Журнал «» Том 13, №4, 2020

Підвищений артеріальний тиск (АТ) — це найбільш прогностично стійкий фактор ризику виникнення цілої низки несприятливих наслідків з боку серцево-судинної системи (ССС), включно з інсультом, серцевою недостатністю і смертністю від захворювань ССС. Щодо пацієнтів з резистентною артеріальною гіпертензією (РАГ), то вони характеризуються ще більшим ризиком несприятливих наслідків із боку ССС. Серед пацієнтів зі встановленим діагнозом артеріальної гіпертензії поширеність РАГ оцінюється на рівні 10–30 % [1]. До факторів ризику РАГ належать цукровий діабет, ожиріння та інші несприятливі фактори способу життя, поширеність яких зростає в масштабах усього світу [2, 3]. РАГ переважно пов’язана зі збільшеним споживанням натрію та затримкою натрію в організмі, із патологічно підвищеним рівнем альдостерону і, меншою мірою, з активацією симпатичної нервової системи [1]. Окрім того, протягом останніх років цільові показники АТ знизилися в міру того, як почали з’являтися дані великих проспективних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), у яких було продемонстровано покращення наслідків і результатів завдяки більш жорсткому контролю показників АТ [4–7]. Якщо взяти наявні дані разом, частота виявлення РАГ зростатиме, що супроводжуватиметься підвищенням ризику несприятливих клінічних наслідків, у тому числі захворюваності та смертності, зумовленої захворюваннями ССС.

Виходячи з цих факторів, цільова аудиторія експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» висловила свою потребу в клінічних настановах щодо лікування РАГ. У відповідь на це у 2018 р. було сформовано спеціальну підгрупу з резистентної артеріальної гіпертензії, завданням якої стало звести в єдине ціле наявну доказову базу щодо РАГ і розробити настанови щодо контролю АТ. Мета цих первинних рекомендацій експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» щодо РАГ — забезпечити основу для лікування РАГ на принципах доказової медицини. Як і у випадку з будь-якими керівними принципами/настановами, практикуючі лікарі повинні орієнтуватись на власний клінічний досвід; крім того, визначаючи, яким чином найкраще застосувати ці настанови у конкретних пацієнтів, їм рекомендується зважати на особисті преференції пацієнтів, їхні ціннісні установки й обставини клінічного характеру.

Методи

Настанови експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» оновлюються щорічно завдяки високоструктурованому й систематизованому процесу, який спрямований на мінімізацію упередженості. Процес розробки настанов експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» було піддано зовнішній експертизі; він відповідає критеріям спеціалізованої шкали для експертного вивчення керівних принципів/настанов з метою дослідної роботи й оцінки (англ. Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) II, яка застосовується при розробці клінічних настанов (guide.hypertension.ca/about/overview-process)) [8–9]. Комітет з розробки настанов експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» (англ. Hypertension Canada Guidelines Committee, HCGC) складається з мультидисциплінарної групи експертів, які визначають зміст, а також методологічні аспекти настанов; цих експертів поділено на 7 комітетів (усього 16 підгруп щодо різних питань гіпертонічної хвороби (список членів і перелік конфліктів інтересів — див. додатки S1 і S2) [10]. Підгрупа РАГ складалася із 7 членів, фахівців із гіпертонічної хвороби із широким спектром знань, включно із загальною внутрішньою медициною й нефрологією. Комплексний пошук літератури здійснювався висококваліфікованим медиком-бібліотекарем на підставі ключових слів і термінів, наданих членами даної підгрупи. Початковий пошук літератури здійснювався у квітні 2019 року до цієї дати (детальна інформація про стратегії пошуку й отримані статті може бути надана за запитом). У подальшому було проведено додатковий огляд літератури щодо споріднених настанов щодо РАГ, оглядових статей на цю тему, а також цитат із цих статей. Літературу члени підгрупи переглядали в незалежний спосіб та оцінювали за допомогою стандартизованого методу, розробленого експертною групою «Артеріальна гіпертензія Канада», і відповідно до процесу розробки методичних рекомендацій і настанов, встановленого експертною групою «Артеріальна гіпертензія Канада» [11]. У процесі оцінювання доказової бази враховувались типи дизайну дослідження й отримані протягом досліджень результати. Якщо говорити конкретно про фармакотерапію, окрім відповідних змін показників АТ у настановах вимагається наявність клінічно значущих результатів РКД. Згодом запропоновані настанови було переглянуто головою секції РАГ і подано на розгляд Комітету централізованого розгляду, що складається з неупереджених експертів-методологів; їх завдання — гарантувати, що керівництво належним чином відображає наявну доказову базу, і перевірити запропоновані оціночні шкали. Проєкти керівних принципів/настанов і підтверджуюча доказова база були подані на засіданні HCGC у місті Едмонтон, провінція Альберта, 25 вересня 2019 року. Після відповідного обговорення ці настанови було піддано подальшому перегляду й прийнято електронним голосуванням усіма членами HCGC — 81 особа (для затвердження кожних нових настанов необхідна підтримка на рівні > 70 %). Настанови щодо діагностики, оцінки, профілактики й лікування артеріальної гіпертензії в дорослих і дітей публікуються окремо [10].

