Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


UkrainePediatricGlobal
UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №6, 2020

Вернуться к номеру

Неонатальний скринінг тяжких комбінованих імунодефіцитів: доцільність, можливості й перспективи

Неонатальний скринінг тяжких комбінованих імунодефіцитів: доцільність, можливості й перспективи

Авторы: Боярчук О.Р.
ДВНЗ «Тернопільський національний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України», м. Тернопіль, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Неонатальний скринінг виправданий для рідкісних станів, які викликають серйозні проблеми зі здоров’ям, що не визначаються стандартним клінічним обстеженням, але мають ефективні методи корекції, і для яких рання діагностика та лікування мають важливе значення для досягнення позитивного результату. Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) — група первинних імунодефіцитів (ПІД), що характеризуються вираженою Т- і/або В-лімфопенією. Пацієнти з ТКІД зазвичай народжуються без клінічних ознак хвороби, але вже на першому році життя, найчастіше в перші місяці, захворювання маніфестує тяжкими інфекціями. Без вчасної діагностики й адекватного лікування діти не виживають. На сьогодні розроблений і впроваджений метод виявлення ТКІД за допомогою TREC (T-cell receptor excision circle), який визначає Т-клітинну лімфопенію. Останніми роками для виявлення В-клітинної лімфопенії використовують метод KREC (кappa-deleting recombination excision circle). У статті проведено аналіз досліджень, що відображають дані як про повномасштабні популяційні програми неонатального скринінгу ТКІД, так і пілотні проєкти. На основі літературних даних визначено й інші ПІД, а також окремі стани, які перебігають з Т- і/або В-лімфопенією та які можна діагностувати за допомогою TREC/KREC методу. Розглянуто питання економічної ефективності неонатального скринінгу ТКІД, можливості його впровадження в Україні, перспективні методи ранньої діагностики ПІД. Визначено, що неонатальний скринінг ТКІД з використанням TREC чи TREC/KREC методу визначення Т- і В-лімфопенії дозволяє вчасно виявляти комбіновані первинні імунодефіцити, перш за все тяжкі, що дасть змогу вчасно проводити превентивні заходи попередження інфекцій, їх адекватне лікування та зберегти життя дітей і покращити якість їх життя. Проведення пілотного дослідження дозволить обґрунтувати клінічну та економічну доцільність впровадження повномасштабного неонатального скринінгу ТКІД в Україні.

Неонатальный скрининг оправдан для редких состояний, которые вызывают серьезные проблемы со здоровьем, не определяются стандартным клиническим обследованием, но имеют методы коррекции, и для которых ранняя диагностика и лечение имеют важное значение для достижения положительного результата. Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) — группа первичных иммунодефицитов (ПИД), которые характеризуются выраженной Т- и/или В-лимфопенией. Пациенты с ТКИД обычно рождаются без клинических признаков болезни, но уже на первом году жизни, чаще всего в первые месяцы, заболевание манифестирует тяжелыми инфекциями. Без своевременной диагностики и адекватного лечения дети не выживают. На сегодняшний день разработан и внедрен метод выявления ТКИД с помощью TREC (T-cell receptor excision circle), который определяет Т-клеточную лимфопению. В последние годы для выявления В-клеточной лимфопении используют метод KREC (кappa-deleting recombination excision circle). В статье проведен анализ исследований, которые отражают данные как о полномасштабных популяционных программах неонатального скрининга ТКИД, так и пилотные проекты. На основе литературных данных определены и другие ПИД, а также отдельные состояния, которые протекают с Т- и/или В-лимфопенией и которые можно диагностировать с помощью TREC/KREC метода. Рассмотрены вопросы экономической эффективности неонатального скрининга ТКИД, возможности его внедрения в Украине, перспективные методы ранней диагностики ПИД. Определено, что неонатальный скрининг ТКИД с использованием TREC или TREC/KREC метода определения Т- и В-лимфопении позволяет своевременно выявлять комбинированные первичные иммунодефициты, прежде всего тяжелые, что позволит вовремя проводить превентивные меры предупреждения инфекций, их адекватное лечение и сохранить жизни детей и улучшить качество их жизни. Проведение пилотного исследования позволит обосновать клиническую и экономическую целесообразность внедрения полномасштабного неонатального скрининга ТКИД в Украине.

