабетичної КМП, особливо у щурів із діабетом 2-го типу та СН, супроводжується помітним зростанням концентрації TnT у плазмі крові [16].

Простеатозні біомаркери діабетичної кардіоміопатії

Накопичення ліпідів у міокарді може бути захисною реакцією, щоб забезпечити запас палива для подальшого окиснення та запобігти впливу токсичних ліпідних метаболітів, таких як цераміди. Кількісне визначення крапель ліпідів у кардіоміоцитах за допомогою магнітно-резонансної томографії виявило стеатоз міокарда, однак останній не корелював із ДДЛШ, можливо, внаслідок артефактів руху та дихання [24]. Однак дисбаланс зберігання ліпідів versus окиснення ліпідів при діабетичній КМП може призвести до механічної дисфункції лівого шлуночка [24]. Отже, кардіальні фактори простеатозу можуть надавати корисну інформацію для ранньої ідентифікації діабетичної кардіоміопатії. 
Серцевий білок, що зв’язує жирні кислоти
Серцевий білок, що зв’язує жирні кислоти (h-FABP), або серцевий жирно-кислотний зв’язуючий білок являє собою низькомолекулярний цитоплазматичний білок, який починає вивільнятися з міокарда протягом 30 хвилин від початку ушкодження. Серцевий білок, що зв’язує жирні кислоти, з метою деградації АТР, здійснює транспортування жирних кислот до мітохондрій, а далі розташовується на сарколемі, однак залишається невизначеним у сироватці крові здорових осіб [25]. Вважається, що h-FABP є першим діагностичним маркером для раннього виявлення ушкодження міокарда внаслідок своєї високочутливості та специфічності. Ушкодження міокарда (ІМ, систолічна дисфункція або СН) супроводжуються появою та збільшенням вмісту h-FABP у плазмі крові [26, 27]. Повідомляється, що у пацієнтів з метаболічним синдромом (МС) рівень h-FABP у сироватці крові значно вищий, ніж в контролі, причому у хворих із ЦД 2-го типу та ожирінням показники концентрації h-FABP виявились найбільшими. Крім того, верифіковано кореляцію між рівнем h-FABP у плазмі крові та станом інсулінорезистентності (ІР) у м’язах міокарда мишей із діабетом 2-го типу [26, 27].
Епікардіальна жирова тканина
Порушення балансу між про- та протизапальними цитокінами, які виділяє вісцеральна жирова тканина (ВЖТ), призводить до патогенезу деяких серцево-судинних і метаболічних порушень, зокрема інсулінорезистентності. Епікардіальна жирова тканина (ЕЖТ) є різновидом ВЖТ, але в основному зосереджена в атріовентрикулярних і міжшлуночковій борознах, уздовж основних гілок вінцевих артерій, меншою мірою — навколо передсердь, над вільною стінкою правого і над вершиною лівого шлуночків [28].
У різних дослідженнях було продемонстровано позитивну кореляцію ЕЖТ із серцево-судинними захворюваннями [28]. Зокрема, з’являється все більше доказів, що біоактивні молекули, які виділяються ЕЖТ, можуть безпосередньо впливати на товщину інтими і регулювати вазомоторну функцію, що має пряму асоціацію з коронарним атеросклерозом [29]. Епікардіальна жирова тканина може вивільняти автокринні та паракринові ефектори. In vitro ці фактори, отримані у хворих на ЦД 2-го типу, викликають дисфункцію процесів скорочення міокарда, ІР у первинній культурі кардіоміоцитів щурів [30]. Зокрема, активін А та ангіопоетин-2 стимулюють інсулін-опосередковане фосфорилювання протеїнкінази В (Akt), ключового регулятора засвоєння глюкози міокардом. Активін А, що належить до родини трансформуючого фактора росту бета (TGF-β), пригнічує дію інсуліну шляхом блокади Akt-шляху в культурі ЕЖТ, отриманої при проведенні біопсії у пацієнтів із ЦД 2-го типу [31]. Аналогічно, у морських свинок, які знаходились на раціоні з високим вмістом жиру, ЕЖТ-секретуючі молекули посилювали сигналізацію активіну А, знижували експресію Са2+-АТРази і скорочення саркомерів та пригнічували інсулін-опосередковане фосфорилювання Akt у первинних кардіоміоцитах щурів. У пацієнтів із ЦД 2-го типу рівень активіну А у плазмі крові зворотно пов’язаний з метаболізмом глюкози в міокарді та позитивно — із співвідношенням «маса/об’єм ЛШ», що відображає потенційну негативну роль цієї молекули у приєднанні діабетичної кардіоміопатії [32].
