Мобильная версия

Журнал «» Том 13, №4, 2020

Час прийому блокаторів рецепторів до ангіотензину II та їх антигіпертензивний ефект: власний досвід хронотерапії

Авторы: Рековець О.Л., Торбас О.О., Кушнір С.М., Примак Г.Ф., Граніч В.М., Сидоренко П.І., Поліщук С.А., Пономарева Г.В., Радченко Г.Д., Живило І.О., Сіренко О.Ю., Крушинська Н.А., Сіренко Ю.М.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Клинические исследования

Метою нашого дослідження було оцінити вплив блокаторів рецепторів до ангіотензину II (АТ II) — олмесартану, азилсартану та телмісартану при прийомі їх в ранкові або вечірні години на показники артеріального тиску (АТ) при добовому моніторуванні. Матеріали та методи. В дослідження було включено 126 пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією, які були відібрані для порівняння впливу на рівень АТ медикаментозної хронотерапії блокаторами рецепторів до АТ II — олмесартаном, азилсартаном та телмісартаном при прийомі їх в ранкові або вечірні години та розподілені на 6 підгруп: 1-ша — 20 пацієнтів, які приймали олмесартан 20–40 мг у ранкові години, 2-га — 20 пацієнтів, які приймали олмесартан 20–40 мг у вечірні години, 3-тя — 21 пацієнт, які приймали азилсартан 40–80 мг у ранкові години, 4-та — 20 пацієнтів, які приймали азилсартан 40–80 мг у вечірні години, 5-та — 22 пацієнти, які приймали телмісартан 40–80 мг у ранкові години, 6-та — 23 пацієнти, які приймали телмісартан 40–80 мг у вечірні години. Пацієнти проходили первинне та повторне обстеження через 3 місяці терапії. Результати. Вечірній прийом олмесартану призводив до більш вираженого зниження середньодобового систолічного АТ (24САТ) — 11,09 ± 2,30 мм рт.ст. проти 4,06 ± 2,25 мм рт.ст., р < 0,01. Зміни середньодобового ді-астолічного АТ (24ДАТ) були невірогідними, хоча зниження при прийомі в вечірні години було більш значним порівняно з ранковим прийомом — 8,38 ± 2,58 мм рт.ст. проти 3,38 ± 2,31 мм рт.ст., НД. Зміни 24САТ/24ДАТ на фоні прийому азилсартану в вечірні або ранкові години були вірогідними, але не відрізнялися між собою — 13,06 ± 2,65/9,76 ± 1,73 мм рт.ст. проти 12,71 ± 1,62/7,00 ± 1,50 мм рт.ст., НД. Зниження 24САТ/24ДАТ на фоні прийому телмісартану було вірогідно більш виражене при ранковому прийомі порівняно з вечірнім прийомом — 16,48 ± 2,86/12,56 ± 2,80 мм рт.ст. проти 4,93 ± 1,53/5,40 ± 1,89 мм рт.ст., р < 0,01. Таким чином, ранковий прийом більш виражено знижував середньодобовий АТ на фоні прийому телмісартану, а вечірній прийом — на фоні прийому олмесартану. Азилсартан однаково знижував АТ при прийомі як у вечірні години, так і в ранкові. Досягнення цільового АТ при добовому моніторуванні на фоні прийому олмесартану, азилсартану та телмісартану становило 71,80; 71,05 та 75,61 % відповідно. Висновки. Таким чином, наше дослідження різних блокаторів до АТ II (олмесартану, азилсартану та телмісартану) продемонструвало їх різні властивості щодо впливу на добовий артеріальний тиск. Ми можемо зробити висновок, що немає класового ефекту препаратів за часом їх прийому, одні сартани в нашому дослідженні були більш ефективні при прийомі в вечірні години, інші — у ранкові. Досягнення цільового АТ при добовому моніторуванні на фоні прийому олмесартану, азилсартану та телмісартану було однаковим.