Newborn screening is reasonable for rare conditions that cause serious health problems that are not defined by standard clinical examination but have effective methods of correction, and for which early diagnosis and treatment are important to achieve a positive result. Severe combined immunodeficiency (SCID) is a group of primary immunodeficiencies (PID) characterized by severe T- and/or B-lymphopenia. Patients with SCID are usually born without clinical signs of the disease, but in the first year of life, most often in the first months, the disease manifests itself in severe infections. Without timely diagnosis and adequate treatment, the disease is fatal. T-cell receptor excision circle (TREC) assay has been developed and implemented for detecting T-cell lymphopenia and screening for SCID. In recent years, the kappa-deleting recombination excision circle (KREC) assay has been used to detect B-cell lymphopenia. The article analyzes studies that reflect data on both population-based programs of newborn screening for SCID and pilot studies. Based on the literature data, other PIDs, as well as other conditions with T- and/or B-lymphopenia have been identified that can be diagnosed using the TREC/KREC assay. The issues of cost-effectiveness/benefits of newborn screening for SCID, possibilities of its implementation in Ukraine, perspective methods of early PID diagnosis were considered. It was determined that newborn screening for SCID based on TREC or TREC/KREC assay for determination of T- and B-lymphopenia allows early identification of combined primary immunodeficiencies, especially severe ones, to use protective measures to prevent infections, their adequate treatment, save children’s lives and improve their quality of life. A pilot study will justify the clinical and economic feasibility for the implementation of population-based newborn screening for SCID in Ukraine.


Ключевые слова

тяжкі комбіновані імунодефіцити; неонатальний скринінг; TREC; KREC; огляд

тяжелые комбинированные иммунодефициты; неонатальный скрининг; TREC; KREC; обзор

severe combined immunodeficiencies; newborn screening; TREC; KREC; review

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0551.15.6.2020.215534

Вступ

Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) — група первинних імунодефіцитів (ПІД), що характеризуються вираженою Т- і/або В-лімфопенією. Це одні з найтяжчих ПІД, при яких виявляють лише до 20 % CD3 Т-клітин (< 300/мкл) [1]. 
Хоча пацієнти з ТКІД зазвичай народжуються без клінічних ознак хвороби, вже на першому році життя, найчастіше в перші місяці — при дефіциті Т-лімфоцитів, та у другому півріччі — при тяжких дефектах антитілоутворення, захворювання маніфестує тяжкими інфекціями. Без вчасної діагностики й адекватного лікування діти не виживають, хоча на сьогодні ТКІД не є вироком, оскільки існують ефективні методи лікування, що дозволяють не тільки зберегти життя, але й забезпечити його якість [2, 3].
Добре відомим прикладом пацієнта з ТКІД був Девід Веттер (1971–1984), або «хлопчик у бульбашці», у якого після народження було діагностовано ТКІД. Він був поміщений у закрите середовище у госпіталі в Техасі, яке забезпечувало йому стерильні умови проживання й оберігало від інфекцій, що загрожували його життю. На жаль, не було донора для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), і хлопчик помер у 13 років від лімфоми, асоційованої з Епштейна — Барр вірусною інфекцією [4].
Раннє проведення алогенної ТГСК, до розвитку активних інфекцій, має значно кращі наслідки щодо виживання й подальшої якості життя дітей (94 % виживання при трансплантації стовбурових клітин до 3,5 місяця проти 50 % після 3,5 місяця) [5]. 
Таким чином, раннє виявлення, діагностика та вчасне втручання можуть запобігти смерті та дадуть можливість дітям досягти свого повного потенціалу [4, 6].
Метою даного огляду було визначити можливості, доцільність та перспективи впровадження неонатального скринінгу Т- і В-лімфопенії для діагностики ТКІД та інших суміжних станів в Україні.
В огляді проведений аналіз наукових публікацій наукометричної бази Scopus та MedLine, використовували для пошуку ключові слова «неонатальний скринінг», «тяжкі комбіновані імунодефіцити», «TREC», «KREC», «рання діагностика».