Повідомляється про існування зв’язку між серцево-судинними чинниками ризику, ІМ та товщиною епікардіальної жирової тканини [33]. Виявлено значну асоціацію між субклінічним коронарним атеросклерозом, МС, ДДЛШ і товщиною епікардіальної жирової тканини [34]. R.M. Abazid et al. [35] зробили висновок, що більший об’єм ЕЖТ пов’язаний із більшою кальцифікацією коронарної артерії, а F.Z. Wu et al. [36] показали, що товщина ЕЖТ позитивно корелює з перебігом ішемічної хвороби серця. Хоча точний механізм невідомий, для пояснення цього зв’язку було висунуто кілька гіпотез. Епікардіальна жирова тканина — це метаболічно активна складова жиру, багата прозапальними та проатерогенними цитокінами, включаючи IL-1, IL-6 та фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) [37]. Продемонстровано, що рівень TNF-α збільшується у хворих на ішемічну хворобу серця [38]. Крім того, ступінь вираженості ІХС асоціюється з експресією мРНК IL-6 в епікардіальній жировій тканині [39]. Припускається, що EЖТ може мати ендокринну та паракринову дію на сусідню стінку коронарної артерії, що може призвести до розвитку атеросклеротичної бляшки [40, 41]. Отримані результати підкреслюють потенційну роль збільшення товщини EAT у патогенезі атеросклерозу [28].

Маркери ремоделювання позаклітинного матриксу

Стан позаклітинного матриксу міокарда відіграє найважливішу роль в патофізіології прогресування серцевої недостатності. Він піддається безперервній реконструкції — синтез і деградація колагену відбуваються через матриксні металопротеїнази (ММП), які, в свою чергу, регулюються тканинними інгібіторами металопротеїназ (TIMП) [42]. Ремоделювання матриксу переважно внаслідок зміни структури і складу позаклітинної матриці призводить до погіршення діастолічної функції ЛШ і збільшення жорсткості його стінок. Ремоделювання має велике значення в розвитку хронічної СН (ХСН) зі збереженою фракцією викиду (ФВ), а також у прогресуванні систолічної серцевої недостатності [42].
Матриксні металопротеїнази
Розвитку фіброзу — зростання білків позаклітинного матриксу, головним чином колагену І і III типів, сприяють матриксні металопротеїнази 1. Це група Zn-залежних ендопептидаз, яким належить центральна роль у розщепленні компонентів ПКМ, що продукуються під дією прозапальних цитокінів як проферменти, а головним їх джерелом є активовані макрофаги, нейтрофіли та фібробласти. Особливістю ММП-3 вважається здатність руйнувати широкий спектр компонентів ПКМ, включаючи глікозаміноглікани, фібронектин і деякі типи колагену. Металопротеїназа-2 розцінюється як внутрішньоклітинний фермент, що забезпечує протеоліз низки скорочувальних білків, локалізованих у тонких міофіламентах кардіоміоцитів [43].
V.I. Prosyanik et al. [43] провели аналіз рівня ММП-1, -2, -3 у 124 хворих на ЦД 1-го типу з діабетичною кардіоміопатією. При вивченні ММП-1 і -3 у всіх хворих встановлено більш високі концентрації маркерів фіброзу міокарда, особливо значущі в групі хворих із діастолічною дисфункцією лівого шлуночка. Отже, виявлено істотне збільшення ММП-1 і -3, що свідчить про роль активації ММП у розвитку ДДЛШ у хворих на ЦД 1-го типу.
Фібробласти серця для підтримки адекватного балансу між відкладенням ПКМ і деградацією продукують також відповідні інгібітори матриксних металопротеїназ. Тканинні інгібітори металопротеїназ здатні пригнічувати MMП, і порушення співвідношення MMП/TIMП може вказувати на ступінь деградації позаклітинного матриксу. Отже, аналіз результатів особливостей синтезу і метаболізму колагену може бути корисним для розпізнавання діабетичної кардіоміопатії. Зокрема, у пацієнтів з уперше виявленим ЦД 2-го типу спостерігається зв’язок між підвищеним рівнем N-термінального пропептиду проколагену 1-го типа та ДДЛШ, а також підвищення вмісту ММП-7 в сироватці крові [44]. Моделювання діабету 1-го типу супроводжується пригніченням експресії ММП-2 в плазмі крові паралельно з фіброзом серця та діастолічною дисфункцією [4].

Маркери фіброзу та запальних процесів

Трансформуючий фактор росту β
Трансформуючий фактор росту β — представник великої надродини цитокінів, які регулюють широкий діапазон клітинних процесів, зокрема проліферацію клітин, їх детермінацію під час розвитку, диференціацію, рух, адгезію та загибель. У людини він представлений трьома ізоформами: TGF-β1, -β2 і -β3, які продукують майже всі тканини людини. У серці TGF-β1 індукується при ІМ, перевантаженні тиском, при введенні ангіотензину II, норадреналіну та пригнічується оксидом азоту. У міокарді TGF-β1 синтезується фібробластами і кардіоміоцитами та відіграє ключову роль в розвитку фіброзу тканин [42].
Фіброз міокарда — найважливіший субстрат формування фібриляції передсердь, в процесі утворення якого бере участь велика кількість факторів, у тому числі прозапальні цитокіни, прооксиданти, TGF-β1, сполучнотканинний фактор росту, компоненти системи «ренін — ангіотензин — альдостерон», ендотелін-1 та інші. Трансформуючий фактор росту β1 — найпотужніший стимулятор синтезу колагену фібробластами серця. При надлишковій експресії TGF-β1 починається селективна стимуляція розвитку інтерстиціального фіброзу передсердь, що, в свою чергу, може призводити до розвитку порушень проведення імпульсів по передсердях, формування re-entry і виникнення фібриляції передсердь.
