Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал "Гастроэнтерология" Том 54, №3, 2020

Вернуться к номеру

Оценка коморбидного статуса и структурных изменений щитовидной железы у больных с хроническим метапластическим атрофическим гастритом: обзор и собственные исследования

Авторы: Мосийчук Л.Н., Демешкина Л.В., Коненко И.С., Зыгало Э.В., Петишко О.П.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Коморбідна патологія залишається поширеною, але недостатньо вивченою проблемою. На сьогодні частота і характер сполученої патології у хворих на хронічний метапластичний атрофічний гастрит (ХМАГ) остаточно не з’ясовані, не визначена роль щитоподібної залози (ЩЗ) в етіопатогенезі даного захворювання. Мета: оцінити стан коморбідності у хворих на ХМАГ та вивчити частоту і характер структурних змін ЩЗ у даної категорії хворих, дослідити літературні дані з цієї проблеми. Матеріали та методи. В обстеження включений 41 хворий на ХМАГ віком (60,1 ± 2,4) року, серед них було 29 жінок і 12 чоловіків. Хворим проводилася гастроскопія (з NBI-режимом та забором біопсійного матеріалу), ультразвукове дослідження щитоподібної залози та анкетування за допомогою Сumulative Illness Rating Scale (CIRS), а також за історіями хвороби пацієнтів вивчались коморбідні захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Результати. У 82,9 % хворих на ХМАГ виявлені ультразвукові дифузні зміни ЩЗ, причому у 48,8 % обстежених вони виявлені вперше, а у 37,8 % пацієнтів дані зміни поєднувалися з наявністю вузлів у ЩЗ. До того ж у 9,8% хворих виявлені ультразвукові ознаки автоімунного тиреоїдиту. У 97,6 % хворих на ХМАГ спостерігалася поліморбідна патологія, причому у 92,7 % хворих — з боку 3 систем та більше і тільки у 4,9 % — з боку 2 систем. Встановлено позитивний кореляційний зв’язок між віком хворих та сумарною кількістю балів, набраних за допомогою опитувальника коморбідності CIRS (r = 0,412, p = 0,04). За даними СIRS, найбільш часто у пацієнтів із ХМАГ поєднувалася патологія верхнього і нижнього відділів ШКТ (97,7 та 53,7 % відповідно), патологія м’язово-кісткового апарату та шкірних покривів (68,3 %), патологія очей, вух, горла та гортані (56,1 %), судинна патологія (56,1 %), захворювання серця (51,2 %) та ендокринно-метаболічна патологія (34,1 %). Висновки. У 82,9 % хворих на ХМАГ виявлені ультразвукові структурні зміни ЩЗ. Перспективним напрямком подальшого дослідження, на наш погляд, було б вивчення автоімунних процесів у шлунку та ЩЗ (встановлення можливих взаємозв’язків між автоімунним тиреоїдитом та автоімунним гастритом), а також особливостей перебігу даних коморбідних захворювань. Необхідно приділити увагу ХМАГ не тільки як захворюванню, що є фактором ризику розвитку раку шлунка, але й як можливому маркеру наявності супутньої патології щитоподібної залози.