Історія неонатального скринінгу ТКІД

Скринінг новонароджених уперше був здійснений у США в 1961 році для діагностики фенілкетонурії [7]. Основні принципи ранньої діагностики захворювань з використанням неонатального скринінгу були сформульовані ще в 1968 році Wilson і Jungner [8]. Скринінг може бути виправданим для рідкісних станів, які викликають серйозні проблеми зі здоров’ям, не визначаються стандартним клінічним обстеженням, але піддаються лікуванню, і для яких рання діагностика та лікування мають важливе значення для досягнення позитивного результату [8, 9]. Окрім того, тести для скринінгу повинні бути прийнятними для населення, вартість обстеження (включаючи діагностику та лікування пацієнтів) повинна бути економічно збалансованою стосовно можливих витрат на медичну допомогу в цілому [4, 8].
У подальшому неонатальний скринінг був впроваджений у більшості країн світу не тільки для виявлення та раннього лікування фенілкетонурії, а й для інших ендокринних і метаболічних захворювань [10]. Найчастіше для скринінгів використовують суху краплю крові новонароджених, а основним методом виявлення захворювань є тандемна мас-спектрометрія. 
Оскільки ТКІД належать до рідкісних захворювань, викликають життєвозагрозливі проблеми зі здоров’ям, не визначаються стандартним клінічним обстеженням, не є на сьогодні вироком, а мають радикальні методи лікування, ефективність яких залежить від періоду встановлення діагнозу, до появи тяжких інфекцій, закономірним є необхідність і доцільність їх скринінгу. 
Для скринінгу ТКІД розроблялась і пропонувалась низка тестів і стратегій. Враховуючи виражену Т-лімфопенію у пацієнтів з ТКІД, найперше було запропоновано використовувати загальний аналіз крові для діагностики лімфопенії у новонароджених [4], проте даний метод продемонстрував низьку чутливість, хоча виявлення лімфопенії даним методом для діагностики імунодефіцитів є актуальним і сьогодні, особливо у країнах, в яких поки не проводиться неонатальний скринінг ТКІД за допомогою інших методів. Пізніше було запропоновано дослідження пуповинної крові методом проточної цитометрії для визначення популяції Т-лімфоцитів [11]. Указані діагностичні методики повинні проводитись відразу після забору крові, можливі різні похибки інтерпретації залежно від лабораторії, і їх невиправдано дорого використовувати для кожного немовляти [12]. Таким чином, дороговизна та трудомісткість методик не дала їм можливості подальшого широкого впровадження для скринінгу ТКІД.
Серед пропонованих методів скринінгової діагностики ТКІД було обрано метод, який базується на ДНК-тестуванні [10, 12]. В його основі — молекулярно-генетичний метод кількісного виявлення TREC (T-cell receptor excision circle), які є побічним продуктом Т-клітинної диференціації в тимусі і які визначають Т-лімфопенію. TREC — це невеликі кільцеві частинки епісомальної ДНК, які утворюються на кінцевому етапі диференціації Т-клітин. Вони є стабільними і не реплікуються під час мітозу, що дозволяє їх використовувати як маркер проліферації Т-лімфоцитів [12, 13]. 
Аналіз TREC був розроблений Douek та співавт., які продемонстрували, що TREC є специфічними для наївних Т-клітин, та описали їх вікове зниження у здорових людей та при ВІЛ-інфекції [14]. У 2005 році Jennifer Puck та Kee Chan запропонували використання даної методики для популяційного скринінгу ТКІД [15].
Методика передбачає виділення ДНК з сухої плями крові і подальше визначення кількості копій TREC за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у режимі реального часу. Кількість копій TREC відображає кількість наївних Т-клітин, які вийшли з тимуса у кровотік [13, 15]. У новонароджених з ТКІД кількість копій TREC дуже низька або взагалі не визначається, що дає можливість діагностувати захворювання, а також інші стани, при яких визначається Т-лімфопенія [4, 12, 15].
У 2008 році програма неонатального скринінгу ТКІД вперше була впроваджена у штаті Вісконсин (США). На сьогодні неонатальний скринінг ТКІД впроваджений у всіх штатах Америки, Тайвані, Ізраїлі, Новій Зеландії, деяких провінціях Канади, Катарі [4, 10].
Метод TREC дозволяє виявляти лише Т-лімфопенії. Проте існує й інша група тяжких ПІД, які пов’язані з дефіцитом В-лімфоцитів, до яких належить Х-зчеплена агаммаглобулінемія (хвороба Брутона) та автосомно-рецесивні гіпогаммаглобулінемії, які також призводять до розвитку життєвозагрозливих станів. У 2007 році van Zelm та ін. розробили методику, що базується на виявленні KREC (кappa-deleting recombination excision circle), використовуючи метод ПЛР [16]. KREC є аналогом TREC, але утворюється в процесі дозрівання В-клітин у кістковому мозку.
Як і Т-клітини, В-клітини також піддаються рекомбінації під час розвитку з метою отримання унікальних В-клітинних антигенових рецепторів. У цьому процесі також утворюється епісомальна кільцева ДНК, яку називають KREC. Кодуюча частина залишається у геномі, тоді як KREC вирізається, замикається в кільце і виключається [16]. Це є стабільний кільцевий фрагмент ДНК, за допомогою якого визначають В-лімфопенію.
У 2011 році вперше було продемонстровано ефективність визначення KREC для діагностики В-лімфопенії в сухій краплі крові у пацієнта з Х-зчепленою агаммаглобулінемією [17]. 
Використання одночасно TREC/KREC аналізу має низку переваг порівняно з використанням лише TREC. Поєднання методик дозволяє виявляти не лише вроджені дефекти В-клітин, але й інші форми ПІД, які можуть бути пропущені аналізом на ТРЕC, зокрема, пізній початок дефіциту аденозиндезамінази (АДА), синдром Ніймегена та інші стани [18]. Проте питання відповідності діагностики ПІД методом KREC загальним принципам неонатального скринінгу потребує ще вивчення.