Целью нашего исследования было оценить влияние блокаторов рецепторов к ангиотензину II (АТ II) — олмесартана, азилсартана и телмисартана при приеме их в утренние или вечерние часы на показатели артериального давления (АД) при суточном мониторировании. Материалы и методы. В исследование было включено 126 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, которые были отобраны для сравнения влияния на уровень АД медикаментозной хронотерапии блокаторами рецепторов к АТ II — олмесартаном, азилсартаном и телмисартаном при приеме их в утренние или вечерние часы и разделены на 6 подгрупп: 1-я — 20 пациентов, принимавших олмесартан 20–40 мг в утренние часы, 2-я — 20 пациентов, принимавших олмесартан 20–40 мг в вечерние часы, 3-я — 21 пациент, принимавшие азилсартан 40–80 мг в утренние часы, 4-я — 20 пациентов, принимавших азилсартан 40–80 мг в вечерние часы, 5-я — 22 пациента, принимавшие телмисартан 40–80 мг в утренние часы, 6-я — 23 пациента, принимавшие телмисартан 40–80 мг в вечерние часы. Пациенты проходили первичное и повторное обследование через 3 месяца терапии. Результаты. Вечерний прием олмесартана приводил к более выраженному снижению среднесуточного систолического АД (24САД) — 11,09 ± 2,30 мм рт.ст. против 4,06 ± 2,25 мм рт.ст., р < 0,01. Изменения среднесуточного диастолического АД (24ДАД) были недостоверными, хотя снижение при приеме в вечерние часы было более значимым по сравнению с утренним приемом — 8,38 ± 2,58 мм рт.ст. против 3,38 ± 2,31 мм рт.ст., НД. Изменения 24САД/24ДАД на фоне приема азилсартана в вечерние или утренние часы были достоверными, но не отличались между собой — 13,06 ± 2,65/9,76 ± 1,73 мм рт.ст. и 12,71 ± 1,62/7,00 ± ± 1,50 мм рт.ст., НД. Снижение 24САД/24ДАД на фоне приема телмисартана было достоверно более выраженное при утреннем приеме по сравнению с вечерним приемом — 16,48 ± 2,86/12,56 ± 2,80 мм рт.ст. против 4,93 ± 1,53/5,40 ± ± 1,89 мм рт.ст., р < 0,01. Таким образом, утренний прием более выражено снижал среднесуточный АД на фоне приема телмисартана, а вечерний прием — на фоне приема олмесартана. Азилсартан одинаково снижал АД при приеме как в вечерние часы, так и в утренние. Достижение целевого АД при суточном мониторировании на фоне приема олмесартана, азилсартана и телмисартана составило 71,80; 71,05 и 75,61 % соответственно. Выводы. Исследование различных блокаторов АТ II (олмесартана, азилсартана и телмисартана) продемонстрировало их различные свойства по воздействию на суточный уровень АД в зависимости от времени приема. Мы не выявили классового эффекта препаратов по времени их приема: олмесартан был более эффективным при приеме в вечерние часы, телмисартан — в утренние, а эффективность азилсартана не зависела от времени его приема. Достижение целевого АД на фоне приема всех трех препаратов по данным суточного мониторирования было одинаковым.

Background. The purpose of our study was to evaluate the effect of angiotensin (AT) II receptor blockers — olmesartan, azilsartan, and telmisartan when taken in the morning or evening hours on blood pressure indicators during 24-hour monitoring. Materials and methods. The study included 126 patients with mild to moderate hypertension. The patients were divided into 6 groups: group 1 — 20 patients who took olmesartan 20–40 mg in the morning, group 2 — 20 patients took olmesartan 20–40 mg in the evening, group 3 — 21 patients took azilsartan 40–80 mg in the morning, group 4 — 20 patients took azilsartan 40–80 mg in the evening, group 5 — 22 patients took telmisartan 40–80 mg in the morning, group 6 — 23 patients took telmisartan 40–80 mg in the evening. Patients underwent initial and repeated examination after 3 months of therapy. Results. Evening intake of olmesartan led to a more pronounced decrease in 24 systolic blood pressure (SBP) (11.09 ± 2.30 versus 4.06 ± 2.25 mm Hg; p < 0.01). Changes in 24 diastolic blood pressure (DBP) were insignificant, although the decrease, when taken in the evening was more significant compared to the morning intake (8.38 ± 2.58 versus 3.38 ± 2.31 mm Hg, NS). Changes in 24SBP/24DBP while taking azilsartan in the evening or morning hours were significant but did not differ from each other (13.06 ± 2.65/9.76 ± 1.73 and 12.71 ± 1.62/7.00 ± 1.50 mm Hg). The decrease in 24SBP/24SBP on the background of telmisartan intake was significantly more pronounced with the morning intake compared to the evening intake (16.48 ± ± 2.86/12.56 ± 2.80 versus 4.93 ± 1.53/5.40 ± 1.89 mm Hg; p < 0.01) Thus, the morning intake more strongly reduced the average daily blood pressure while taking telmisartan, and the evening intake — while taking olmesartan. Azilsartan reduced blood pressure equally both when taken in the evening and in the morning. Achievement of target blood pressure with daily monitoring while taking olmesartan, azilsartan and telmisartan was 71.80, 71.05, and 75.61 %, respectively. Conclusions. The study of various AT II blockers (olmesartan, azilsartan, and telmisartan) has demonstrated their different properties in terms of impacting the daily blood pressure level depending on the time of administration. We did not reveal the class effect of the drugs by the time of their administration: olmesartan was more effective when taken in the evening, telmisartan — in the morning, and the effectiveness of azilsartan did not depend on the time of its administration. Achievements of target blood pressure while taking all three drugs according to 24-hour monitoring data were the same.

