Журнал «» Том 13, №4, 2020

На сьогодні артеріальна гіпертензія (АГ) залишається одним з найбільш поширених захворювань у всьому світі, у тому числі в Україні. Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, проведених у нашій країні, від даної патології страждає близько 31,5 % дорослого населення [1]. Серед них тільки 14 % приймають антигіпертензивні препарати постійно, 50 % отримують їх протягом місяця, а 36 % відмовляються від лікування [2]. Відсутність конт-ролю артеріального тиску (АТ) призводить до розвитку тяжких ускладнень із боку серцево-судинної системи і нирок — інфаркту, інсульту, застійної серцевої недостатності, хронічної хвороби нирок. Крім того, АГ нерідко супроводжує ожиріння, атеросклероз і цукровий діабет (ЦД), значно погіршуючи їх прогноз [3].

Як свідчать цифри офіційної статистики, від АГ страждають до 80 % хворих на ЦД 2-го типу [4]. При цьому поєднання АГ і ЦД підвищує ризик розвитку ішемічної хвороби серця у 2–4 рази, інфаркту міокарда — в 6–10 разів, гострого порушення мозкового кровообігу — в 4–7 разів, уремії — у 15–20 разів [4, 5]. У свою чергу, зниження систолічного артеріального тиску (САТ) на 10 мм рт.ст. і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на 5 мм рт.ст. у пацієнтів із ЦД призводить до зменшення ризику інфаркту міокарда на 12 %, гострого порушення мозкового кровообігу — на 44 %, серцевої недостатності — на 56 %, мікросудинних ускладнень — на 13 %, смерті, пов’язаної з діабетом, — на 15 % [6].

У зв’язку з цим особливої актуальності набувають питання раціонального вибору лікарських засобів, що дозволяють не тільки покращити клінічний стан пацієнтів, але й знизити серцево-судинний ризик [7]. Важлива роль у цьому відводиться застосуванню фіксованих комбінацій лікарських засобів, ефективних як для пацієнтів з помірною і середньотяжкою АГ, так і для хворих на АГ з високим/дуже високим кардіоваскулярним ризиком [8].

Комбінована антигіпертензивна терапія в рекомендаціях Європейського товариства з артеріальної гіпертензії і Європейського товариства кардіологів  (ESH/ESC, 2018), Американського товариства гіпертензії і Міжнародного товариства гіпертензії (ASH/ISH, 2017)

Комбінована антигіпертензивна терапія має безсумнівні переваги перед монотерапією. Її застосування забезпечує можливість впливати на кілька патогенетичних механізмів формування й прогресування АГ, що сприяє досягненню цільового рівня АТ невисокими дозами обох лікарських засобів при меншій кількості побічних ефектів. Комбінована антигіпертензивна терапія дозволяє уникнути розвитку ефекту «вислизання», забезпечує найбільш дієву органопротекцію, дозволяє знизити ризик серцево-судинних ускладнень [9]. Також комбіноване використання антигіпертензивних препаратів зменшує вартість лікування, частоту прийому лікарських засобів, кількість відвідувань лікаря, час, необхідний для підбору ефективного режиму, що значно підвищує прихильність пацієнта до лікування й покращує клінічні результати [10].

Європейське товариство з артеріальної гіпертензії і Європейське товариство кардіологів  (ESH/ESC, 2018), Американське товариство гіпертензії та Міжнародне товариство гіпертензії (ASH/ISH 2017) [11] рекомендують починати антигіпертензивну терапію з комбінації двох лікарських препаратів, переважно у вигляді фіксованої комбінації, уже на етапі стартової терапії. У першу чергу така терапія показана пацієнтам із високим серцево-судинним ризиком, тобто хворим з АГ 2-го або 3-го ступеня і/або наявністю трьох факторів ризику і більше із субклінічним ураженням органів-мішеней, які мають цукровий діабет, метаболічний синдром, а також асоційовані клінічні стани [12]. Крім того, застосування комбінованої антигіпертензивної терапії обґрунтоване в пацієнтів низького/помірного ризику при неефективності початкової монотерапії, підвищенні АТ понад 160/100 мм
рт.ст., резистентній АГ [13].