В умовах діабетичної КМП TGF-β асоціюється з вираженістю фіброзу міокарда. Передача сигналів від активованих комплексів рецепторів TGF-β до генів-мішеней у ядрі здійснюється за допомогою спеціального класу низхідних сигнальних молекул, відомих як Smad-білки. Трансформуючий фактор росту β активує сигналізацію Smad з метою збільшення експресії білків ПКМ та зниження активності низки ферментів [45]. Позаклітинний матрикс міокарда — це складна мережа фібрилярного колагену I і III типів (меншою мірою колагени IV, V та VI типів) та фібронектин, ламінін, еластин, фібрилін, глікозаміноглікани. Позаклітинний матрикс опосередковує механічний зв’язок між кардіоміоцитами, фібробластами та судинами міокарда, передає позаклітинні механічні сигнали, підтримує міграцію клітин і визначає архітектуру та цілісність [4].
Пригнічення TGF-β при експериментальному діабеті 2-го типу супроводжується покращенням показників ДДЛШ, що свідчить про центральну роль сигналізації TGFβ у патогенезі діабетичної кардіоміопатії [46]. У мишей із діабетом 2-го типу Smad-3 — посередник TGF-β, також пов’язаний із гіпертрофією серця, фіброзом і діастолічною дисфункцією [47]. Крім того, у мишей із діабетом 2-го типу, незалежно від рівня глюкози, спостерігається збільшення вмісту TGF-β, пов’язане з накопиченням колагену в ЛШ, жорсткістю міокарда, діастолічною дисфункцією [48]. Повідомляється, що у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ДДЛШ і без неї спостерігається посилення регуляції TGF-β у плазмі крові [49].
Крім того, фібробласти серця можуть відігравати вирішальну роль у підтримці фізіологічної діяльності міокарда, а також у функціонуванні серця під час таких патологічних станів, як діабетична кардіоміопатія. Фібробласти, з метою експресії білків ПКМ, піддаються фенотиповому переходу до міофібробластичних клітин. У цьому сенсі колагени синтезуються як молекули проколагену, що розщеплюються після секреції і стають активними. Цей процес посилюється шляхом TGF-β/Smad серед інших факторів росту, зокрема фактора росту тромбоцитів (PDGF) та фактора росту фібробластів (FGF) [50].
Галектин-3
Галектин-3 (Gal-3) — білок, який бере участь у таких біологічних процесах, як клітинна адгезія, активація клітин росту, диференціація в клітинному циклі й апоптоз. Галектин-3 визначається майже в усіх структурах клітини: ядрі, цитоплазмі, мітохондріях, поверхні клітин і міжклітинному просторі. Галектин-3 являє собою лектин, концентрація якого в звичайних умовах знаходиться на низьких рівнях; однак при травмі або стресі його кількість істотно збільшується, корелюючи з активністю клітинної адгезії, запаленням і фіброзом тканини. У дослідженні PRIDE було відзначено, що Gal-3 корелює з ехокардіографічними параметрами ДДЛШ, і прогностична цінність Gal-3 виявилась більш виражено у пацієнтів із СН зі збереженою ФВ  порівняно з хворими, у яких фракція викиду знижена. Відповідно, значну зацікавленість становить потенційна користь визначення рівня Gal-3 при збереженій фракції викиду [51].
Припускають, що Gal-3 бере участь у процесах відновлення кардіоміоцитів, забезпечуючи взаємодію TGF-β, інтерферону γ, ангіотензину II та альдостерону. Існують дані щодо здатності Gal-3 активувати фібробласти, міофібробласти і макрофаги, цим самим регулюючи інтенсивність апоптозу та накопичення міжклітинної речовини в різних тканинах. Галектин-3 також бере участь у глікуванні внутрішньоклітинних протеїнів. Галектин-3 і стимулюючий фактор росту (ST-2) відображають ступінь ушкодження тканин, незалежно від умов навантаження на міокард [52].
Галектин-3 як прогностичний маркер був протестований у декількох дослідженнях, в яких встановлено, що цей біомаркер асоційований з ризиком ССЗ і є предиктором СН і смертності [42]. Галектин-3 бере участь у метаболізмі глюкози [52]. Нещодавно проведене дослідження виявило, що Gal-3 підвищений у хворих на ЦД з незначним пригніченням ФВЛШ (47,0 ± 6,9) і корелює зі зменшеними показниками глобальної поздовжньої деформації (ГПД). Це дослідження показало, що рівні ГПД та Gal-3 можуть бути ранніми маркерами дисфункції ЛШ і свідчити про діабетичну кардіоміопатію [53]. Галектин-3 може доповнювати інші біомаркери, що використовуються на сьогодні [41]. Зокрема, Gal-3 є більш потужним прогностичним параметром несприятливого прогнозу в пацієнтів зі встановленим діагнозом серцевої недостатності [7]. Отже, Gal-3 також може бути новим біомаркером для діагностики та лікування кардіоміопатій [54].