Ключевые слова

артеріальна гіпертензія; хронотерапія; циркадний ритм; вечірній прийом; ранковий прийом

артериальная гипертензия; хронотерапия; циркадный ритм; вечерний прием; утренний прием

arterial hypertension; chronotherapy; circadian rhythm; evening intake; morning intake

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1485.13.4.2020.211954

Вступ

Проспективні рандомізовані клінічні дослідження вказують на те, що ефективність зниження артеріального тиску (АТ) при добовому моніторуванні (ДМАТ) при застосуванні блокаторів рецепторів до ангіотензину II (АТ II) (БРА), інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокаторів кальцієвих каналів, бета–адреноблокаторів і діуретиків часто залежить від часу прийому ліків. В дослідження PROBE були включені 2473 пацієнти з артеріальною гіпертензією (АГ), вечірній прийом порівняно з ранковим призводив до вірогідного зниження середнього нічного АТ, його зменшення в нічні години, а отже, поліпшення нормалізації 24–годинного профілю АТ [11, 17, 20, 21].

Клінічні дослідження з ірбесартаном, олмесартаном, телмісартаном і валсартаном підтверджують, що різниця в терапевтичному ефекті не залежить від періоду напіввиведення [1, 2, 10, 12, 13]. Як виявлено для інгібіторів АПФ, вибір часу лікування з різними БРА не впливає на різницю в зниженні систолічного АТ (САТ)/діастолічного АТ (ДАТ) в ранкові години, однак зменшує САТ/ДАТ в нічні години при прийомі в вечірній час, тим самим зменшуючи кількість нон–діперів (non–dipper) [14, 15]. Важливо відзначити, що прийом в вечірні години, але не в ранкові валсартану, кандесартану та олмесартану [18, 19] значно зменшував екскрецію альбуміну з сечею, що корелювало зі ступенем зниження АТ в нічні години.

Метою нашого дослідження було оцінити, чи має значення хронотерапія при прийомі блокаторів рецепторів до АТ II — олмесартану, азилсартану та телмісартану на показники АТ при добовому моніторуванні.

Матеріали та методи

В дослідження було включено 126 пацієнтів із АГ, які були відібрані для порівняння впливу на рівень АТ медикаментозної хронотерапії блокаторами рецепторів до АТ II — олмесартаном, азилсартаном і телмісартаном при прийомі їх в ранкові або вечірні години.

126 пацієнтів із м’якою та помірною АГ було розподілено на 3 групи:

— 1–ша група — 40 пацієнтів із АГ, які приймали олмесартан в дозі 20–40 мг один раз на добу (кардосал виробництва «Берлін–Хемі», Німеч–чина);

— 2–га група — 41 пацієнт із АГ, які приймали азилсартан в дозі 40–80 мг один раз на добу (едарбі виробництва «Такеда», Японія);

— 3–тя група — 45 пацієнтів із АГ, які приймали телмісартан в дозі 40–80 мг один раз на добу (телсартан виробництва Dr. Reddy’s, Індія).

Залежно від часу прийому всі пацієнти були розподілені на підгрупи:

— 1–ша підгрупа — 20 пацієнтів, які приймали олмесартан 20–40 мг у ранкові години;

— 2–га підгрупа — 20 пацієнтів, які приймали олмесартан 20–40 мг у вечірні години;

— 3–тя підгрупа — 21 пацієнт, які приймали азилсартан 40–80 мг у ранкові години;

— 4–та підгрупа — 20 пацієнтів, які приймали азилсартан 40–80 мг у вечірні години;

— 5–та підгрупа — 22 пацієнти, які приймали телмісартан 40–80 мг у ранкові години;

— 6–та підгрупа — 23 пацієнти, які приймали телмісартан 40–80 мг у вечірні години.

Критерії включення у дослідження: вік пацієнтів 20–80 років, наявність есенціальної АГ І–ІІ стадії (діагноз встановлювався при виявленні офісного САТ > 140 мм рт.ст. та/або ДАТ > 90 мм рт.ст.), згода пацієнта на участь у дослідженні та відсутність критеріїв невключення.

Критерії невключення у дослідження: вік молодше 20 та старше 80 років; діагностована симптоматична АГ; хронічна серцева недостатність ≥ ІІА стадії; гостре порушення мозкового кровообігу або інфаркт міокарда в анамнезі; цукровий діабет; постійна або персистуюча форма фібриляції передсердь (під час пароксизму); ураження нирок зі швидкостю клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв; психічні розлади, залежності.