Як комбіновану антигіпертензивну терапію, що має доведену ефективність і безпеку в лікуванні АГ і ЦД 2-го типу, ESH/ESC (2018) і ASH/ISH (2017) рекомендують використовувати такі комбінації, як інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) + діуретик та ІАПФ + блокатор повільних кальцієвих каналів [5, 6]. Дані комбінації забезпечують більш виражене зниження артеріального тиску порівняно з максимальною дозою монотерапії, його контроль навіть через 1 рік лікування і зниження кардіоваскулярних подій [14].

Лікування АГ помірного ризику і ЦД 2-го і 1-го типу — доведена ефективність фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду

Фіксована комбінація периндоприлу/індапаміду для лікування артеріальної гіпертензії зареєстрована в 1987 р. У даний час ESH/ESC (2018) і ASH/ISH (2017) рекомендують її застосування як терапію першої лінії при АГ помірного ризику і ЦД 2-го і 1-го типу [15].

Периндоприл є інгібітором ангіотензинпере-творюючого ферменту. Він зменшує активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, опір периферичних судин і артеріальний тиск [16]. У пацієнтів з АГ зменшення опору периферичних судин приводить до зниження навантаження на серце й уповільнення розвитку гіпертрофії лівого шлуночка [17]. Також периндоприл покращує функцію ендотелію, знижує вираженість судинного запалення, уповільнює прогресування атеросклерозу й ремоделювання судин [18].

Крім того, периндоприл має антиагрегантні й фібринолітичні властивості [19, 20], знижує активність симпатичної вегетативної нервової системи й модулює дію барорецепторів судин [21]. Завдяки високій ліпофільності препарату й афінності до тканинного ангіотензинперетворюючого ферменту периндоприл покращує чутливість тканин до інсуліну, зменшує інсулінорезистентність і позитивно впливає на вуглеводний і ліпідний обмін [22].

Індапамід — тіазидоподібний діуретик, який має подвійну дію: сечогінну й вазодилатуючу. З одного боку, він забезпечує деяке збільшення натрійурезу, як і інші препарати цієї групи, з іншого — діє як периферичний вазодилататор. Первинний вазодилатаційний ефект індапаміду пов’язаний з регуляцією входу кальцію в клітини гладеньких м’язів судин, збільшенням синтезу простагландину Е2 у нирках і простацикліну в ендотелії судин [23].

Застосування фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду при АГ помірного ризику і ЦД обумовлює надійний контроль АТ, профілактику серцево-судинних, ниркових ускладнень і покращання прогнозу захворювання, що доведено результатами численних рандомізованих досліджень.

У найбільшому дослідженні ADVANCE за участю 11 140 пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2-го типу фіксована комбінація периндоприлу з індапамідом порівняно з плацебо демонструвала зниження систолічного артеріального тиску в середньому на 5,6 мм рт.ст., діастолічного АТ — на 2,2 мм рт.ст. Також було виявлено вірогідне зниження ризику смерті від серцево-судинних причин на 18 %, ризику головних макро- і мікросудинних подій — на 9 %, ризику коронарних і ниркових ускладнень — на 14 і 21 % відповідно [23].

У дослідженні ADVANCE-ON [28] із включенням 8494 хворих на ЦД 2-го типу — учасників ADVANCE, які дали згоду на подальше спостереження, оцінювалися довгострокові ефекти проведеної терапії. При аналізі 10-річного спостереження було показано, що в групі пацієнтів, які приймали з початку дослідження фіксовану комбінацію периндоприлу/індапаміду, ризик смерті від будь-яких причин вірогідно знизився на 9 %, ризик смерті від серцево-судинних подій — на 12 % порівняно з відповідними показниками в учасників контрольної групи.

У дослідженні PREMIER порівнювали вплив терапії фіксованою комбінацією периндоприлу/індапаміду і монотерапії еналаприлом на розвиток мікроальбумінурії в 481 пацієнта з АГ і цукровим діабетом 2-го типу протягом 1 року. Комбінована терапія виявилася більш ефективною порівняно з еналаприлом у запобіганні розвитку мікроальбумінурії незалежно від рівня зниження АТ. У результаті число серцево-судинних подій (інфаркту міокарда, інсульту, серцевої недостатності) при прийомі фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду виявилося на 60 % нижчим, ніж при монотерапії еналаприлом [26].