Стимулюючий фактор росту
Стимулюючий фактор росту 2, також відомий як IL1RL1, — член родини рецепторів IL-1, а лігандом ST2 є інтерлейкін-33. Білок ST2 має дві ізоформи, безпосередньо залучені у функціонуванні серцево-судинної системи: розчинну (sST2) і мембранозв’язану форму рецептора (ST2L). Ген ST2 високо експресується кардіоміоцитами та фібробластами при розтягуванні клітин. Відповідь серцевої тканини на ушкодження або механічний стрес включає продукцію та зв’язування IL-33 із ST2L, і кардіопротекція здійснюється внаслідок блокування кардіопротективного ефекту IL-33 та запобігання фіброзу тканин [42]. Механічне перенавантаження кардіоміоцитів зумовлює підвищення рівня ST2, може посилювати вивільнення IL-33 із цитоплазматичних везикул. Зі свого боку IL-33 блокує дію ангіотензину ІІ на міокард, підвищуючи антигіпертрофічний ефект, шо викликає гіпертрофію кардіоміоцитів, активацію фібробластів і апоптоз [42]. Вважається, що саме sST2 може зв’язувати інтерлейкін-33. Сигналізація IL-33 через трансмембранний рецептор ST2L забезпечує кардіопротекторну дію від надмірного стресового навантаження [7].
У клінічній практиці sST2 у пацієнтів із хронічною СН (ХСН) має прогностичну цінність при одночасному використанні визначення вмісту натрійуретичних пептидів і однаково корисну для прогнозу у хворих із низькою та фізіологічною фракцією викиду. У порівнянні sST2 з Gal-3 sST2 мав кращу дискримінацію, калібрування і рекласифікацію прогнозу при хронічній серцевій недостатності [51]. Методика серійного вимірювання sST2 при ХСН дає істотну прогностичну інформацію, демонструючи чудові прогностичні характеристики порівняно з усіма іншими маркерами, включаючи тропонін, фактор росту 15 (GDF-15) і N-кінцевий фрагмент попередника мозкового натрійуретичного пептиду. У рекомендаціях з клінічної практики Американського коледжу кардіології/Американської асоціації серця (ACC/AHA) з метою стратифікації ризику та прогнозування СН подано рекомендації класу IIb для вимірювання sST2 при гострій декомпенсованій СН (рівень доказовості A) і ХСН (рівень доказовості B) [55].
В експериментальних та клінічних дослідженнях розглянуто зв’язок між ST2 та розтягненням міокарда, фіброзом, несприятливим ремоделюванням серця, хронічним низькоактивним запальним процесом, порушеною гемодинамікою та судинними захворюваннями [56]. Дійсно, результати експериментальних досліджень показали, що ST2, схоже, відіграє ключову роль у реконструкції лівого шлуночка. Цей процес включає зміни структури серця, складу міокарда, деформації кардіоміоцитів і множинні біохімічні та молекулярні зміни, що впливають на роботу серця та резервну здатність [57]. Зараз фактичних даних недостатньо, щоб остаточно визначити, чи відрізняється значення ST2 як маркера серцевого ремоделювання у пацієнтів із ЦД та в умовах фізіологічної норми. Відомо, що у хворих на ЦД спостерігається негативний вплив інших чинників, зокрема кінцевих продуктів глікування, хронічного низькоактивного запального процесу або ураження мікросудин, які здатні залучатись до процесів ремоделювання, і таким чином можуть пояснити різницю в прогностичному значенні концентрації ST2 між пацієнтами з цукровим діабетом та без нього. З іншого боку, джерело ST2 недостатньо встановлено; хоча відомо, що ST2 виробляються фібробластами серця і кардіоміоцитами. Зокрема, вважається, що ST2 може продукуватись ендотеліальними клітинами неміокардіального походження [58].
N. Alonso et al. [58] провели обстеження 1069 пацієнтів із серцевою недостатністю. Визначали такі біомаркери: NT-proBNP (розтягнення міокарда та нейрогормональна активація), неприлізин (нейрогормональна активація), Gal-3 (позаклітинний матрикс), ST2 (запалення, розтягнення та позаклітинний матрикс), високочутливий тропонін T (hs-TnT, травма міокарда), цистатин С (порушення функції нирок), hs-CRP (запалення) та розчинний рецептор трансферину (sTfR, ОС). Встановлено, що ЦД незначно впливає на прогностичну потужність біомаркерів СН — NT-proBNP, hs-TnT, Gal-3, hs-CRP, цистатину C, sTfR і неприлізину. Лише ST2, який мав прогностичну цінність для хворих на ЦД і недіабетичних пацієнтів, асоціювався з більш високим ризиком у хворих із фізіологічними показниками глюкозотолерантного тесту. Автори вважають, що біомаркери, які використовуються в широкій популяції для прогнозування клінічного перебігу СН, також корисні у пацієнтів з цукровим діабетом. У цих хворих серед усіх аналізованих біомаркерів лише hs-TnT і ST2 були незалежно пов’язані з серцево-судинною смертністю [58].