Пацієнтам на початку дослідження та через 3 місяці лікування проводили такі обстеження: офісне вимірювання АТ, ДМАТ з визначенням ранкового підйому АТ, жорсткості артерій, центрального АТ, швидкості поширення пульсової хвилі (ШППХ) по артеріях еластичного та м’язового типів, біохімічне дослідження крові, ехокардіографію (ЕхоКГ), реєстрацію побічних явищ.

Вимірювання САТ та ДАТ проводили на початку дослідження, після семиденної (в разі необхідності) відміни всіх антигіпертензивних препаратів та в кінці лікування. Вимірювали АТ в положенні сидячи тричі, з інтервалом 1–2 хвилини. Визначали середнє з трьох вимірів. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали після другого вимірювання.

Методика добового моніторування артеріального тиску

ДМАТ проводили за допомогою апаратів АВРМ–04М (фірма «Медітек», Угорщина). Обробляли дані за допомогою програмного забезпечення апарата на ПК. Моніторування проходило у такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, вночі (з 22:00 до 6:00) — кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, мали побутові фізичні та психоемоційні навантаження. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний систолічний АТ, середньодобовий, денний, нічний діастолічний АТ, ЧСС. При аналізі ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували індекс часу (ІЧ), що характеризує часове перевантаження тиском протягом доби та визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 140/90 мм рт.ст. вдень і 120/80 мм рт.ст. вночі. Також визначали індекс навантаження тиском (ІП), що є площею між кривою підвищеного АТ та лінією границі норми, а також індекс варіабельності (СВ), який обчислювали як стандартне відхилення величини АТ. Крім того, за допомогою програмного забезпечення вираховували добовий індекс (ДІ) — процент зниження нічного АТ порівняно із денним. За норму прийняли значення артеріального тиску, рекомендовані в 1998 році Американським національним комітетом з питань діагностики та лікування АГ у шостих рекомендаціях: для середнього денного САТ — 135 мм рт.ст., для середнього денного ДАТ — 85 мм рт.ст. В 1999 році експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я та Міжнародного товариства гіпертензії рекомендували до використання як норму показники артеріального тиску для середнього добового САТ — 125 мм рт.ст., для середнього добового ДАТ — 80 мм рт.ст.

При оцінці добового ритму АТ нормальним вважається зменшення АТ вночі під час сну на 10–20 % порівняно з денним періодом. Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ або добовий індекс розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):

ДІ = (сер. АТд — сер. АТн) ´ 100 %/сер. АТд,

де сер. АТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), сер. АТн — середньонічний АТ (САТ чи ДАТ).

Нормальне зниження АТ вночі (dipper) — 10–20 %.

Недостатнє зниження (non–dipper) — 0–10 %.

Підвищений ступінь нічного зниження (hyper–dipper) — більше 20 %.

Стійке підвищення АТ вночі (night–peaker) — нічний АТ більше денного.

Варіабельність АТ є важливою детермінантою ураження органів–мішеней. Крім того, існують непрямі докази, що збільшення варіабельності АТ несприятливо впливає на кількість серцево–судинних ускладнень та смертність. Варіабельність САТ та ДАТ розраховували як стандартне відхилення від середнього значення, тобто як коефіцієнт варіабельності середньої величини САТ і ДАТ за добу, день, ніч.

Біохімічне дослідження крові виконували на автоматичному біохімічному аналізаторі А25 (BioSystems, Іспанія) в лабораторії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України». За рівнем креатиніну розраховували ШКФ з використанням формули CKD–EPI, затвердженої рекомендаціями Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 [11].

ЕхоКГ виконували за допомогою ультразвукового діагностичного апарату Imagic Agile (Kontron Medical, Франція) у М– та В–режимі за стандартним протоколом. Визначались: розмір аорти, лівого передсердя (ЛП), кінцево–діастолічний розмір (КДР) та кінцево–систолічний розмір (КСР) лівого шлуночка (ЛШ), кінцево–систолічний (КСО) і кінцево–діастолічний (КДО) об’єми ЛШ та фракція викиду (ФВ) ЛШ. Маса міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) розраховувалась за формулою Американського товариства ехокардіографії (American Society of Echocardiography), використання якої рекомендовано Європейським товариством гіпертензії (European Society of Hypertension) та Європейським товариством кардіологів (European Society of Cardiology).