Ключові тези

— Резистентна артеріальна гіпертензія визначається як наявність артеріального тиску, що перевищує цільові показники, попри застосування 3 або більше гіпотензивних препаратів в оптимальних дозах (бажано, щоб до їх числа входив сечогінний засіб).

— Дуже важливим моментом є точність вимірювання АТ у клініці й поза межами клініки.

— Перед встановленням діагнозу явної РАГ необхідно виключити інші причини, які можуть зумовлювати таке підвищення АТ, у тому числі недотримання пацієнтами призначеної схеми лікування (некомплаєнтність), «гіпертензію білого халату» та вторинну гіпертензію.

— Слід оптимізувати схему медикаментозної терапії, використовуючи ліки більш тривалої дії та сечогінні, бажано тіазидні (наприклад, хлорталідон або індапамід). Збільшити дози цих препаратів до найвищого переносимого рівня.

— У пацієнтів із підозрою на РАГ слід з’ясувати комплаєнтність і виключити апное уві сні.

— У пацієнтів із підозрою на РАГ можуть бути корисними зміни в харчуванні й фізичній активності, у тому числі зменшення споживання натрію з їжею.

— Фармакотерапія, що передбачає додаткове щодо базової схеми призначення спіронолактону, бісопрололу, доксазозину, амілориду або клонідину, призводить до значущого зниження показників АТ, при цьому найбільш виражене зниження АТ спостерігається при застосуванні спіронолактону.

— Наявна на даний момент доказова база щодо застосування спеціальних пристроїв для лікування АТ має непереконливий характер.

Настанови експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» щодо резистентної артеріальної гіпертензії від 2020 року

Епідеміологія РАГ

РАГ визначається як наявність показників АТ на рівні вище від цільового попри застосування щонайменше трьох лікарських засобів в оптимальних дозах, у тому числі сечогінного засобу. Діагноз «справжньої» РАГ виставляється тоді, коли додатково виключено причини псевдорезистентності та вторинні причини. До причин псевдорезистентності, інша назва — «імовірно резистентна до лікування артеріальна гіпертензія», включають некомплаєнтність пацієнтів щодо прийому лікарських засобів, ефект «гіпертензії білого халату» і явище клінічної інерції. У популяційних дослідженнях їх автори здебільшого не виключають причин, що стосуються псевдорезистентності; отже, ті результати, про які повідомляється в літературі, стосуються того явища, яке в наступному розділі називається «ймовірно резистентна артеріальна гіпертензія».

Поширеність РАГ

У систематичному огляді 91 дослідження за участі 3 207 911 пацієнтів, які отримували лікування з приводу артеріальної гіпертензії, показник поширеності ймовірно резистентної до лікування артеріальної гіпертензії було оцінено на рівні 14,7 %, а «справжньої» РАГ — на рівні 10,3 % [12]. Ці частотні показники були вищими в осіб старшого віку (12,3 %), у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок (22,9 %) і хворих, які перенесли пересадку нирок (56,0 %) [12]. За даними «поздовжнього» тривалого дослідження, проведеного у Великій Британії, частота РАГ серед хворих на гіпертонічну хворобу зросла з 0,93 на 100 пацієнто-років до 2,07 на 100 пацієнто-років у проміжку з 1996 по 2004 рік, що супроводжувалось відповідним збільшенням показників поширеності захворювання [13]. Показники поширеності також залежать від визначення поняття РАГ, як це було показано в аналізі в рамках Національного дослідження здоров’я і харчування населення, за даними якого показник поширеності становив 17,7 %, якщо виходити з порогового значення АТ > 140/90 мм рт.ст.; вищий показник — 19,7 % було одержано, коли використовувалися рекомендації Американської кардіологічної асоціації/Американської колегії кардіологів у новій редакції від 2018 року, у яких встановлено критерій > 130/80 мм рт.ст. [5, 14, 15].