Результати впровадження скринінгових програм TREC/KREC

Доступні у науковій літературі результати впровадження скринінгових програм виявлення ТКІД методом TREC або TREC/KREC наведені в табл. 1. 
У більшості країн популяційна програма скринінгу ТКІД використовує метод TREC. Відповідно до опублікованих даних, кількість виявлених Т- і В-лімфопеній коливається від 1 на 920 обстежених [24] до 1 на 7300 обстежених [19], а поширеність ТКІД становила від 1 на 22 374 в Ізраїлі [21] до 1 на 130 900 в Іспанії (Каталонія) [10]. Дослідники зауважують, що поширеність ТКІД за результатами скринінгу виявляється значно вищою, ніж вважали раніше [4, 13]. Так, у США поширеність ТКІД до введення скринінгу становила 1 на 100 000 новонароджених, а аналіз впровадження скринінгових програм в 11 штатах показав середню поширеність ТКІД майже в два рази вищу (1 на 58 000 новонароджених) [19]. 
Окрім того, у низці країн проведені пілотні проєкти неонатального скринінгу ТКІД (табл. 2). Серед інших країн, де проведені чи тривають на даний час пілотні проєкти, слід зазначити Італію, Німеччину, Японію, Норвегію, Туреччину, Словенію, Ісландію, Данію, Польщу, Чехію та Бразилію [4, 35].
Дизайн пілотних досліджень різний, тому наявні великі коливання кількості обстежених у пілотних дослідженнях — від 117 обстежень (Росія, Свердловська область) [34] до 106 391 обстеження (Тайвань) [27]. 
Одні пілотні проєкти використовували архівні картки сухої краплі крові, які були зібрані для проведення скринінгу на інші захворювання, інші проводили проспективне дослідження з дотриманням усіх вимог програми скринінгу. Адже, як неодноразово зазначає Jennifer Puck, неонатальний скринінг на ТКІД — це не лише обстеження з визначенням TREC чи TREC/KREC, а програма, яка забезпечує виявлення, лікування, спостереження за дітьми з ТКІД та адекватний супровід.
Основною метою пілотних проєктів є визначення референтних значень (cutoff) TREC і KREC, які дозволяють виявляти ТКІД та інші захворювання з Т-лімфопенією, адже при використанні різних методик ці значення можуть бути різними. Для цього кожне пілотне дослідження передбачає обстеження сухих крапель крові певної кількості пацієнтів з діагностованими ТКІД як контроль [4, 9, 16].

Результати скринінгових програм з використанням TREC/KREC аналізу

Основною метою неонатального скринінгу ПІД методом TREC є виявлення ТКІД, рання діагностика яких і вчасне лікування, до розвитку інфекцій, будуть мати суттєві наслідки для подальшого життя дитини. Запобігання розвитку інфекцій до проведення радикального лікування є вирішальним у виживанні дітей з ТКІД, що зумовлює важливість як швидкого тестування, так і зворотної відповіді при позитивному результаті TREC та якнайшвидшої діагностики ТКІД [4, 10, 12].
Проте, як показали результати проведених скринінгових програм, низькі рівні TREC/KREC визначаються не тільки при ТКІД, але й при інших імунодефіцитах та захворюваннях, які перебігають з низьким рівнем Т- чи В-клітин (табл. 3).
Окрім того, такі стани, як недоношеність, певні захворювання матері при вагітності, прийом імуносупресивних препаратів тощо, також можуть супроводжуватись Т-лімфопенією, при цьому будуть визначатись низькі рівні TREC (табл. 4). Обмеженням методу TREC є неспроможність діагностувати окремі ТКІД (а саме: пізній початок АДА; дефіцит Zap70; дефіцит MHC Class II; дефекти функції Т-лімфоцитів), що спонукає науковців до пошуку методів, які охоплювали б діагностику ширшої палітри ПІД. Так, при пілотному дослідженні в Італії для діагностики ТКІД використовували медодику визначення TREC та мас-спектрометрію для визначення дефіциту AДA [37].