Усього в дослідження були включені 126 пацієнтів (57 чоловіків, 69 жінок). Середній вік хворих становив 51,80 ± 1,31 року, середня тривалість АГ — 5,75 ± 0,29 року, 12 пацієнтів (9,5 %) — курці, 27 пацієнтів (21,4 %) вживали алкоголь, індекс маси тіла (ІМТ) — 28,81 ± 0,39 кг/м². Середній у групі офісний САТ становив 152,56 ± 1,00 мм рт.ст., офісний ДАТ — 94,83 ± 0,58 мм рт.ст., ЧСС — 72,46 ± 0,80 уд/хв, 24САТ — 135,60 ± 0,96 мм рт.ст., 24ДАТ — 82,41 ± 0,84 мм рт.ст., 24ЧСС — 71,88 ± 0,89 уд/хв, ЦАТ — 132,44 ± 1,91 мм рт.ст., ШППХ в артеріях еластичного типу — 11,01 ± 0,33 м/с, ШППХ в артеріях м’язового типу — 9,80 ± 0,22 м/с. Термін спостереження — 3 місяці.

До першої групи ввійшли 40 пацієнтів (20 чоловіків та 20 жінок), які отримували олмесартан в дозі 20–40 мг на добу в ранкові або вечірні години, середній вік становив 50,05 ± 2,46 року. До другої групи ввійшов 41 пацієнт (21 чоловік та 20 жінок), які отримували азилсартан в дозі 40–80 мг/добу в ранкові або вечірні години, середній вік становив 53,27 ± 2,50 року. До третьої групи ввійшли 45 пацієнтів (16 чоловіків і 29 жінок), які отримували телмісартан в дозі 40–80 мг/добу в ранкові або вечірні години, середній вік становив 52,02 ± 1,90 року. Загальна вихідна характеристика пацієнтів, включених у дослідження, наведена в табл. 1–3.

Статистичний аналіз результатів дослідження

На основі отриманих показників було створено базу даних у системі програми IBM SPSS Statistics 21. Статистичну обробку результатів здійснювали за допомогою програмного забезпечення IBM Statistics SPSS 21. Оскільки вибірка підлягала нормальному розподілу, для аналізу даних використовувались стандартні методи описової статистики з розрахунком таких показників: М — середня арифметична величина, m — похибка стандартного відхилення від середньої арифметичної величини, мода, медіана, розмах вибірки, максимальне та мінімальне значення величини, р — коефіцієнт вірогідності. Вірогідною вважали відмінність р < 0,05. Вірогідність результатів визначали за допомогою парного двовибіркового тесту з використанням t–критерію Стьюдента для середніх величин, кореляційний аналіз для незалежних варіант, парний факторний кореляційний аналіз з розрахунком r — коефіцієнта кореляції за Спірменом та багатофакторний регресійний аналіз, критерій χ² (хі–квадрат). Вірогідною вважали кореляцію між двома варіантами при значенні р < 0,05.

Результати

Наші пацієнти в групах терапії не відрізнялись за початковими клініко–демографічними характеристиками. Дані наведені в табл. 4–6.

Ми оцінили, як змінювався АТ при добовому моніторуванні на фоні прийому трьох препаратів уранці та ввечері. Дані наведені в табл. 7–10. Нами виявлено, що при добовому моніторуванні спостерігалась вірогідна різниця в зниженні 24САТ між ранковим і вечірнім прийомом в групі олмесартану. Так, вечірній прийом олмесартану призводив до більш вираженого зниження 24САТ — 11,09 ± 2,30 мм рт.ст. проти 4,06 ± 2,25 мм рт.ст., р < 0,01. Зміни 24ДАТ були невірогідними, хоча зниження при прийомі в вечірні години було більш значним порівняно з ранковим прийомом — 8,38 ± 2,58 мм рт.ст. проти 3,38 ± 2,31 мм рт.ст., НД. Зміни 24САТ/24ДАТ на фоні прийому азилсартану в вечірні або ранкові години були вірогідними, але не відрізнялися між собою — 13,06 ± 2,65/9,76 ± ± 1,73 мм рт.ст. проти 12,71 ± 1,62/7,00 ± 1,50 мм рт.ст., НД. Зниження 24САТ/24ДАТ на фоні прийому телмісартану було вірогідно більш виражене при ранковому прийомі порівняно з вечірнім прийомом — 16,48 ± 2,86/12,56 ± 2,80 мм рт.ст. проти 4,93 ± 1,53/5,40 ± 1,89 мм рт.ст., р < 0,01. Таким чином, ранковий прийом більш виражено знижував середньодобовий АТ на фоні прийому телмісартану, а вечірній прийом — на фоні прийому олмесартану. Азилсартан однаково знижував АТ при прийомі як у вечірні години, так і в ранкові.