У вітчизняному дослідженні SKIF за участю 637 пацієнтів з АГ I–II ступеня і цукровим діабетом 2-го типу було встановлено, що застосування фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду ефективно контролює АТ і збільшує швидкість клубочкової фільтрації. Через 12 тижнів спостереження серед пацієнтів з вихідним АТ, що не перевищує 160/100 мм рт.ст., цільові значення АТ були досягнуті у 87,5 % хворих, у хворих з АТ вище від 160/100 мм рт.ст. — у 72,5 % випадків [27].

Згідно з результатами досліджень PREMIER і PICXEL, для досягнення максимального кардіопротективного й нефропротективного ефекту оптимальним дозуванням є 8 мг периндоприлу і 2,5 мг індапаміду. При цьому має місце не тільки максимальне зниження систолічного й діастолічного артеріального тиску, а й зменшення гіпертрофії лівого шлуночка і мікроальбумінурії [29]. За необхідності можливий перехід на середньодозову комбінацію — 4 мг периндоприлу і 1,25 мг індапаміду, що дозволяє вирішити важливу практичну проблему відходу «вниз» при ефективній гіпотензивній терапії без зміни складових фіксованої комбінації і забезпечує більшу індивідуалізацію антигіпертензивної терапії [30].

Отже, фіксована комбінація периндоприлу/індапаміду є найкращою комбінацією для проведення антигіпертензивної терапії при АГ помірного ризику і ЦД. Вона забезпечує надійний контроль АТ, запобігає серцево-судинним і нирковим подіям, знижує загальну смертність пацієнтів.

Слід зазначити, що в даний час на фармацевтичному ринку України з’явилася фіксована комбінація периндоприлу/індапаміду вітчизняного виробництва — Ко-Пренелія^® (корпорація «Артеріум»). Відповідно до проведених клінічних випробувань Ко-Пренелія^® має доведену біоеквівалентність оригінальним препаратам (рис. 1).

Ко-Пренелія^® приведена у відповідність до стандартів належної виробничої практики (GMP), що гарантує її якість, високу ефективність і безпеку в лікуванні артеріальної гіпертензії.

Також необхідно відзначити, що з появою Ко-Пренелії^® комбінована терапія для українських пацієнтів з артеріальною гіпертензією стане доступнішою, що є важливим аспектом з огляду на необхідність безперервного, тривалого прийому препаратів. У свою чергу, економічна доступність антигіпертензивної терапії обумовлює більшу прихильність пацієнтів до терапії, покращує прогноз захворювання й зменшує ризик серцево-судинних і ниркових ускладнень.

Також позитивним моментом є наявність двох дозувань Ко-Пренелії^®: 4 мг периндоприлу/1,25 мг індапаміду і 8 мг периндоприлу/2,5 мг індапаміду, що полегшує та індивідуалізує підбір терапії в кожному конкретному випадку.

Фіксована комбінація периндоприлу/амлодипіну (Бі-Пренелія^®) рекомендована для лікування АГ помірного/високого ризику і ЦД 2-го типу

Європейське товариство кардіологів рекомендує комбінацію периндоприлу й амлодипіну для лікування артеріальної гіпертензії в літніх хворих, при ізольованій систолічній АГ, метаболічному синдромі, ураженні органів-мішеней (гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, безсимптомний атеросклероз), коморбідних станах і асоційованих клінічних станах (цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, цереброваскулярна хвороба й перенесений інсульт, нефропатія, захворювання периферичних судин) [31].

Периндоприл, будучи інгібітором АПФ, знижує активність ренін-ангіотензинової системи, зменшує інсулінорезистентність, що лежить в основі розвитку метаболічного синдрому й ЦД 2-го типу, і частоту серцево-судинних і ниркових ускладнень [32].

Амлодипін — блокатор повільних кальцієвих каналів III покоління, похідне дигідропіридину. Він перешкоджає ремоделюванню й гіпертрофії лівого шлуночка, запобігає атеросклеротичному ураженню судин. У пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу і діабетичною нефропатією амлодипін чинить ренопротективний ефект [33, 34].