Таким чином, NT-proBNP вже став золотим стандартом серед біомаркерів серцевої недостатності. Нині інтенсивно вивчаються нові біомаркери, такі як маркери апоптозу, ремоделювання сполучнотканинного позаклітинного матриксу та запалення, які дозволяють не тільки точніше встановлювати діагноз, але і визначати ризик розвитку або прогресування СН і смерті.
Однак використання біомаркерів для ідентифікації дисфункції ЛШ залишається дискутабельним питанням. Зокрема, відомо, що натрійуретичні пептиди вивільняються у відповідь на прогресування стрес-індукованої кардіоміопатії, що рідко зустрічається у пацієнтів із субклінічною дисфункцією та гіпертрофією лівого шлуночка. Більше того, ожиріння асоціюється з нижчими рівнями натрійуретичних пептидів, що може погіршити чутливість тесту. Проте скринінг на основі натрійуретичного пептиду є ефективним для виявлення помірної діастолічної дисфункції. Повідомляється також про інші потенційні біомаркери порушень функції міокарда при ЦД, включаючи циркулюючі мікрорибонуклеїнові кислоти [59, 60] та метаболіти глюкози (наприклад, O-GlcNAc), виявлені в циркулюючих еритроцитах [1, 3, 59, 60]. Однак досі не досягнуто чіткого консенсусу щодо клінічної ролі будь-якого з цих можливих біомаркерів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Гонорар: не задекларовано.
Конкурентні інтереси: фінансуючі організації не відігравали жодної ролі при написанні статті або в рішенні подати звіт для публікації.
Участь авторів у підготовці статті: В.О. Сергієнко — концепція та дизайн, написання тексту, редагування; О.О. Сергієнко — концепція та дизайн, аналіз літератури, написання тексту, редагування.

Список литературы

  1. Gilca G.E., Stefanescu G., Badulescu O., Tanase D.M., Bararu I., Ciocoiu M. Diabetic cardiomyopathy: current approach and potential diagnostic and therapeutic targets. J. Diabetes Res. 2017. 2017. 1310265. doi: 10.1155/2017/1310265.
  2. Ostanko V.L., Kalacheva T.P., Kalyuzhina E.V., Livshits I.K., Shalovay A.A., Chernogoryuk G.E. et al. Biological markers in risk stratification and progression of cardiovascular disease: present and future. Bull. Siberian Med. 2018. 17(4). 264-80. doi: 10.20538/1682-0363-2018-4-264-280. (in Russian)
  3. Jia G., Hill M.A., Sowers J.R. Diabetic cardiomyopathy: An update of mechanisms contributing to this clinical entity. Circ. Res. 2018. 122(4). 624-38. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311586.
  4. Lorenzo-Almorós A., Tuñón J., Orejas M., Cortes M., Egido J., Lorenzo O. Diagnostic approaches for diabetic cardiomyopathy. Cardiovasc. Diabetol. 2017. 16. 28. doi: 10.1186/s12933-017-0506-x.
  5. De Rosa S., Arcidiacono B., Chiefari E., Brunetti A., Indolfi C., Foti D.P. Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: Genetic and Epigenetic Links. Front Endocrinol (Lausanne). 2018. 9. 2. doi: 10.3389/fendo.2018.00002. 
  6. Lee M.M.Y., McMurray J.J.V., Lorenzo-Almoros A., Kristensen S.L., Sattar N., Jhund P.S., Petrie M.C. Diabetic cardiomyopathy. Heart. 2019. 105(4). 337-45. doi: 10.1136/heartjnl-2016-310342.
  7. Chorna I., Motuziuk O. The characteristic of the main ischemic damaging biomarkers of muscle tissue. Lesia Ukrainka Eastern European National University Scientific Bulletin Series: Biol. Sciences. 2019. 387(3). 162-72. doi: 10.29038/2617-4723-2019-387-162-172. (in Ukrainian).
  8. Biological markers and their use in heart failure. Consensus of Ukrainian Association of Cardiology, Ukrainian Heart Failure Association and Ukrainian Association on Acute Cardiovascular Care. Ukrainian J. Cardiol. 2019. 26(2). 11-22. http://ucardioj.com.ua/index.php/UJC/article/view/168. (in Ukrainian)
  9. Ohkita M., Tawa M., Kitada K., Matsumura Y. Pathophysiological roles of endothelin receptors in cardiovascular diseases. J. Pharmacol. Sci. 2012. 119(4). 302-13. doi: 10.1254/jphs.12R01CR.
  10. Serhiyenko V.A., Serhiyenko A.A., Mankovsky B.N. Correlation between arterial wall stiffness, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, functional and structural myocardial abnormalities in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiac autonomic neuropathy. Diabetes mellitus. 2013. 16(4). 72-7. doi: 10.14341/DM2013472-77. (in Russian)
  11. D’Alessandro R., Masarone D., Buono A., Gravino R., Rea A., Salerno G. et al. Natriuretic peptides: molecular biology, pathophysiology and clinical implications for the cardiologist. Future Cardiol. 2013. 9(4). 519-34. doi: 10.2217/fca.13.32.