Оцінюючи зниження середньоденного САТ/ДАТ, ми відмітили, що вірогідна різниця в прийомі в вечірні та ранкові години була в групі тільки телмісартану — 16,55 ± 2,72/12,17 ± 2,01 мм рт.ст. проти 6,15 ± 2,10/5,55 ± 2,09 мм рт.ст., р < 0,05, тобто ранковий прийом телмісартану краще знижував середньоденний САТ/ДАТ порівняно з вечірнім прийомом. Олмесартан однаково ефективно знижував середньоденний САТ/ДАТ при прийомі як у вечірні, так і в ранкові години — 10,27 ± 2,70/8,15 ± ± 2,13 мм рт.ст. проти 7,30 ± 2,19/5,49 ± 1,93 мм рт.ст., НД. Азилсартан також однаково ефективно знижував середньоденний САТ/ДАТ при прийомі як у вечірні, так і в ранкові години — 12,62 ± ± 2,99/9,08 ± 1,87 мм рт.ст. проти 13,21 ± 1,92/7,66 ± ± 1,89 мм рт.ст., НД.

За впливом на середньонічний САТ/ДАТ ми відмітили більш виражене зниження АТ при прийомі телмісартану в ранкові години порівняно з вечірнім прийомом — 16,08 ± 3,13/14,00 ± 3,64 мм рт.ст. проти 5,06 ± 2,74/5,25 ± 2,27 мм рт.ст., р < 0,05. Олмесартан краще знижував АТ в нічні години при вечірньому прийомі порівняно з ранковим прийомом — 9,09 ± ± 2,06/6,22 ± 1,98 мм рт.ст. проти 1,54 ± 2,05/0,57 ± ± 1,78 мм рт.ст., р < 0,05. Азилсартан однаково ефективно знижував нічний САТ як при вечірньому прийомі, так і при ранковому прийомі препарату — 14,36 ± 3,28/11,27 ± 2,18 мм рт.ст., однак був більш ефективним при вечірньому прийомі в зниженні нічного ДАТ — 11,32 ± 2,74/5,44 ± 1,56 мм рт.ст., р < 0,05. Тобто різниця між ранковим і вечірнім прийомом була тільки в групі телмісартану за впливом на середньоденний САТ/ДАТ.

Таким чином, за впливом на зниження середньонічного АТ вечірній прийом олмесартану був більш ефективним порівняно з ранковим прийомом препарату як в зниженні САТ, так і в зниженні ДАТ. Азилсартан вірогідно краще знижував нічний ДАТ при прийомі в вечірні години порівняно з ранковим прийомом. Телмісартан більш ефективно знижував середньонічний як САТ, так і ДАТ при ранковому прийомі порівняно з вечірнім.

Досягнення цільового АТ при добовому моніторуванні на фоні прийому олмесартану, азилсартану та телмісартану становило 71,80; 71,05 та 75,61 % відповідно. Можна сказати, що всі три препарати в нашому дослідженні однаково ефективно знижували середньодобо– вий АТ.

Обговорення

Найбільш відоме дослідження, в якому було отримано потужний протективний ефект блокаторів ренін–ангіотензинової системи (раміприлу) при прийомі у вечірні часи, — це дослідження HOPE [17, 21]. Але принциповим є те, що у цьому клінічному випробуванні вивчали не антигіпертензивний ефект препарату, а також не було порівняння із його прийомом у ранкові часи. Найбільш представленими у літературі дослідженнями хронотерапії при АГ є публікації групи дослідників під керівництвом R. Hermida з Університету Віго (Іспанія). Основні публікації з оцінки ефективності антигіпертензивної хронотерапії стосуються саме їх центру.
Так, у масштабному проспективному дослідженні (проект Hygia), проведеному ними [9], оцінювали ефективність режиму лікування протягом 24 годин у 2899 пацієнтів із резистентною гіпертензією (РГ). Багатоцентровий проект Hygia, що включав пацієнтів на етапі первинної медичної допомоги в Північно–Західній Іспанії, передбачав 48–годинне ДМАТ, оцінював вплив часу прийому антигіпертензивних засобів на конт–роль АТ та ризик серцево–судинних захворювань. Із загальної кількості 2899 пацієнтів із РГ 1084 приймали всі препарати в ранкові години, 1436 пацієнтів — перед сном, а решта 379 пацієнтів приймали еквівалентні дози ранком і ввечері. Режим хронотерапії перед сном порівняно з ранковим прийомом інтенсивніше знижував нічний САТ/ДАТ, сприяв кращому контролю АТ за даними ДМАТ та зменшенню кількості пацієнтів із профілем non–dipping (54,4 % проти 80,5 та 77,3 % відповідно; р < 0,001 серед трьох груп лікування) [6].