Актуальность. Коморбидная патология остается распространенной, но недостаточно изученной проблемой. В настоящее время частота и характер соединенной патологии у больных с хроническим метапластическим атрофическим гастритом (ХМАГ) окончательно не выяснены, как и роль щитовидной железы (ЩЖ) в этиопатогенезе данного заболевания. Цель: оценить состояние коморбидности у больных с ХМАГ и изучить частоту и характер структурных изменений ЩЖ у данной категории больных, исследовать литературные данные по этой проблеме. Материалы и методы. В обследование включен 41 больной с ХМАГ в возрасте (60,1 ± 2,4) года, среди которых было 29 женщин и 12 мужчин. Больным проводилась гастроскопия (с NBI-режимом и забором биопсийного материала), ультразвуковое исследование ЩЖ, анкетирование с помощью Сumulative Illness Rating Scale (CIRS), а также по историям болезни изучались коморбидные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Результаты. У 82,9 % больных с ХМАГ выявлены ультразвуковые диффузные изменения ЩЖ, причем у 48,8 % обследованных они выявлялись впервые, а у 37,8 % пациентов данные изменения сочетались с наличием узлов в ЩЖ. К тому же у 9,8 % больных выявлены ультразвуковые признаки аутоиммунного тиреоидита. У 97,6 % пациентов с ХМАГ наблюдалась полиморбидная патология, причем у 92,7 % больных — со стороны 3 систем и больше и только у 4,9 % — со стороны 2 систем. Установлена положительная корреляционная связь между возрастом больных и суммарным количеством баллов, набранных с помощью опросника коморбидности CIRS (r = 0,412, p = 0,04). По данным СIRS, наиболее часто у пациентов с ХМАГ сочеталась патология верхнего и нижнего отделов ЖКТ (97,7 и 53,7 % соответственно), патология костно-мышечного аппарата и кожных покровов (68,3 %), патология глаз, ушей, горла, носа и гортани (56,1 %), сосудистая патология (56,1 %), заболевания сердца (51,2 %) и эндокринно-метаболическая патология (34,1 %). Выводы. У 82,9 % больных с ХМАГ выявлены ультразвуковые структурные изменения ЩЖ. Перспективным направлением дальнейшего исследования, на наш взгляд, было бы изучение аутоиммунных процессов в желудке и ЩЖ (установление возможных взаимосвязей между аутоиммунным тиреоидитом и аутоиммунным гастритом), а также особенностей течения данных коморбидных заболеваний. Необходимо уделить внимание ХМАГ не только как заболеванию, которое является фактором риска развития рака желудка, но и как возможному маркеру наличия сопутствующей патологии щитовидной железы.

Background. Comorbidity remains a challenge for researchers. The frequency of comorbid diseases and the role of the thyroid gland (TG) in the etiopathogenesis in patients with metaplastic atrophic gastritis (MAG) are not finally determined. The purpose of the study was to assess comorbidity and thyroid structural changes in patients with MAG and to investigate the literature data on this problem. Materials and methods. The study enrolled 41 patients with MAG, among whom 29 women and 12 men. The patients’ age was (60.1 ± 2.4) years. They underwent gastroscopy with narrow-band imaging and gastric biopsy, an ultrasound examination of the thyroid gland. Comorbidity was studied using a questionnaire (Сumulative Illness Rating Scale, CIRS) and patients’ medical histories. Results. 82.9 % of patients with MAG had ultrasound diffuse thyroid chan­ges, which are firstly revealed in 48.8 % of them; 37.8% of observed patients had ultrasound thyroid diffuse changes combined with TG nodules. Besides, 9.8 % of patients had ultrasonic signs of Hashimoto’s disease (Hashimoto’s thyroiditis). 97.6 % of patients with MAG had polymorbidity, which was observed in 3 or more systems in 92.7 % of patients and in 2 systems in 4.9 %. Positive correlation (r = 0.412, p = 0.04) between patients’ age and CIRS score was established. According to CIRS data, the pathology of the upper and lower gastrointestinal tract was observed in 97.7 and 53.7 % of patients, respectively. Patients had comorbidity of the musculoskeletal and integumentary system (68.3 %), eyes, ears, throat, nose, and larynx (56.1 %), vascular system (56.1 %), heart diseases (51.2 %), and endocrine-metabolic patho­logy (34.1 %). Conclusions. 82.9 % of patients with MAG had ultrasound structural changes in the thyroid gland. Further research on autoimmune processes in the stomach and thyroid gland is needed to figure out a possible relationship between Hashimoto’s disease and autoimmune metaplastic atrophic gastritis, their pathogenesis, as well as the peculiarities of the course of these comorbid diseases. It is required to pay attention to MAG not only as of the disease, which can lead to stomach cancer development but also as a possible marker for comorbid thyroid pathology.


Ключевые слова

коморбідність; поліморбідність; автоімунний метапластичний атрофічний гастрит; обумовлений зов­нішніми факторами метапластичний атрофічний гастрит; щитоподібна залоза; тиреоїдит; шкала CIRS; іонізуюча ра­діація; йод; хвороба Хашимото; автоімунні захворювання; рак шлунка

коморбидность; полиморбидность; аутоиммунный метапластический атрофический гастрит; обусловленный внешними факторами метапластический атрофический гастрит; щитовидная железа; тиреоидит; шкала CIRS; ионизирующая радиация; йод; болезнь Хашимото; аутоиммунные заболевания; рак желудка

comorbidity; polymorbidity; autoimmune metaplastic atrophic gastritis; environmental metaplastic atrophic gastritis; thyroid gland; CIRS; ionizing radiation; iodine; risk factors; Hashimoto’s disease; autoimmune diseases; stomach cancer