  12. Inoue Y., Kawai M., Minai K., Ogawa K., Nagoshi T., Ogawa T., Yoshimura M. The impact of an inverse correlation between plasma B-type natriuretic peptide levels and insulin resistance on the diabetic condition in patients with heart failure. Metab. Clin. Exp. 2016. 65(3). 38-47. doi: 10.1016/j.metabol.2015.09.019.
  13. Dencker M., Stagmo M., Dorkhan M. Relationship between natriuretic peptides and echocardiography parameters in patients with poorly regulated type 2 diabetes. Vasc. Health Risk Manag. 2010. 6. 373-82. doi: 10.2147/vhrm.s9332.
  14. Kiencke S., Handschin R., von Dahlen R., Muser J., Brunner-Larocca H.P., Schumann J. et al. Pre-clinical diabetic cardiomyopathy: prevalence, screening, and outcome. Eur. J. Heart Fail. 2010. 12(9). 951-7. doi: 10.1093/eurjhf/hfq110.
  15. Nunes S., Soares E., Fernandes J., Viana S., Carvalho E., Pereira F.C., Reis F. Early cardiac changes in a rat model of prediabetes: brain natriuretic peptide overexpression seems to be the best marker. Cardiovasc. Diabetol. 2013. 12. 44. doi: 10.1186/1475-2840-12-44.
  16. Korkmaz-Icoz S., Lehner A., Li S., Vater A., Radovits T., Brune M., Ruppert M. Left ventricular pressure-volume measurements and myocardial gene expression profile in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016. 311(4). 958-71. doi: 10.1152/ajpheart.00956.2015.
  17. Ruiz-Hurtado G., Gomez-Hurtado N., Fernandez-Velasco M., Calderon E., Smani T., Ordonez A. et al. Cardiotrophin-1 induces sarcoplasmic reticulum Ca(2+) leak and arrhythmogenesis in adult rat ventricular myocytes. Cardiovasc. Res. 2012. 96(1). 81-9. doi: 10.1093/cvr/cvs234.
  18. Gamela-Pozuelo L., Fuentes-Calvo I., Gomez-Marcos M.A., Recio-Rodriquez J.I., Agudo-Conde C., Fernandez-Martin J.L. et al. Plasma cardiotrophin-1 as a marker of hypertension and diabetes-induced target organ damage and cardiovascular risk. Medicine. 2015. 94(30). e1218. doi: 10.1097/md.0000000000001218.
  19. Garcia-Cenador M.B., Lopez-Novoa J.M., Diez J., Garcia-Criado F.J. Effects and mechanism of organ protection by cardiotrophin-1. Curr. Med. Chem. 2013. 20(2). 246-56. doi: 10.2174/0929867311320020005.
  20. Moreno-Aliaga M.J., Romero-Lozano M.A., Castano D., Prieto J., Bustos M. Role of cardiotrophin-1 in obesity and insulin resistance. Adipocyte. 2012. 1(2). 112-5. doi: 10.4161/adip.19696.
  21. Gamella-Pozuelo L., Fuentes-Calvo I., Gomez-Marcos M.A., Recio-Rodriguez J.I., Agudo-Conde C., Fernanez-Martin J.L. et al. Plasma cardiotrophin-1 as a marker of hypertension and diabetes-induced target organ damage and cardiovascular risk. Medicine. 2015. 94(30). e1218. doi: 10.1097/md.0000000000001218.
  22. Hung H.C., Lu F.H., Ou H.Y., Wu H.T., Wu J.S., Yang Y.C., Chang C.J. Increased cardiotrophin-1 in subjects with impaired glucose tolerance and newly diagnosed diabetes. Int. J. Cardiol. 2013. 169(3). e33-4. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.08.112.
  23. Russell N.E., Higgins M.F., Amaruso M., Foley M., McAuliffe F.M. Troponin T and pro-B-type natriuretic peptide in fetuses of type 1 diabetic mothers. Diabetes Care. 2009. 32(11). 2050-5. doi: 10.2337/dc09-0552.
  24. Nyman K., Graner M., Pentikainen M.O., Lundbom J., Hakkarainen A., Siren R. et al. Cardiac steatosis and left ventricular function in men with metabolic syndrome. J. Cardiovasc. Magn. Reson. 2013. 15. 103. doi: 10.1186/1532-429X-15-103.
  25. Hoffmann U., Espeter F., Wei C., Ahmad-Nejad P., Lang S., Brueckmann M. et al. Ischemic biomarker heart-type fatty acid binding protein (hFABP) in acute heart failure-diagnostic and prognostic insights compared to NT-proBNP and troponin I. BMC Cardiovasc. Disord. 2015. 15. 50. doi: 10.1186/s12872-015-0026-0.
  26. Garcia-Rua V., Otero M.F., Lear P.V., Rodriguez-Penas D., Feijoo-Bandin S., Noguera-Moreno T. et al. Increased expression of fatty-acid and calcium metabolism genes in failing human heart. PLoS One. 2012. 7. e37505. doi: 10.1371/journal.pone.0037505.
  27. Fosshaug L.E., Dahl C.P., Risnes I., Bohov P., Berge R.K., Nymo S. et al. Altered levels of fatty acids and inflammatory and metabolic mediators in epicardial adipose tissue in patients with systolic heart failure. J. Card. Fail. 2015. 21(11). 916-23. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.07.014.