Економічна ефективність скринінгу методом TREC/KREC

Поряд з очевидними клінічними вигодами, неонатальний скринінг повинен бути економічно збалансованим і обґрунтованим. Економічна ефективність і доцільність неонатального скринінгу ТКІД визначались у низці досліджень [37–41]. Розроблені інструменти розрахунку витрат і вигод від скринінгових програм ТКІД, які включають народжуваність, захворюваність та витрати на тести [37, 38]. Дослідження Jeffrey Modell Foundation показало, що при народжуваності 100 тисяч на рік та захворюваності 1 ТКІД на 33 тисячі новонароджених та при собівартості 4,25 долара за тест використання програми неонатального скринінгу ТКІД зменшує загальні витрати на охорону здоров’я з 6 до 1,4 млн доларів щороку [38].
Економічну ефективність скринінгу було проаналізовано в США у 2011 р., коли тільки впроваджувалась програма скринінгу ТКІД [40]. Оцінювали вартість, роки життя та якісні роки життя у пацієнтів з діагностованими ТКІД в результаті скринінгу порівняно з пацієнтами з діагностованими ТКІД на основі розпізнавання симптомів та ознак захворювання. Моделі враховували витрати на скринінг і догляд, включаючи трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин у діагностованих осіб. 
Модель прогнозувала, що універсальний скринінг у США буде коштувати приблизно 22,4 мільйона доларів на рік з виграшем у 880 років життя та 802 роки якісного життя [40]. Cпецифічність скринінгового тесту та частота захворювань найбільше впливали на коефіцієнт економічної ефективності. При частоті ТКІД 1 на 75 000 новонароджених і специфічності та чутливості тестів 0,99 скринінг залишався економічно вигідним до максимальної вартості 15 доларів на обстеження новонародженого.
Інше дослідження також демонструє економічну вигоду скринінгу, враховуючи, що суспільство готове заплатити 50 000 доларів за кожен збережений рік якісного повноцінного життя, затрати та тест з коефіцієнтом хибнонегативних та хибнопозитивних результатів. Вартість виявлення 1 випадку ТКІД мала б становити 485 000 доларів [40].
У дослідженні, проведеному у Франції, порівнювали групу зі 190 517 новонароджених, яким проводився скринінг, і когорту 1,4 мільйона немовлят, у яких скринінг не проводився [23]. У першій когорті ТКІД було виявлено у 3 дітей, у другій когорті за клінічними ознаками — у 28 дітей. Вартість скринінгового тесту коливалась від 4,7 до 8,15 €. Середня вартість за 18 місяців становила 257 574 євро проти 204 697 євро у контрольній групі. Автори роблять висновок про доцільність та ефективність скринінгових програм ТКІД.
Підрахунки проведення скринінгу ТКІД у Нідерландах також показують його ймовірні економічні переваги [27].
Незважаючи на різні підходи до оцінки економічної ефективності скринінгу, практично всі дослідження вказують на його економічну ефективність у певних популяціях.
При підрахунку економічної ефективності необхідно також враховувати, що скринінг ТКІД вимагає певного обладнання, його налаштування в скринінговій лабораторії, навчання персоналу, змін у лабораторній інформаційній системі, визначення тактики при низьких показниках TREC. 

Можливості впровадження скринінгу ТКІД в Україні

Скринінг ТКІД відповідає всім принципам, яких вимагає неонатальний скринінг. На сьогодні доведена клінічна та економічна ефективність скринінгу на ТКІД методом TREC низкою досліджень. Хоча важко говорити про витрати й вигоди, коли йдеться про врятоване і повноцінне людське життя.
Розвиток трансплантології, зокрема алогенної ТГСК, у тому числі від неродинного донора, за останній рік в Україні відкриває повноцінні можливості впровадження програми неонатального скринінгу ТКІД в Україні, бо основним методом лікування ТКІД є ТГСК.
Проте повномасштабне впровадження скринінгу потребує проведення пілотного дослідження, яке дозволить апробувати методику на теренах України, визначить референтні значення рівнів TREC і KREC для діагностики ТКІД та інших захворювань, асоційованих з Т- і В-лімфопенією. На основі результатів дослідження потрібно розробити протокол виявлення первинних імунодефіцитів методом TREC і KREC та визначити подальшу тактику попередження розвитку інфекцій, лікування та спостереження за дітьми з ТКІД. Результати пілотного дослідження дадуть змогу визначити реальну захворюваність на ТКІД в Україні та обґрунтувати клінічну та економічну доцільність впровадження повномасштабного неонатального скринінгу ТКІД в Україні.
Таким чином, пілотний проєкт покаже, яким чином можна реалізувати TREC/KREC метод у поточній програмі скринінгу новонароджених в Україні, дасть змогу визначити реальні витрати на впровадження скринінгу ТКІД в межах країни та його значення для системи охорони здоров’я. Тісне партнерство генетиків, імунологів, фахівців з трансплантації в кожному регіоні й обмін досвідом на національному та міжнародному рівнях будуть сприяти стандартизації медичної допомоги та впровадженню найкращих практик [42].