Введение

Коморбидная патология является актуальной, но недостаточно изученной проблемой, нет даже общепризнанной терминологии коморбидности и полиморбидности, также окончательно не выяснены частота и характер сочетанной патологии у больных с хроническим метапластическим атрофическим гастритом (ХМАГ) и не определена роль щитовидной железы (ЩЖ) в этиопатогенезе данного заболевания. 
Анализ литературы проводился за период 1980–2020 гг. с помощью интернет-ресурсов по ключевым словам: коморбидность, полиморбидность, аутоиммунный метапластический атрофический гастрит, обусловленный внешними факторами метапластический атрофический гастрит, щитовидная железа, тиреоидит, шкала CIRS, ионизирующая радиация, йод, микроэлементы, факторы риска, болезнь Хашимото, аутоиммунные заболевания, рак желудка. Изучались источники литературы на русском, украинском и английском языках.

Коморбидность и полиморбидность: современное состояние проблемы

На сегодняшний день сочетание нескольких заболеваний у одного больного остается распространенной и актуальной, но недостаточно изученной проблемой [1].
Известно, что сочетание патологических состояний взаимно меняет классическую клиническую картину заболевания, часто отягощает течение, увеличивает количество осложнений и снижает качество жизни [1–6].
На данный момент нет такого общепризнанного понятия, как коморбидность, мультиморбидность, полиморбидность и др. [7–9]. Большинство авторов для определения одновременного поражения двух и более органов и систем организма или наличия нескольких заболеваний у одного больного употребляют специальный термин «коморбидность» (от лат. со — «вместе» + morbus — «болезнь») (синонимы: полиморбидность, мультиморбидность) [7, 8].
Однако при библиометрическом анализе англоязычных публикаций встречается несколько терминов для определения мультиморбидности [9–12]. К тому же в некоторых научных работах используются понятия «мультиморбидность», «коморбидность» без определения данной терминологии [9].
Л.Б. Лазебник с соавт. предлагают соотношение понятий полиморбидности, мультиморбидности и коморбидности, которое приведено на рис. 1 [13].
При этом подчеркивается, что разделение полиморбидности на коморбидность и мультиморбидность довольно часто носит условный характер [13].
Таким образом, общепринятого определения вышеприведенных терминов пока нет, что обусловлено исторически сложившейся трактовкой данной терминологии разными научными школами [7]. 
На наш взгляд, важным является не столько введение общепринятой терминологии, сколько изучение механизмов взаимосвязи сочетанных заболеваний у больного. Некоторые ученые признают три формы взаимовлияния заболеваний друг на друга: синтропия («взаимное притяжение») — сочетание двух и более патологических состояний с общими этиопатогенетическими механизмами; дистропия («взаимное отталкивание») — невозможность сочетания болезней и нейтропия («нейтральное состояние», хронологическая коморбидность) — хаотическое нагромождение болезней [14].
Таким образом, коморбидность представляет собой не просто механическую суммацию нескольких нозологий, а взаимодействие различных болезней, часто приводящих к возникновению нового патоморфологического состояния, которое требует персонифицированной терапии. К тому же наличие клинического патоморфоза при коморбидных заболеваниях может приводить к тактическим ошибкам и расхождению диагнозов при летальных случаях [14, 15]. Более того, как доказали китайские ученые W.-J. Guan et al. (2020), наличие хронической коморбидной патологии значительно ухудшает течение главного заболевания и прогноз для пациентов [16].
О значимости данной проблемы свидетельствуют созданное Международное научное общество мультиморбидности (Internetional Research Community on Multimorbidity, IRCM) и журнал «Journal Commorbidity» (с 2010 года). 
Несмотря на то что вопросом коморбидности занимаются многие ученые во всем мире и предложено много классификаций, пока не создана унифицированная классификация, которая отвечала бы потребностям практикующих врачей [17]. Так, за синдромальным или нозологическим принципом коморбидность разделяют на транссиндромальную (сосуществование у одного пациента двух и/или более синдромов, патогенетически взаимосвязанных между собой) и транснозологическую (сосуществование у одного пациента двух и/или более заболеваний, которые не связаны между собой патогенетически). В то же время H.C. Kraemer и М. van der Akker (1998) предложили следующую классификацию коморбидности: причинная (когда есть единый патогенетический фактор), осложненная (коморбидность является результатом главного заболевания, при котором повреждаются органы-мишени), ятрогенная (обусловлена заранее известным развитием коморбидного состояния при отрицательном диагностическом или терапевтическом воздействии на больного), неуточненная (единый механизм развития заболеваний, однако для подтверждения необходимы дополнительные специальные обследования) и случайная (развитие сопутствующей патологии не зависит от главного заболевания) [10].