Інше дослідження, проведене з 1794 пацієнтам із РГ, підтвердженою при 48–годинному ДМАТ, продемонструвало кращий контроль АТ при добовому моніторуванні, якщо пацієнти приймали ліки у вечірні години порівняно із ранковим прийомом (31,9 % проти 23,1 %; р < 0,001) [7]. Крім того, прийом в вечірні години краще знижував нічний САТ/ДАТ (на 9,7/4,4 мм рт.ст., р < 0,001), що значно знижує поширеність non–dipping (40 % проти 83 % відповідно; р < 0,001). Але дослідниками не вказується, чи залежали такі результати від наявності у хворих нічного апное сну та хронічного захворювання нирок.

Висновки з досліджень з РГ підтверджувались у рандомізованому дослідженні, в якому вивчали роль хронотерапії у 250 пацієнтів із РГ, підтвердженому ДМАТ, які приймали ліки в ранкові години [7–9]. Учасники були випадково розподілені на одну з двох груп відповідно до зазначеної стратегії лікування: група А — прийом в ранкові години і група B — прийом в вечірні години. 48–годинне ДМАТ, проведене до та після 12 тижнів нових терапевтичних схем, показало, що для групи А не спостерігається ніякої зміни амбулаторного АТ з початкового показника та незначне збільшення частоти non–dipping з 79 % на початковій стадії до 86 % у кінці дослідження (р = 0,131), а для групи В спостерігалось значне зниження 48–годинних САТ/ДАТ (–9,4/–6,0 мм рт.ст., р < 0,001) та частка non–dipping пацієнтів, збільшувалася кількість dipping від 16 до 57 % (р < 0,001) [4–6, 9].

Наші дані тільки деякою мірою збігаються з даними цих досліджень. У нашому дослідженні прийом олмесартану в вечірні години мав переваги над його ранковим прийомом в зниженні середньдобового АТ. Прийом телмісартану більш виражено знижував середньодобовий АТ при прийомі в ранкові години порівняно із вечірнім прийомом, а прийом азилсартану однаково впливав на зниження артеріального тиску незалежно від часу прийому препарату.

За впливом на зниження середньонічного АТ в нашому дослідженні вечірній прийом олмесартану був більш ефективним порівняно з ранковим прийомом препарату як в зниженні САТ, так і в зниженні ДАТ. Азилсартан вірогідно краще знижував нічний ДАТ при прийомі в вечірні години порівняно із ранковим прийомом. Телмісартан більш ефективно знижував середньонічний як САТ, так і ДАТ при ранковому прийомі порівняно з вечірнім.

Результати дослідження Hermida зі співавт. [7, 8] показали, що вечірній прийом препаратів не зменшував загальну (р = 0,056) та серцево–судинну смертність (р = 0,059). Вечірній прийом зменшував частоту розвитку інфаркта міокарда (р = 0,005), стенокардії напруги (р < 0,001), реваскуляризації (р = 0,004) та серцевої недостатності (р < 0,001). Результати дослідження Shen зі співавт. були аналогічними. Однак ці пацієнти були більш низького серцево–судинного ризику, ніж ті, які приймали препарати в ранкові години (0,32, 95% довірчий інтервал 0,16–0,62; р < 0,001) [16]. Наше дослідження не було довготоривалим, і ми не вивчали вплив хронотерапії на кінцеві точки, такі як серцево–судинна смертність та захворюваність.

Таким чином, на нашу думку, краще рекомендувати прийом препаратів, виходячи з індивідуального стану пацієнта, наявності у нього хронічного захворювання нирок, та/або синдрому обструктивного апное сну, та/або стану non–dipper і night–picker, коли прийом препаратів в вечірні години буде більш ефективним порівняно із ранковим прийомом.

Висновки

1. Дослідження різних блокаторів АТ II (олмесартану, азилсартану та телмісартану) продемонструвало їх різні властивості щодо впливу на добовий артеріальний тиск: прийом олмесартану в вечірні години мав переваги над його ранковим прийомом, прийом телмісартану більш виражено знижував середньодобовий АТ при прийомі в ранкові години порівняно із вечірнім прийомом, а прийом азилсартану однаково впливав на зниження артеріального тиску незалежно від часу прийому препарату.

2. Не виявлено класового ефекту блокаторів АТ II на рівень АТ залежно від часу їх прийому: в нашому дослідженні олмесартан був більш ефективний при прийомі в вечірні години, телмісартан — у ранкові, а для азилсартану не виявлено різниці антигіпертензивного ефекту залежно від часу його прийому.

3. Ступінь зниження АТ та частота досягнення його цільового рівня за даними добового моніторування на фоні терапії олмесартаном, азилсартаном та телмісартаном були однако– вими.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Участь авторів при підготовці статті

Концепція та проєкт дослідження — Сіренко Ю.М., Рековець О.Л.; збір матеріалу — Рековець О.Л., Торбас О.О., Кушнір С.М., Примак Г.Ф., Граніч В.М., Сидоренко П.І., Поліщук С.А., Пономарева Г.В., Радченко Г.Д., Живило І.О., Сіренко О.Ю., Крушинська Н.А.; написання тексту, формування висновків, огляд літератури — Рековець О.Л.; статистичне опрацювання даних — Рековець О.Л., Торбас О.О.; редагування тексту — Сіренко Ю.М.