  28. Ziyrek M., Kahraman S., Ozdemir E., Dogan A. Metformin monotherapy significantly decreases epicardial adipose tissue thickness in newly diagnosed type 2 diabetes patients. Rev. Port. Cardiol. 2019. 38(6). 419-23. doi: 10.1016/j.repc.2018.08.010.
  29. Wang T.D., Lee W.J., Shih F.Y., Huang C.H., Chen W.J., Lee Y.T. et al. Association of epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis is region-specific and independent of conventional risk factors and intra-abdominal adiposity. Atherosclerosis. 2010. 213(1). 279-87. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.07.055.
  30. Greulich S., de Wiza D.H., Preilowski S., Ding Z., Mueller H., Langin D. et al. Secretory products of guinea pig epicardial fat induce insulin resistance and impair primary adult rat cardiomyocyte function. J. Cell Mol. Med. 2011. 15(11). 2399-410. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01232.x.
  31. Blumensatt M., Wronkowitz N., Wisa C., Cramer A., Mueller H., Rabelink M.J. et al. Adipocyte-derived factors impair insulin signaling in differentiated human vascular smooth muscle cells via the upregulation of miR-143. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2014. 1842(2). 275-83. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.12.001.
  32. Chen W.J.Y., Greulich S., van der Meer R.W., Rijzewijk L.J., Lamb H.J., de Roos A. et al. Activin A is associated with impaired myocardial glucose metabolism and left ventricular remodeling in patients with uncomplicated type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2013. 12. 150(2013). doi: 10.1186/1475-2840-12-150.
  33. Mahabadi A.A., Berg M.H., Lehmann N., Kälsch H., Bauer M., Kara K. et al. Association of epicardial fat with cardiovascular risk factors and incident myocardial infarction in the general population: the Heinz Nixdorf Recall Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2013. 61(13). 1388-95. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.062.
  34. Cavalcante J.L., Tamarappoo B.K., Hachamovitch R., Kwon D.H., Alraies M.C., Halliburton S. et al. Association of epicardial fat, hypertension, subclinical coronary artery disease, and metabolic syndrome with left ventricular diastolic dysfunction. Am. J. Cardiol. 2012. 110(12). 1793-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.07.045.
  35. Abazid R.M., Smettei O.A., Kattea M.O., Sayed S., Saqqah H., Widyan A.M., Opolski M.P. Relation between epicardial fat and subclinical atherosclerosis in asymptomatic individuals. J. Thorac. Imaging. 2017. 32(6). 378-82. doi:10.1097/RTI.0000000000000296.
  36. Wu F.Z., Chou K.J., Huang Y.L., Wu M.T. The relation of locationspecific epicardial adipose tissue thickness and obstructive coronary artery disease: systemic review and meta-analysis of observational studies. BMC Cardiovasc. Disord. 2014. 14. 62. doi: 10.1186/1471-2261-14-62.
  37. Nerlekar N., Muthalaly R.G., Wong N., Thakur U., Wong D.T.L., Brown A.J., Marwick T.H. Association of volumetric epicardial adipose tissue quantification and cardiac structure and function. J. Am. Heart Assoc. 2018. 7(23). e009975. doi: 10.1161/JAHA.118.009975.
  38. Vrselja Z., Šram M., Andrijevic D., Takac B., Leksan I., Radic R., Curic G. Transcardial gradient of adiponectin, interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in overweight coronary artery disease patients. Cytokine. 2015. 76(2). 321-7. doi: 10.1016/j.cyto.2015.09.009.
  39. Fitzgibbons T.P., Czech M.P. Epicardial and perivascular adipose tissues and their influence on cardiovascular disease: basic mechanisms and clinical associations. J. Am. Heart Assoc. 2014. 3(2). e000582. doi: 10.1161/JAHA.113.000582.
  40. Shimabukuro M., Hirata Y., Tabata M., Dagvasumberel M., Sato H., Kurobe H. et al. Epicardial adipose tissue volume and adipocytokine imbalance are strongly linked to human coronary atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013. 33(5). 1077-84. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300829.
  41. Psaltis P.J., Talman A.H., Munnur K., Cameron J.D., Ko B.S.H., Meredith I.T. et al. Relationship between epicardial fat and quantitative coronary artery plaque progression: insights from computer tomography coronary angiography. Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2016. 32(2). 317-28. doi: 10.1007/s10554-015-0762-3.
  42. Koval S.M., Yushko K.O., Snihurska I.O., Starchenko T.G., Pankiv V.I., Lytvynova O.M., Mysnychenko O.V. Relations of angiotensin-(1-7) with hemodynamic and cardiac structural and functional parameters in patients with hypertension and type 2 diabetes. Arterial Hypertension (Poland) 2019. 23(3). 183-189. doi: 10.5603/AH.a2019.0012.
  43. Sokolova L.K., Belchina Yu.V., Pushkarev V.V., Cherviakova S.A., Vatseba T.S., Kovzun O.I. et al. The blood level of endothelin-1 in diabetic patients depending on the characterisric of the disease. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2020. 16(3). 35-45. doi: 10.22141/2224-0721.16.3.2020.205267.