РАГ зумовлює наслідки з боку ССС і нирок

Наявність ймовірної резистентної гіпертензії пов’язана з істотно вищим ризиком несприятливих наслідків з боку ССС порівняно з пацієнтами, які не мають РАГ, про що свідчать результати великих епідеміологічних досліджень, які наведено в табл. 1 [16–21]. За даними аналізу реєстру 205 750 пацієнтів із випадково виявленою гіпертензією повідомлялося, що ризик виникнення наслідків з боку ССС був вищим у пацієнтів з імовірно резистентною артеріальною гіпертензією; відношення ризиків (ВР) становило 1,47 (95% довірчий інтервал [ДІ] 1,33–1,62) [17]. В іншому дослідженні за участі 9974 пацієнтів з імовірно резистентною до лікування артеріальною гіпертензією показник ВР становив 6,32 (95% ДІ 4,30–9,30) для випадків термінальної стадії хвороби нирок [21]. Навіть у пацієнтів із контрольованою РАГ (яка визначається як АТ < 140/90 при використанні 4 або більше гіпотензивних препаратів) спостерігався підвищений ризик смерті, спричиненої захворюваннями ССС (ВР 1,86; 95% ДІ 1,10–3,15), і смерті з усіх причин (ВР 1,64; 95% ДІ 1,07–2,52) [20]. У цьому дослідженні також повідомляється про високий ризик аналогічних наслідків у випадку контрольованої і неконтрольованої РАГ [20].

Діагностика резистентної артеріальної гіпертензії

Встановлюючи діагноз РАГ, необхідно враховувати, чи належним чином проводилося вимірювання АТ у лікувальному закладі та за його межами, чи оптимальною є фармакотерапія захворювання, з огляду на таке явище, як клінічна інерція, і провести оцінку комплаєнтності пацієнта й інших факторів, описаних у табл. 2 і на рис. 1.

Вимірювання АТ

У когортних дослідженнях з оцінки прогнозу, а також у деяких РКД, що проводилися в цій популяції, для виявлення пацієнтів з РАГ найчастіше використовувалося вимірювання АТ у медичному закладі. Однак за даними дослідження за участі 8295 пацієнтів, яким було встановлено діагноз РАГ на підставі результатів вимірювання АТ у медичному закладі, які перевищували цільові показники, 24-годинний амбулаторний моніторинг артеріального тиску (АМАТ) виявив, що 37,5 % таких пацієнтів насправді мали контрольований АТ [13]. Отже, необхідно проводити вимірювання АТ амбулаторно, найкраще за допомогою АМАТ у поєднанні з точним стандартизованим вимірюванням АТ у медичному закладі, щоб виключити ефект «гіпертензії білого халату». Якщо можливості забезпечити пацієнту АМАТ немає, для виключення ефекту «гіпертензії білого халату» може проводитись вимірювання АТ на дому.

Оптимізація фармакотерапії

До препаратів першої лінії, що рекомендуються для лікування артеріальної гіпертензії, належать лікарські засоби, які забезпечують блокаду ренін-ангіотензинової системи (або інгібітори ангіо-тензинперетворюючого ферменту, або блокатори рецепторів ангіотензину), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів і тіазидні діуретики при тому, що діуретикам тривалої дії (таким як індапамід або хлорталідон) віддається перевага [4]. Вибір препаратів цих 3 терапевтичних класів, так звана комбінація A-C-D, часто, хоч і не виключно, використовується як критерій включення учасників РКД, що проводяться у вибірках хворих на РАГ [22]. Однак слід зазначити, що не проводилося жодного РКД, яке б дозволило встановити, що ці 3 класи лікарських засобів при комбінованому їх використанні кращі за інші комбінації (особливо з іншими сечогінними засобами) у пацієнтів з РАГ, зокрема кращі стосовно зменшення частоти негативних наслідків з боку ССС. Окрім цього, вибір інших гіпотензивних лікарських засобів може диктуватись непереносимістю одного з препаратів першої лінії. Отже, наявна недостатня доказова база щодо вибору певних класів лікарських засобів і відповідних їх дозувань для лікування осіб із діагнозом РАГ.

Іншими причинами так званої псевдорезистентності є використання лікарських засобів, що посилюють гіпертензію, а також явище клінічної інерції. Лікарські препарати, що посилюють прояви артеріальної гіпертензії, перераховано в табл. 3; наскільки це можливо, їх потрібно відмінити, щоб досягнути покращення показників АТ. Клінічна або терапевтична інерція, а також неналежний вибір лікарських засобів чи їх дозування також можуть спричинити виникнення ймовірної РАГ. Клінічна інерція — це відносно поширене явище; вона визначається як ситуація, коли лікар не починає або не посилює належним чином призначене лікування в разі недосягнення терапевтичних цілей [23]. Інерція може бути усвідомленим вибором лікаря, особливо в клінічно і/або соціально складних випадках; але, як би там не було, це явище значною мірою спричиняє виникнення псевдорезистентності.