Список литературы

1. Bartter F.C., Delea C.S., Baker W. Chronobiology in the diagnosis and treatment of hypertension. Chronobiologia. 1976. 3(3). 199–213. doi.org/10.1007/978–1–4684–2847–6_10.

2. Bowles N.P., Thosar S.S., Herzig M.X. et al. Chronotherapy for Hypertension. Current Hypertension Reports. 2018. 20. 97. https://doi.org/10.1007/s11906–018–0897–4.

3. Hermida R., Ayala D., Mojуn A. et al. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol. Int. 2010. 27(8). 1629–1651.

4. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojуn A. et al. Bedtime ingestion of hypertension medications reduces the risk of new–onset type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2016. 59. 255–265.

5. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojуn A. et al. Prognostic marker of type 2 diabetes and therapeutic target for prevention. Diabetologia. 2016. 59. 244–254.

6. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojуn A. et al. Bedtime do– sing of antihypertensive medications reduces cardiovascular riskin CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. 22(12). 2313–2321.

7. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojуn A. et al. Effects of time of antihypertensive treatment on ambulatory blood pressure and clinical characteristics of subjects with resistant hypertension. Am. J. Hypertens. 2010. 23. 432–439.

8. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojуn A. et al. Influence of time of day of blood pressure–lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011. 34(6). 1270–1276.

9. Hermida R.C., Smolensky M.H., Ayala D.E. et al. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) as the reference standard for diagnosis of hypertension and assessment of vascular risk in adults. Chronobiol. Int. 2015. 32. 1329–1342.

10. Judd E., Calhoun D. Management of Hypertension in CKD: Beyond the Guidelines. Adv. Chronic Kidney Dis. 2015. 22(2). 116–122. doi: 10.1053/j.ackd.2014.12.001.

11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl. 2013. 3. 100–150.

12. Manfredini R., Fabbian F. A pill at bedtime, and your heart is fine? Bedtime hypertension chronotherapy: an opportune and advantageous inexpensive treatment strategy. Sleep Med. Rev. 2017. 33. 1–3.

13. Orнas M., Correa–Rotter R. Chronotherapy in hypertension: a pill at night makes things right? J. Am. Soc. Nephrol. 2011. 22(12). 2152–2155.

14. Rahman M., Greene T., Phillips R.A. et al. A Trial of two strategies to reduce nocturnal blood pressure in african americans with chronic kidney disease. Hypertension. 2013 January. 61(1). 82–88. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.200477.

15. Hermida R.C., Ayala D.E. et al. Bedtime Blood Pressure Chronotherapy Significantly Improves Hypertension Management. Heart Failure Clin. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.hfc.2017.05.010 1551–7136/17/.

16. Shen Y., Lu X. Clinical study of taking medicine at bedtime for CKD patients to reduce cardiovascular events. Mod. Instrum. Med. Treatment. 2014. 20. 89–91.

17. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J. Renin–Angiotensin–Aldosterone Syst. 2000. 1(1). 18–20.

18. Smolensky M.H., Hermida, R.C., Ayala D. E. et al. Bedtime Chronotherapy with Conventional Hypertension Medications to Target Increased Asleep Blood Pressure Results in Markedly Better Chronoprevention of Cardiovascular and Other Risks than Customary On–awakening Therapy. Heart Failure Clin. 2017). http://dx.doi.org/10.1016/j.hfc.2017.05.011.

19. Smolensky M.H., Hermida R.C., Ayala D.E. et al. Bedtime hypertension chronotherapy: concepts and patient outcomes. Curr. Pharm. Des. 2015. 21(6). 773–790. doi.org/10.2174/1381612820666141024150542.

20. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997. 350(9080). 757–764. doi.org/10.1016/s0140–6736(97)05381–6.

21. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin– converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 2000. 342. 145–153. doi.org/10.1056/nejm200003093421023.

22. Jatoi N.A., Azra Mahmud, Kathleen Bennett et al. Assessment of arterial stiffness in hypertension: comparison of oscillometric (Arteriograph), piezoelectronic (Complior) and tonometric (SphygmoCor) techniques. J. Hypertens. 2009. Vol. 27. № 11. 2186–2191. doi.org/10.1097/hjh.0b013e32833057e8.

23. Mitchell G.F., Hwang Shih–Jen, Vasan R.S. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham heart study. Circulation. 2010. Vol. 121. № 4. 505–511. doi.org/10.1161/circulationaha.109.886655.