Перевага призначення фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну пацієнтам з АГ і ЦД продемонстрована в багатьох клінічних дослідженнях. Так, у великому дослідженні ASCOT-BPLA, що включало 19 257 пацієнтів, які страждають від АГ і мають 3 і більше фактори ризику серцево-судинних ускладнень, показано перевагу фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну порівняно з комбінацією атенололу/бендрофлуметіазиду в запобіганні серцево-судинним ускладненням і зниженні ризику смерті від усіх причин.

У групі пацієнтів, які приймали комбінацію амлодипін + периндоприл, загальна смертність була нижчою на 11 %; частота розвитку нефатального інфаркту міокарда і фатального завершення ішемічної хвороби серця — на 13 %; усіх коронарних подій — на 13 %; серцево-судинної смерті — на 24 % і ризику фатальних і нефатальних інсультів — на 23 %. Також у цих хворих зафіксовано на 32 % менше випадків розвитку нестабільної стенокардії, на 35 % — появи клінічних симптомів периферичного атеросклерозу, на 30 % — розвитку нових випадків ЦД і на 15 % — випадків порушення функції нирок [35].

У міжнародному дослідженні STRONG проводилася оцінка ефективності фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну у хворих з неконтрольованою або вперше виявленою АГ [37]. У ньому взяли участь 1250 хворих, з яких 31,6 % мали вперше виявлену АГ 2-го ступеня, 39,5 % — неконтрольовану АГ на тлі монотерапії ІАПФ, блокаторами рецепторів ангіотезину або антагоністом кальцію, 28,9 % — АГ, що неадекватно лікувалася іншими комбінаціями препаратів. Усім хворим протягом 60 днів призначалася фіксована комбінація периндоприлу/амлодипіну 1 раз на добу.

Результати дослідження продемонстрували високу ефективність комбінації периндоприлу/амлодипіну в лікуванні АГ, у тому числі в пацієнтів із ЦД, що проявлялося зниженням рівня АТ з 167,4/101,4 мм рт.ст. до 125,5/78,2 мм рт.ст. При цьому терапія була безпечною і добре переносилася пацієнтами [36].

У дослідницькій програмі ПЕРСПЕКТИВА [37] з включенням 4424 пацієнтів з АГ, з яких понад 50 % мали ожиріння і ЦД 2-го типу, призначення фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну протягом 2 місяців приводило до вірогідного зниження САТ і ДАТ на 34,3 і 16,1 мм рт.ст. відповідно. Цільовий рівень АТ був досягнутий у 70,9 % пацієнтів із помірною АГ і 56 % хворих із тяжкою АГ. У пацієнтів, які раніше не отримували антигіпертензивну терапію, відповідь на терапію фіксованою комбінацією периндприлу/амлодипіну становила 73,2 %. Частота побічних ефектів не перевищувала 0,9 %.

У проспективному відкритому дослідженні IV фази SYMBIO за участю 2132 пацієнтів із неконт-рольованою артеріальною гіпертензією і ЦД вивчались ефективність і безпека терапії фіксованою комбінацією периндоприлу/амлодипіну. Через 3 місяці лікування відзначалось вірогідне зниження артеріального тиску до 132,9 ± 10,6/80,6 ± 6,3 мм рт.ст. Серед пацієнтів з АГ 1-го ступеня цільовий АТ зафіксовано у 84 % випадків, серед хворих з АГ 2-го ступеня — в 72 %, а 3-го ступеня — у 52 % випадків [39]. При цьому переносимість фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну була відмінною: набряки нижніх кінцівок відзначені всього в 5,4 % пацієнтів, кашель — в 1 %. Усього один пацієнт був виключений з дослідження у зв’язку з астенією [38].

М. Ahmod [39] були подані результати аналізу ефективності й безпеки фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну у 2845 хворих із нелікованою АГ або неконтрольованою АГ і ЦД при монотерапії іншими антигіпертензивними препаратами. Через 2 місяці лікування фіксованою комбінацією периндоприлу/амлодипіну цільовий АТ зафіксовано в 73 % випадків.