Комплаєнтність

Частота некомплаєнтності при ймовірній РАГ досить висока; за даними систематичного огляду 24 досліджень, зведена частота некомплаєнтності становить 31,2 % [24]. У дослідженні препарату четвертої лінії, що проводилось у пацієнтів з РАГ, із 1597 пацієнтів з імовірною РАГ лише 187 відповідали критеріям рандомізації, оскільки в 72 % пацієнтів з первинної когорти після забезпечення належної комплаєнтності був досягнутий належний контроль рівня артеріального тиску [25]. Про вищі показники некомплаєнтності свідчать деталізовані дані систематичного огляду, у якому було виявлено дуже високу гетерогенність показників (I² = 99,5 %): діапазон частоти некомплаєнтності, про яку повідомлено в окремих дослідженнях, коливався від 3 % (оцінка за індексом використання препарату) до 86 % (оцінка за рівнем лікарського препарату в крові). Прямі методи визначення некомплаєнтності, такі як безпосередній контроль за прийомом препарату й моніторинг рівня лікарського препарату в крові, можуть забезпечити більш точну оцінку комплаєнтності пацієнтів, але вони вимагають значного об’єму ресурсів і не є широкодоступними в більшості центрів проведення дослідження [24, 26]. Використання рецептурних аптечних баз даних або опитувальників на предмет некомплаєнтності, що заповнюються самими пацієнтами, теж належать до можливих варіантів, але вони можуть недооцінити справжній ступінь некомплаєнтності (див. дані в табл. 4). Отже, хоча існує згода щодо того, що некомплаєнтність — це важливий фактор виникнення псевдо-РАГ, немає єдиної думки щодо того, який метод найкраще підходить для оцінки комплаєнтності.

Діагностичні пороги

Хоча більшість попередніх досліджень (та інші джерела настанов) виходили з показника АТ, що дорівнює 140/90 мм рт.ст., як порогового значення для визначення РАГ (табл. 5), ми вирішили не використовувати єдине порогове значення з наступних причин: (1) результати вимірювання АТ залежать від методу вимірювання, зазвичай вони нижчі при автоматичному вимірюванні в медичній установі; і (2) цільовий показник АТ може бути різним залежно від супровідних факторів ризику з боку ССС (наприклад, АТ < 140/90 мм рт.ст. для пацієнтів без особливих показань, < 130/80 мм рт. ст. — для хворих на цукровий діабет, і порогове значення систолічного АТ [САТ] < 120 мм рт.ст. для пацієнтів з високим ризиком з боку ССС; див. табл. 6) [4]. Отже, формулюючи визначення РАГ, слід враховувати ці фактори. Тож із цієї причини ми не стали подавати певне конкретне граничне значення у визначенні поняття РАГ.

Враховуючи нещодавно надану рекомендацію застосовувати більш «агресивну» гіпотензивну терапію, тобто підвищити інтенсивність зниження АТ до < 120 мм рт.ст. (систолічний тиск) у пацієнтів із групи високого ризику, виходячи з даних дослідження «Інтервенційне випробування щодо впливу на систолічний артеріальний тиск» (англ. Systolic Blood Pressure Intervention Trial, скорочено SPRINT), визначенню РАГ тепер відповідають додаткові пацієнти [7]. Субаналіз дослідження SPRINT допомагає краще зрозуміти, які це тягне за собою наслідки. При цьому було проведено порівняння 1397 учасників дослідження із наявністю РАГ і 7698 учасників дослідження без РАГ; цільове значення АТ при інтенсивному зниженні САТ до < 120 мм рт.ст. порівняно з < 140 мм рт.ст. [27]. Більш «агресивне» зниження показників АТ призвело до зменшення частоти суттєвих небажаних серцево-судинних явищ у пацієнтів з РАГ із значенням ВР, рівним 0,62 (95% ДІ: 0,40–0,96; P = 0,03). Менше ніж 2 % пацієнтів у групі інтенсивної програми лікування одночасно отримували 5 або більше лікарських засобів. У пацієнтів із РАГ середня тривалість подальшого спостереження становила 3,1 року, а частота суттєвих небажаних серцево-судинних явищ була на > 50 % вищою. Цікаво зазначити, що користь від посиленої програми зниження ВР переважно мали лише ті пацієнти, у яких вдалося досягти цільового значення САТ < 120 мм рт.ст. Це говорить про те, що додаткова терапія, спрямована на досягнення «інтенсивних» цільових показників АТ, є належною в пацієнтів із високим ступенем ризику з боку ССС подібно до учасників дослідження SPRINT, але пацієнти з відсутністю відповіді на лікування характеризуються вищим ступенем ризику, і невідомо, до яких результатів призведе подальша інтенсифікація лікування, тобто призначення більше ніж 4 гіпотензивних препаратів — до покращення результатів чи до додаткових ятрогенних ускладнень. Зрештою, відповідно до обговореного вище зрозуміло, що багатопрофільна команда фахівців, до складу якої входять медичні сестри й провізори/фармацевти, може виявитись більш відповідною для оцінки й комплексного лікування осіб з підозрою на РАГ чи з підтвердженим діагнозом РАГ. Належне встановлення діагнозу «справжньої» РАГ вимагає наявності ресурсів, які з більшою ймовірністю доступні в консультативній практиці, тобто серед лікарів з великим досвідом лікування артеріальної гіпертензії.