Перспективи неонатального скринінгу ПІД

Інші ПІД, такі як порушення системи комплементу, порушення фагоцитозу, дефекти вродженого імунітету, також можуть характеризуватися інфекційними ускладненнями, що мають тяжкий, життєвозагрозливий перебіг. Нетиповий перебіг часто призводить до пізньої діагностики [43], що спонукає науковців до пошуку методів ранньої діагностики цих захворювань. Використання інших методів скринінгу, на основі визначення білків, пропонується як метод ідентифікації новонароджених із порушеннями комплементу та гранулоцитів, що дасть змогу проводити ранні втручання з метою профілактики потенційно небезпечних наслідків [44]. 
Швидкий розвиток генетики призвів до збільшення доступності та зниження витрат на секвенування цілого екзома (WES) та секвенування генома (WGS), що відіграє важливу роль в діагностиці генетичних захворювань, у тому числі ПІД, яких сьогодні нараховується більше 400 захворювань, та їх кількість щороку зростає [4]. Зменшення часу на дослідження у критично хворих немовлят відділення інтенсивної терапії до 26 годин дозволило виявити захворювання, що вплинуло на тактику ведення пацієнтів [45, 46]. У більшості дітей (20 з 35) були діагностовані генетичні захворювання за допомогою швидкого секвенування генома, а у 13 з них були виявлені мутації de novo, і діагноз безпосередньо впливав на тактику ведення дітей у 10 випадках [46]. Тому на сьогодні перспективним виглядає майбутнє використання секвенування генома чи екзома у скринінгу новонароджених, у тому числі для ідентифікації ПІД. Хоча використання даних методів для скринінгу потребує вирішення як економічних, так і етичних аспектів.

Висновки

Неонатальний скринінг ТКІД з використанням TREC чи TREC/KREC методу визначення Т- і В-лімфопенії дозволяє вчасно виявляти комбіновані первинні імунодефіцити, перш за все тяжкі, що дасть змогу вчасно проводити превентивні заходи попередження інфекцій, їх адекватне лікування та зберегти життя дітей і покращити якість їх життя. 
Проведення пілотного дослідження дозволить обґрунтувати клінічну та економічну доцільність впровадження повномасштабного неонатального скринінгу ТКІД в Україні.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Подяки. Дослідження фінансувалося Міністерством охорони здоров’я України за кошти державного бюджету, назва проєкту «Пілотне дослідження з неонатального скринінгу первинних імунодефіцитів методом TRECs і KRECs визначення Т- і В-лімфопеній», термін виконання — 2020–2022 рр.