  44. Ban C.R., Twigg S.M., Franjic B., Brooks B.A., Celermajer D., Yue D.K., McLennan S.V. Serum MMP-7 is increased in diabetic renal disease and diabetic diastolic dysfunction. Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. 87(3). 335-41. doi: 10.1016/j.diabres.2010.01.004.
  45. Zaslavskaya E.L., Morozov A.N., Ionin V.A., Ma I., Nifontov S.Е., Baranova Е.I. et al. The role of transforming growth factor beta-1 and galectin-3 in formation of the left atrium fibrosis in patients with paroxysmal atrial fibrillation and metabolic syndrome. Russ. J. Cardiol. 2018. 154(2). 60-6. doi: 10.15829/1560-4071-2018-2-60-66. (in Russian)
  46. Tan S.M., Zhang Y., Wang B., Tan C.Y.R., Zammit S.C., Williams S.J. et al. FT23, an orally active antifibrotic compound, attenuates structural and functional abnormalities in an experimental model of diabetic cardiomyopathy. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012. 39(8). 650-6. doi: 10.1111/j.1440-1681.2012.05726.x.
  47. Biernacka A., Cavalera M., Wang J., Russo I., Shinde A., Kong P. et al. Smad3 signaling promotes fibrosis while preserving cardiac and aortic geometry in obese diabetic mice. Circ. Heart Fail. 2015. 8(4). 788-98. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001963.
  48. Hutchinson K.R., Lord C.K., West T.A., Stewart J.A. Cardiac fibroblast-dependent extracellular matrix accumulation is associated with diastolic stiffness in type 2 diabetes. PLoS One. 2013. 8(8). e72080. doi: 10.1371/journal.pone.0072080.
  49. Shaver A., Nichols A., Thompson E., Mallick A., Payne K., Jones C. et al. Role of serum biomarkers in early detection of diabetic cardiomyopathy in the West Virginian Population. Int. J. Med. Sci. 2016. 13(3). 161-8. doi: 10.7150/ijms.14141.
  50. Russo I., Frangogiannis N.G. Diabetes-associated cardiac fibrosis: cellular effectors, molecular mechanisms and therapeutic opportunities. J. Mol. Cell Cardiol. 2016. 90. 84-93. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.12.011.
  51. Musimkhan M.K., Berkinbaev S.F., Shanazarov N.A., Karabaeva R.Zh., Kisikova S.D. Review of diagnostic methods for predicting the course of heart failure in patients with coronary artery disease. Modern problems of science and education. 2018. 2. 1-13. doi: 10.17513/spno.27450. (in Russian)
  52. Menini S., Iacobini C., Blasetti-Fantauzzi C., Pesce C.M., Pugliese G. Role of galectin-3 in obesity and impaired glucose homeostasis. Oxid. Med. Cell Longev. 2016. 2016. 9618092. doi: 10.1155/2016/9618092.
  53. Flores-Ramirez R., Azpiri-Lopez J.R., Gonzalez-Gonzalez J.G., Ordaz-Farias A., Gonzalez Carrillo L.E., Carrizales Sepulveda E.F., Vera-Pineda R. Global longitudinal strain as a biomarker in diabetic cardiomyopathy. A comparative study with gal-3 in patients with preserved ejection fraction. Arch. Cardiol. Mex. 2017. 87(4). 278-85. doi: 10.1016/j.acmx.2016.06.002.
  54. He J., Yu Z. The role of Galectin-3 in cardiac remodeling. Cardiol. Plus. 2016. 1(3). 28-36. doi: 10.4103/2470-7511.248355.
  55. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J. Am. Coll. Cardiol. 2017. 70(6). 776-803. doi: 10.1016/j.jacc.2017.04.025.
  56. Pascual-Figal D.A., Lax A., Perez-Martinez M.T., del Carmen Asensio-Lopez M., Sanchez-Mas J. & GREAT Network. Clinical relevance of sST2 in cardiac diseases. Clin. Chem. Lab. Med. 2016. 54(1). 29-35. doi: 10.1515/cclm-2015-0074.
  57. Rodrigues P.G., Leite-Moreira A.F., Falcão-Pires I. Myocardial reverse remodeling how far can we rewind? Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016. 310(11). H1402-22. doi: 10.1152/ajpheart.00696.2015.
  58. Alonso N., Lupón J., Barallat J., de Antonio M., Domingo M., Zamora E. et al. Impact of diabetes on the predictive value of heart failure biomarkers. Cardiovasc. Diabetol. 2016. 15(1). 151. doi: 10.1186/s12933-016-0470-x.
  59. Huynh K., Bernardo B.C., McMullen J.R., Ritchie R.H. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways. Pharmacol. Ther. 2014. 142(3). 375-415. doi: org/10.1016/j.pharmthera.2014.01.003.
  60. Guo R., Nair S. Role of microRNA in diabetic cardiomyopathy: from mechanism to intervention. Biochim. Biophys. Acta. 2017. 1863(8). 2070-7. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.03.013.

Вернуться к номеру