Вказівки

Ми рекомендуємо скеровувати пацієнтів із РАГ (наявність якої визначається як АТ вище від цільового показника попри застосування 3 або більше гіпотензивних лікарських засобів в оптимальних дозах, бажано в поєднанні із сечогінним засобом) до лікаря-спеціаліста з лікування артеріальної гіпертензії з діагностичною (див. табл. 2) і лікувальною (див. табл. 3) метою (рівень доказовості рекомендації — D).

Лікування

У даному розділі обговорюються літературні джерела щодо нефармакологічного й фармакологічного лікування в пацієнтів з РАГ. Як згадувалося раніше, щоб сформулювати рекомендації щодо фармакотерапії, необхідна доказова база рівня РКД, яка включає клінічно релевантні результати; щодо популяції пацієнтів із РАГ, то така доказова база відсутня. Навіть за відсутності конкретних настанов дані літератури з цього питання обговорюються в наступних розділах і підсумовуються в табл. 6 і 7, а також на рис. 2.

Нефармакологічне лікування

У всіх пацієнтів з артеріальною гіпертензією експертна група «Артеріальна гіпертензія Канада» рекомендує у своїх настановах зменшити споживання натрію і збільшити споживання калію з їжею, а також дотримуватися харчування, що відповідає дієтологічним принципам боротьби з підвищеним артеріальним тиском, зменшувати стрес, зменшувати масу тіла та споживання алкогольних напоїв [4]. Зокрема, серед пацієнтів із РАГ ці фактори відіграють досить важливу роль, і їх варто розглянути разом з пацієнтом [1]. Щодо доказової бази, наявне 1 невелике за обсягом дослідження за участі 12 пацієнтів із РАГ, у яких середньодобове споживання натрію було зменшено з 252 ммоль/добу до 46 ммоль/добу, що супроводжувалось зниженням показників АТ на 22,7/9,1 мм рт.ст. [23]. Відсутні РКД, у яких повідомлялись би клінічно релевантні результати змін у способі життя хворих на РАГ.

Фармакологічне лікування

Наявний невеликий обсяг даних високої якості, одержаних протягом РКД і в систематичних оглядах літератури, які оцінювали вплив додавання четвертого препарату; короткий їх опис наведено в табл. 7. Цінність більшості досліджень має обмежений характер, оскільки вони проводились протягом короткого терміну й вивчали показники ефективності щодо зниження АТ, але при цьому не вивчали вплив на кінцеві точки смертності, зумовленої причинами з боку ССС. Дані систематичних оглядів вказують на те, що спіронолактон знижує АТ більшою мірою, ніж інші антигіпертензивні засоби. Проте існує значна варіабельність щодо способів вимірювання АТ, клінічних результатів і вибірок пацієнтів (наприклад, РАГ без конкретизації, лише РАГ і цукровий діабет або термінальна стадія хвороби нирок). Окрім того, за даними клінічних випробувань, такі препарати, як доксазозин, бісопролол, амілорид і клонідин, також знижують показники АТ у цієї категорії пацієнтів інтенсивніше, ніж плацебо. З цих причин Комітет з розробки настанов експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» (HCGC) не надає жодних рекомендацій щодо лікарського засобу, який найкраще застосовувати як четвертий препарат у пацієнтів із РАГ. Літературні джерела, що слугують підтвердженням стратегій, спрямованих на зниження показників АТ, детально обговорюються в наступному розділі; ця інформація може стати клініцисту в пригоді в процесі прийняття рішень щодо оптимального вибору лікарських препаратів.