Особливий інтерес становлять дані про ефективність фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну при переведенні з попередньої монотерапії. При переведенні з монотерапії сартанами (n = 660) досягнуте додаткове зниження артеріального тиску на 28,8/20 мм рт.ст., з монотерапії ІАПФ (n = 516) — на 26,7/16,2 мм рт.ст., з монотерапії антагоністами кальцію (n = 356) — на 29/18 мм рт.ст. При цьому автор повідомляє про вкрай низьку частоту виключення з дослідження через розвиток побічних ефектів — усього 3 % хворих через кашель і 2 % — через набряки щиколоток. Прихильність до терапії фіксованою комбінацією периндоприлу/амлодипіну становила в середньому 94,4 %.

Отже, результати численних досліджень демонструють високу ефективність і безпеку фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну в різних клінічних ситуаціях: від уперше виявленої, раніше не лікованої АГ до неконтрольованої АГ на тлі моно- і комбінованої терапії, у тому числі в пацієнтів із ЦД 2-го типу.

У даний час терапія артеріальної гіпертензії помірного/високого ризику й цукрового діабету 2-го типу стала доступною для широкого кола українських пацієнтів, які страждають від даних захворювань. Це пов’язано з появою на фармацевтичному ринку України Бі-Пренелії^® (корпорація «Артеріум») — фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну, що має доведену біоеквівалентність оригінальним препаратам (рис. 2).

Біоеквівалентність Бі-Пренелії^® забезпечує порівнянну ефективність з імпортними комбінаціями периндоприлу/амлодипіну, при цьому вона є доступнішою за ціною. Бі-Пренелія^® приведена у відповідність до стандартів належної виробничої практики (GMP), що гарантує її якість, високу ефективність і безпеку в лікуванні артеріальної гіпертензії.

Бі-Пренелія^® випускається в таблетованій формі у двох дозуваннях — 4 мг периндоприлу/5 мг амлодипіну і 8 мг периндоприлу/10 мг амлодипіну, що дозволяє покращити й індивідуалізувати підбір дози препарату в кожному конкретному випадку, а також здійснювати перехід до більшої або меншої дози без зміни складу фіксованої комбінації.

Висновки

— Артеріальна гіпертензія залишається одним з найбільш поширених захворювань у всьому світі, у тому числі в Україні. Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, проведених у нашій країні, від даної патології страждає близько 31,5 % дорослого населення. У 80 % випадків АГ супроводжує ЦД 2-го типу, що збільшує ризик серцево-судинних ускладнень.

— ESH/ESC (2018) і ASH/ISH (2017) рекомендують застосування фіксованих комбінацій периндоприлу/індапаміду при АГ помірного ризику і периндоприлу/амлодипіну при АГ помірного/високого ризику.

— Ефективність і безпечність фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду в контролі артеріального тиску в пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу, а також у запобіганні серцево-судинним ускладненням доведена у великих міжнародних дослідженнях — АDVANCE, ADVANCE-ON, PREMIER, SKIF. Ефективність і безпечність терапії АТ комбіна-
цією периндоприлу/амлодипіну — в дослідженнях ASCOT-BPLA, STRONG, ПЕРСПЕКТИВА.

— У даний час на фармацевтичному ринку України з’явилися фіксовані комбінації вітчизняного виробництва — Ко-Пренелія^® (периндоприл/індапамід) і Бі-Пренелія^® (периндоприл/амлодипін), представлені корпорацією «Артеріум», біоеквівалентні оригінальним препаратам, що гарантує їх якість, високу ефективність і безпеку в лікуванні артеріальної гіпертензії.

— Ко-Пренелія^® і Бі-Пренелія^® забезпечують економічну доступність антигіпертензивної терапії широкому колу пацієнтів, що покращує прихильність пацієнтів до терапії, відповідно, покращує контроль артеріального тиску і зменшує ризик серцево-судинних і ниркових ускладнень. Наявність декількох дозувань дозволяє покращити й індивідуалізувати підбір дози препарату в кожному конкретному випадку, а також здійснювати перехід до більшої або меншої дози без зміни складу фіксованої комбінації.

Підготувала Тетяна Чистик