Список литературы

  1. Дитяча імунологія: підручник. Л.І. Чернишова, А.П. Волоха, Л.В. Костюченко та ін. К.: ВСВ «Медицина», 2013. 720 с.
  2. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L., Chatila T., Conley M.E. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for primary immunodeficiency 2015. J. Clin. Immunol. 2015. Vol. 35(8). P. 696-726. doi: 10.1007/s10875-015-0201-1. 
  3. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T. et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. Vol. 67. № 4–5. P. 390-397. DOI: 10.1007/s12026-019-09103-w.
  4. King J., Hammarström L. Newborn screening for primary immunodeficiency diseases: history, current and future practice. J. Clin. Immunol. 2018. № 38. P. 56-66.
  5. Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., Taupin P., Cant A.J., Veys P. et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J. Allergy Clin. Immunol. 2010. № 126. P. 602-610. doi: 10.1016/j.jaci.2010.06.015.
  6. Boyarchuk O., Balatska N., Chornomydz I. Evaluation of warning signs of primary immunodeficiencies. Pediatria Polska — Polish Journal of Paediatrics. 2019. Vol. 94. № 6. P. 337-341. doi: 10.5114/polp.2019.92824.
  7. Guthrie R. Blood screening for phenylketonuria. JAMA. 1961. № 178. P. 863. doi: 10.1001/jama.1961.03040470079019.
  8. Wilson J., Jungner G. The principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
  9. Puck J.M. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol. Rev. 2019. Vol. 287. № 1. P. 241-252. doi: 10.1111/imr.12729.
  10. Argudo-Ramírez A., Martín-Nalda A., Marín-Soria J.L. et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain). Front. Immunol. 2019. № 10. P. 2406. doi: 10.3389/fimmu.2019.02406.
  11. Collier F., Tang M., Ponsonby A.L., Vuillermin P. Flow cytometric assessment of cord blood as an alternative strategy for population-based screening of severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131(4). P. 1251-1252. doi: 10.1016/j.jaci.2012.09.039. 
  12. Puck J.M. Laboratory technology for population-based screening for severe combined immunodeficiency in neonates: the winner is T-cell receptor excision circles. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012. Vol. 129. № 3. P. 607-616. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.01.032.
  13. Verbsky J.W., Baker M.W., Grossman W.J., Hintermeyer M., Dasu T., Bonacci B. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency; the Wisconsin experience (2008–2011). J. Clin. Immunol. 2012. № 32. P. 82-88. doi: 10.1007/s10875-011-9609-4.
  14. Douek D.C., McFarland R.D., Keiser P.H., Gage E.A., Massey J.M., Haynes B.F. et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature. 1998. Vol. 396. № 6712. P. 690-695. doi: 10.1038/25374.
  15. Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. № 2. P. 391-398. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.012.
  16. Van Zelm M.C., Szczepanski T., van der Burg M., van Dongen J.J. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. J. Exp. Med. 2007. Vol. 204. № 3. P. 645-655. doi: 10.1084/jem.20060964.
  17. Nakagawa N., Imai K., Kanegane H., Sato H., Yamada M., Kondoh K. et al. Quantification of kappa-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects. J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 128. № 1. P. 223-225. doi: 10.1016/j.jaci.2011.01.052.
  18. Borte S., von Döbeln U., Fasth A., Wang N., Janzi M., Winiarski J. et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012. Vol. 119. № 11. P. 2552-2555. doi: 10.1182/blood-2011-08-371021.
  19. Kwan A., Abraham R.S., Currier R., Brower A., Andruszewski K., Abbott J.K. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014. Vol. 312. № 7. P. 729-738. doi: 10.1001/jama.2014.9132.
  20. Amatuni G.S., Currier R.J., Church J.A. et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency and T-cell Lymphopenia in California, 2010–2017. Pediatrics. 2019. Vol. 143. № 2. Е20182300. doi: 10.1542/peds.2018-2300.
  21. Rechavi E., Lev A., Saraf-Levy T., Etzioni A., Almashanu S., Somech R. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in Israel. Int. J. Neonatal Screen. 2017. Vol. 3. № 2. P. 13. https://doi.org/10.3390/ijns3020013.
  22. Chien Y.-H., Yu H.-H., Lee N.-C., Ho H.-C., Kao S.-M., Lu M.-Y. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in Taiwan. Int. J. Neonatal Screen. 2017. Vol. 3. № 3. P. 16.
  23. Thomas C., Durand-Zaleski I., Frenkiel J. et al. Clinical and economic aspects of newborn screening for severe combined immunodeficiency: DEPISTREC study results. Clin. Immunol. 2019. № 202. P. 33-39. doi: 10.1016/j.clim.2019.03.012.
  24. Barbaro M., Ohlsson A., Borte S. et al. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study. J. Clin. Immunol. 2017. Vol. 37. № 1. P. 51-60. doi: 10.1007/s10875-016-0347-5.
  25. Zetterström R., Barbaro M., Ohlsson A., Borte S., Jonsson S., Winiarski J. et al. Newborn screening for primary immune deficiencies with a TREC/KREC/ACTB triplex assay — a three-year pilot study in Sweden. Int. J. Neonatal Screen. 2017. Vol. 3(2). P. 11.
  26. Blom M., Bredius R.G.B., Weijman G., Dekkers E.H.B.M., Kemper E.A., van de -Akker M.E. et al. Introducing newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) in the Dutch neonatal screening program. Int. J. Neonatal Screen. 2018. № 4. P. 1-10. https://doi.org/10.3390/ijns4040040.