Вибір четвертого препарату: вплив на показники АТ. У дослідженні під назвою «Випробування з профілактики й лікування гіпертонічної хвороби за допомогою терапії на основі алгоритмів — 2» (англ. Prevention and Treatment of Hypertension With Algorithm Based Therapy-2, PATHWAY-2) проводилась оцінка впливу 3 різних антигіпертензивних засобів, використовуваних як додаткова терапія, на показники домашнього контролю АТ [22]. Це випробування включало 314 пацієнтів з РАГ, яких було рандомізовано для послідовного прийому спіронолактону, бісопрололу, доксазозину або плацебо протягом 12-тижневих перехресних періодів на тлі прийому базових гіпотензивних препаратів [22]. Результатом стало зниження показників САТ, виміряних у домашніх умовах, порівняно із плацебо, що було найбільш вираженим у випадку спіронолактону (–8,70 мм рт.ст. [95% ДІ: від –9,72 до –7,69]) порівняно з доксазозином (–4,03 мм рт.ст. [94% ДІ: від –5,04 до –3,02]) і бісопрололом (–4,48 мм рт.ст. [95% ДІ: від –5,50 до –3,46]); доксазозин і бісопролол також значуще знижували показники САТ порівняно з плацебо. У відкритому додатковому дослідженні, що становило продовження вищезгаданого дослідження, також було показано подібне зниження показників САТ при застосуванні амілориду (в добовій дозі 10 мг) на 20,4 мм рт.ст. порівняно із спіронолактоном (у добовій дозі 25 мг), завдяки чому було досягнуто зниження САТ на 18,3 мм рт.ст. [28]. У РКД під назвою «Додавання спіронолактону в пацієнтів з резистентною артеріальною гіпертензією — додаткове дослідження» (англ. Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension-Extension, ASPIRANT-EXT) також проводилося порівняння спіронолактону з плацебо в 161 пацієнта з РАГ; заслуговують на увагу результати застосування АМАТ, тобто зниження показників САТ протягом 24 годин на 10,5 мм рт.ст., а діастолічного АТ (ДАТ) — на 3,5 мм рт.ст. при застосуванні спіронолактону порівняно з плацебо [27]. У випробуванні під назвою «Оптимальне лікування резистентної артеріальної гіпертензії» (англ. Resistant Hypertension Optimal Treatment, ReHOT) взяли участь 187 пацієнтів із РАГ, яких було рандомізовано для прийому спіронолактону порівняно з клонідином як додаткової терапії [25]. Через 3 місяці середня величина зміни показників АТ, виміряного в умовах медичної установи, порівняно з вихідним рівнем (у мм рт.ст.) у спіронолактону (–15,1 для САТ і –7,7 для ДАТ) і клонідину (–13,7 і –6,4 відповідно) була подібною. Однак зниження показників 24-годинного (цілодобового) АМАТ (у мм рт.ст.) було більш вираженим при застосуванні спіронолактону (–11,8 для САТ і –6,3 для ДАТ), ніж при застосуванні клонідину (–7,3 і –3,9 відповідно). Ці результати підтверджено декількома систематичними оглядами, у яких повідомляється про високий ступінь статистичної гетерогенності, але в цілому спостерігається більш виражений гіпотензивний ефект спіронолактону порівняно з плацебо (–17 мм рт.ст. [95% ДІ: 25,0–9,0]) і активними препаратами порівняння (–7,4 мм рт.ст. [95% ДІ: 3,2–11,6]) [29, 30].

Вибір четвертого препарату: вплив на клінічні результати. Як видно з наявних даних, РКД, які обговорювалися в попередньому розділі, усі були короткої тривалості, до 3 місяців; отже, є дуже мало даних щодо переваг тих чи інших видів фармакотерапії щодо клінічно релевантних результатів (наприклад, таких результатів, як показники серцево-судинної захворюваності й смертності). Крім того, в усіх цих дослідженнях повідомлялось про зниження АТ на тлі застосування додаткової медикаментозної терапії, але найбільш виражене зниження АТ спостерігалося при застосуванні спіронолактону. При додатковому застосуванні спіронолактону разом зі схемою базової терапії, у тому числі з блокаторами ренін-ангіотензинової системи, має місце подвійне блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи з потенційним низхідним зменшенням ризику виникнення гіперкаліємії або гострого пошкодження нирок у довгостроковій перспективі [31]. У великому за обсягом епідеміологічному дослідженні за участі 8639 пацієнтів із РАГ було проведено зіставлення за показником схильності з метою порівняння результатів різних препаратів антагоністів альдостерону з препаратами антагоністів ?α- і ?β-адренергічних рецепторів [32]. У цьому дослідженні було встановлено, що останні 2 класи препаратів характеризувались нижчим ризиком виникнення небажаних наслідків з боку ССС; при цьому величина ВР становила 0,68 для блокаторів ?α-адренергічних рецепторів і 0,81 — для антагоністів ?β-адренергічних рецепторів. Імовірно, що цей результат спричинено залишковим спотворенням результатів, що визнають й самі автори дослідження, але це не надає впевненості в довгострокових перевагах тих чи інших класів лікарських препаратів у пацієнтів з РАГ. Окрім того, існує імовірність того, що у вибірку хворих на РАГ потрапляють пацієнти із недіагностованим до цього часу первинним альдостеронізмом, що частково пояснює кращий гіпотензивний ефект при застосуванні спіронолактону. У цьому аспекті подальший аналіз даних дослідження PATHWAY-2 встановив, що 25 % пацієнтів мали патологічно підвищені показники концентрації альдостерону в плазмі крові за наявності сильної кореляції між гіпотензивним ефектом і концентрацією альдостерону-реніну (r² = 0,13; P < 0,0001) [28]. Слід, однак, зазначити, що вища ефективність спіронолактону в дослідженні PATHWAY-2 спостерігалась у досить широкому діапазоні концентрації реніну, за винятком пацієнтів із дуже високими показниками концентрації реніну, у яких більш ефективними були ?β-блокатори. Тим не менше, літературні джерела в цілому свідчать про те, що фармакотерапія із додатковим до базової схеми терапії застосуванням спіронолактону, бісопрололу, доксазозину, амілориду або клонідину дає можливість досягти значущого зниження показників АТ, при тому що найбільш виражений гіпотензивний ефект спостерігається при застосуванні спіронолактону. Слід відмітити, що не було проведено жодного прямого порівняння еплеренону й спіронолактону. У жодному дослідженні не проводилося оцінки расових чи статевих відмінностей щодо відповіді на застосування цих препаратів. Отже, відсутність даних РКД щодо довгострокових клінічних результатів не дає можливості рекомендувати вибір того чи іншого конкретного лікарського препарату; лікування повинно підбиратись індивідуально, на підставі клінічного судження й досвіду, а також профілю небажаних ефектів.

Застосування лікувальних пристроїв

У цьому розділі Комітет з розробки настанов експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» (HCGC) розглянув усі види втручань, у тому числі симпатичну денервацію нирок, накладення артеріовенозної фістули й активацію барорецепторів. Хоча на момент написання цієї статті триває декілька клінічних досліджень з цієї тематики, жодне з цих втручань не затверджено для використання в Канаді. Уже тривалий час відомо, що поперекова симпатектомія дає можливість ефективно знижувати АТ. Цю операцію виконували в період до появи фармакотерапії гіпертонічної хвороби, однак, оскільки вона супроводжувалася серйозними побічними ефектами, вона стрімко втратила актуальність із появою значно безпечніших та ефективних гіпотензивних препаратів [33]. Протягом останнього десятиріччя було розроблено методику абляції симпатичних аферентів ниркової артерії (методика ниркової денервації [англ. renal denervation, RDN]); результати початкових пілотних досліджень вказують на зниження показників САТ на 20–30 мм рт.ст. при вимірюванні в медичній установі в пацієнтів із РАГ [34]. Однак за даними найбільшого за обсягом РКД, у якому як контроль використовувалась «фальшива операція» (дослідження Symplicity HTN-3), не було виявлено значущих відмінностей між групами «фальшивої операції» та операції RDN [35]. Протягом подальшого аналізу було виявлено декілька факторів, що зумовлювали цю розбіжність; до них належали певні аспекти дизайну попередніх досліджень (регресія до середнього в неконтрольованих дослідженнях, різний ступінь комплаєнтності пацієнтів у різних групах дослідження й систематична похибка інформації у відкритих контрольованих дослідженнях), а також висока варіабельність комплаєнтності і, можливо, неналежним чином виконана абляція в дослідженні Symplicity HTN-3 [36]. Наступний метааналіз підтвердив, що зведений ефект, який спостерігався в рамках 3 РКД, конт-рольованих «фальшивою операцією», не відрізнявся між різними групами дослідження (АМАТ: –1,8 для САТ [95% ДІ: від –4,5 до 0,9] і –0,6 для ДАТ [95% ДІ: від –2,3 до 1,2]) [37]. Вищезгадані аспекти було враховано в дизайні новіших досліджень, у яких застосовувалися різні конструкції мультиелектродних катетерів або інші методики (наприклад, ультразвукові хвилі), що дало можливість забезпечити більш повну абляцію [38–40]. Окрім того, до цих досліджень було включено пацієнтів із легкою артеріальною гіпертензією, які або не отримували жодних препаратів з приводу підвищеного артеріального тиску, або 1–3 препарати з дотриманням застосування гіпотензивних препаратів у рамках останнього дизайну з метою зменшити вплив комплаєнтності на мінливість досліджуваних показників. У цих дослідженнях повідомляється про значуще зниження показників АМАТ у результаті RDN з контролем «фальшивою операцією», хоча й меншою мірою — на 4–6 мм рт.ст. Слід зазначити, що тривалість подальшого спостереження у цих РКД є невеликою (2–6 місяців); при цьому на даний момент немає даних РКД з контролем «фальшивою операцією» щодо зменшення частоти несприятливих клінічних результатів. Отже, на даний момент недостатньо даних, щоб рекомендувати застосування операції RDN у пацієнтів з РАГ. Терапія за допомогою активації барорецепторів базується на активації рефлексу розтягування м’язів у каротидному гломусі, що призводить до зменшення активності симпатичної нервової системи й зниження АТ. Після початкових багатообіцяючих даних пілотного РКД в опорному подвійному сліпому РКД Rheos не спостерігалося значущого гіпотензивного ефекту [41]. Частка пацієнтів з наявністю відповіді на лікування в групі, де було активовано пристрій, становила 54 % порівняно з 46 % у контрольній групі (P = 0,97). Подібним чином зниження показників АТ, виміряного в медичному закладі, становило 16 ± 29 мм рт.ст. у групі активного препарату і 9 ± 29 мм рт.ст. — у контрольній групі (P = 0,08). Окрім цього, у 25 % учасників дослідження відмічались небажані явища, пов’язані з втручанням [41]. Згодом було розроблено пристрій другого покоління; він має один електрод, який вводиться з одного боку, і характеризується потенційно кращим профілем безпечності. Цей пристрій проходить випробування, хоча здебільшого його застосування досліджують у пацієнтів із серцевою недостатністю. MobiusHD, імплантаційний пристрій, що вводиться ендоваскулярно (виробництва компанії Vascular Dynamics Inc, м. Ірвін, штат Каліфорнія, США), який збільшує напруження стінок каротидного синусу, аналогічно показав багатообіцяючі результати у пілотному РКД (зниження показників АМАТ на 21 мм рт.ст.), при тому що більше за обсягом подвійне сліпе РКД у даний час ще триває [42]. Створення артеріовенозної фістули за допомогою центрального анастомозного пристрою, як повідомляється, дало змогу досягнути значущого зниження АТ за даними невеликого за обсягом відкритого РКД за участі 83 пацієнтів; тим не менше, застосування цієї методики супроводжувалось суттєвими ускладненнями процедури в третини учасників дослідження; на момент написання цієї статті подальша розробка цієї методики не проводиться [43]. Отже, у цілому застосування лікувальних пристроїв є перспективною ефективною майбутньою стратегією в лікуванні РКД, але наявні на даний момент літературні джерела не підтримують її використання поза межами клінічних досліджень. Через непереконливий характер наявної на даний момент доказової бази й через очікування і пошуки майбутніх даних з цього приводу відсутня єдина думка стосовно розробки рекомендацій щодо застосування лікувальних пристроїв у терапії РАГ.