  27. Chien Y.H., Chiang S.C., Chang K.L., Yu H.H., Lee W.I., Tsai L.P. et al. Incidence of severe combined immunodeficiency through newborn screening in a Chinese population. J. Formos Med. Assoc. 2015. Vol. 114. № 1. P. 12-16. doi: 10.1016/j.jfma.2012.10.020.
  28. De Felipe B., Olbrich P., Lucenas J.M., Delgado-Pecellin C., Pavon-Delgado A., Marquez J. et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr. Allergy Immunol. 2016. Vol. 27. № 1. P. 70-77. doi: 10.1111/pai.12501.
  29. Adams S.P., Rashid S., Premachandra T., Harvey K., Ifederu A., Wilson M.C. et al. Screening of neonatal UK dried blood spots using a duplex TREC screening assay. J. Clin. Immunol. 2014. № 34. P. 323-330. doi: 10.1007/s10875-014-0007-6.
  30. Nourizadeh M., Shakerian L., Borte S., Fazlollahi M., Badalzadeh M., Houshmand M. et al. Newborn screening using TREC/KREC assay for severe T and B cell lymphopenia in Iran. Scand. J. Immunol. 2018. № 88. Е12699. doi: 10.1111/sji.12699.
  31. Audrain M., Thomas C., Mirallie S., Bourgeois N., Sebille V., Rabetrano H. et al. Evaluation of the T-cell receptor excision circle assay performances for severe combined immunodeficiency neonatal screening on Guthrie cards in a French single centre study. Clin. Immunol. 2014. № 150. P. 137-139. doi: 10.1016/j.clim.2013.11.012.
  32. Blom M., Pico-Knijnenburg I., Sijne-van Veen M., Boelen A., Bredius R.G.M., van der Brug M., Schielen P.J.C.I. An evaluation of the TREC assay with regard to the integration of SCID screening into the Dutch newbon screening program. Clin. Immunol. 2017. № 180. P. 106-110.
  33. Al-Mousa H., Al-Dakheel G., Jabr A., Elbadaoui F., Abouelhoda M., Baig M. et al. High incidence of severe combined immunodeficiency disease in Saudi Arabia detected through combined T cell receptor excision circle and next generation sequencing of newborn dried blood spots. Front. Immunol. 2018. № 9. P. 782.
  34. Дерябина С.С., Тузанкина И.А., Власова Е.В., Болков М.А., Шершнев В.Н. Неонатальный скрининг на тяжелую комбинированную иммунную недостаточность в России: прекрасное далеко или завтрашняя реальность? Вопросы современной педиатрии. 2017. Т. 16. № 1. С. 59-66. doi: 10.15690/vsp.v16i1.1696).
  35. King J., Ludvigsson J., Hammarström L. Newborn screening for primary immunodeficiency diseases: the past, the present and the future. Int. J. Neonatal Screening. 2017. Vol. 3(3). P. 19. doi: 10.3390/ijns3030019.
  36. La Marca G., Giocaliere E., Malvagia S., Funghini S., Ombrone D., Della Bona M.L. et al. The inclusion of ADA-SCID in expanded newborn screening by tandem mass spectrometry. J. Pharm. Biomed. Anal. 2014. № 88. P. 201-206. doi: 10.1016/j.jpba.2013.08.044. 
  37. Van der Spek J., Groenwold R.H., van der Burg M., van Montfrans J.M. TREC Based Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency Disease: A Systematic Review. J. Clin. Immunol. 2015. Vol. 35. № 4. P. 416-430. doi: 10.1007/s10875-015-0152-6.
  38. Modell V., Knaus M., Modell F. An analysis and decision tool to measure cost benefit of newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) and related T-cell lymphopenia. Immunol. Res. 2014. № 60. P. 145-152. doi: 10.1007/s12026-014-8485-4.
  39. Chan K., Davis J., Pai S.Y., Bonilla F.A., Puck J.M., Apkon M. A Markov model to analyze cost-effectiveness of screening for severe combined immunodeficiency (SCID). Mol. Genet. Metab. 2011. № 104. P. 383-389. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.07.007.
  40. McGhee S.A., Stiehm E.R., McCabe E.R. Potential costs and benefits of newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Pediatr. 2005. Vol. 147(5). P. 603-608. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.06.001.
  41. Ding Y., Thompson J.D., Kobrynski L., Ojodu J., Zarbalian G., Grosse S.D. Cost-Effectiveness/Cost-Benefit Analysis of Newborn Screening for Severe Combined Immune Deficiency in Washington State. J. Pediatr. 2016. Vol. 172. P. 127-135. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.01.029.
  42. Van der Burg M., Mahlaoui N., Gaspar H.B., Pai S.-Y. Universal Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Front. Pediatr. 2019. № 7. P. 373. doi: 10.3389/fped.2019.00373.
  43. Boyarchuk O., Dmytrash L. Clinical Manifestations in the Patients with Primary Immunodeficiencies: Data from One Regional Center. Turkish Journal of Immunology. 2019. Vol. 7(3). P. 113-119.
  44. Janzi M., Sjöberg R., Wan J., Fischler B., von Döbeln U., Isaac L. et al. Screening for C3 deficiency in newborns using microarrays. PLoS One. 2009. Vol. 4(4). Е5321. doi: 10.1371/journal.pone.0005321.
  45. Kingsmore S.F. Newborn testing and screening by whole-genome sequencing. Genet. Med. 2016. Vol. 18(3). P. 214-216. doi: 10.1038/gim.2015.172.
  46. Willig L.K., Petrikin J.E., Smith L.D., Saunders C.J., Thiffault I., Miller N.A. et al. Whole-genome sequencing for identification of Mendelian disorders in critically ill infants: a retrospective analysis of diagnostic and clinical findings. Lancet. Respir. Med. 2015. Vol. 3(5). P. 377-387. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00139-3.

Вернуться к номеру