Підсумок і напрямки майбутньої роботи

У даних настановах підсумовано найкращу наявну доказову базу, яка допоможе лікарям правильно діагностувати й лікувати РАГ; вони представляють 2 роки праці підгрупи/секції з РАГ за підтримки HCGC. Деякі практичні аспекти для лікарів-клініцистів подано в блоках ключових тезисів. Наступне оновлення настанов експертної групи «Артеріальна гіпертензія Канада» стосовно РАГ буде проводитись на підставі систематичного огляду доказової бази, який буде проводитися щорічно. Дослідницькі пріоритети, які було виявлено, включають, але не обмежуються наступним:

— визначити оптимальну початкову схему лікування трьома препаратами для пацієнтів з РАГ, яка включає сечогінний засіб;

— отримати надійні дані щодо довгострокових результатів/наслідків з боку ССС поряд із ефективністю четвертого й наступних лікарських засобів у пацієнтів з РАГ;

— визначити роль, яку відіграють партнерські взаємини з пацієнтом в оцінці й вирішенні проблем з комплаєнтністю, у тому числі щодо змін у способі життя пацієнта;

— провести економічний аналіз наслідків діагнозу РАГ, встановивши, у якому обсязі скерування на додаткові консультації спеціалістів і додаткові обстеження виправдані з огляду на покращений контроль показників АТ.

Подяки

Експертна група «Артеріальна гіпертензія Канада» висловлює подяку пані Анжелі Іді (Angela Eady) за допомогу в здійсненні літературного пошуку. Ми висловлюємо щиру подяку пані Ребеці Седор (Rebecca Sedore) за надання технічного супроводу в написанні рукопису й адміністративну підтримку процесу укладення настанов і діяльності комітету.

Джерела фінансування

Діяльність HCGC здійснюється за підтримки групи «Гіпертензія Канада». Члени HCGC — не-оплачувані волонтери, які присвячують свій час і професійний досвід щорічній розробці й поширенню настанов робочої групи «Гіпертензія Канада». Для забезпечення професійної достовірності матеріалів процес розробки настанов є повністю незалежним і вільним від зовнішнього впливу. Зовнішні партнери допомагають із розповсюдженням затверджених настанов.

Декларації авторів

У додатку S2 наведено дані щодо потенційних конфліктів інтересів.

Переклад William Lamptey

Додаткові матеріали
Додаткові матеріали до тексту цієї статті —
див. інтернет-версію «Канадського журналу кардіології»
на сторінці www.onlinecjc.ca,
 а також: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2020.02.083