Несмотря на определенные успехи изучения проблем коморбидности, нет общего мнения даже о частоте ее распространенности. Так, по данным М. Fortin et al., распространенность полиморбидности колеблется от 69 до 98 % в зависимости от возрастной категории и составляет: 69 % — у больных в возрасте 18–44 лет, 93 % — в возрасте 45–64 лет, 98 % — у больных возрастной группы старше 65 лет, а количество заболеваний составляет от 2,8 у молодых до 6,4 у больных пожилого возраста [18, 19]. С.В. Воронин (2020) определил наличие полиморбидности у 40–98 % всех возрастных групп (возраст исследуемых составлял 22–55 лет), причем количество сочетанных заболеваний увеличивалось с возрастом [20]. В то же время, по данным других исследователей, уровень коморбидности у больных с хроническими заболеваниями значительно ниже  и составляет 25–52 % [21, 22].
И.Г. Бакулин с соавт. считает, что интерес к коморбидным состояниям связан с увеличением продолжительности жизни современного человека за последнее время [1], так как известно, что коморбидность увеличивается с возрастом. Кроме того, наличие коморбидной патологии значительно снижает комплайенс пациентов в отношении лечения, в том числе в связи с использованием многокомпонентных схем терапии, что может, в свою очередь, приводить к снижению эффективности лечения [1].
Механизмы прогрессирования мультиморбидности у пациентов до сих пор тщательно не изучены. Имеются единичные работы, указывающие, что отношение пациентов к собственному здоровью (то есть наличие здоровых или плохих привычек) и их социально-экономический статус во многом влияют на прогрессирование мультиморбидности [23]. Большинство исследователей считают, что коморбидность обусловливает более негативные результаты лечения, сложный менеджмент сочетанных заболеваний, а также увеличение стоимости лечения и снижение качества жизни [1, 24]. Таким образом, коморбидность не только довольно часто встречается среди пациентов, но и может приводить к осложнениям и отягощать течение заболеваний [5, 25]. 
Датские исследователи T.G. Willadsen et al. (2016), проанализировав 163 статьи, пришли к выводу, что возрастающее количество больных с мультиморбидностью является серьезной проблемой для системы здравоохранения, а концепция мультиморбидности требует дальнейшего обсуждения для ее внедрения в ежедневную клиническую практику [11]. R. Gijsen et al., исходя из анализа 82 статей, пришли к выводу, что коморбидность ассоциируется с уровнем смертности, качеством жизни и уровнем необходимой медицинской помощи, однако последствия комбинаций специфических заболеваний зависят от многих факторов. Поэтому исследователи рекомендуют проводить больше исследований по изучению факторов риска для прогнозируемых комбинаций коморбидных заболеваний, а медицинским работникам — принимать во внимание коморбидную патологию при мониторинге и лечении пациентов [25].
Именно потому, что полиморбидность остается серьезной экономической проблемой в условиях развития доказательной медицины, весьма актуальной является ее количественная оценка [26]. Для исследователей, изучающих проблему коморбидности, источником получения информации являются истории болезни, амбулаторные карты пациентов и другая медицинская документация, а также специально разработанные опросники — Cumulative Illness Rating Scale (CIRS), Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G): The Kaplan-Feinstein Index, Charlson Index, Index of Co-Existent Disease (ICED), Total Illness Burden Index (TIBI) и др. [7, 26–28].
По мнению С. van Weel et al., проблема коморбидности оставляет много вопросов и требует глубоких знаний у практикующего врача, в том числе мультидисциплинарных, в связи с тем что ведение пациента с коморбидностью требует индивидуального подхода, а зарубежные и отечественные клинические рекомендации (сlinical practice guidelines) обычно посвящены конкретной патологии и не учитывают сочетание различных заболеваний с их возможным взаимным утяжелением [21]. Такого же мнения придерживаются К. Uhlig еt al., которые считают, что большинство рекомендаций в клинических практических протоколах касаются лишь одной нозологии, поэтому могут быть даже вредными (harmful) или непрактичными для пациентов с мультиморбидностью [29]. Поэтому данная группа исследователей разработала и предложила основу для переработки существующих рекомендаций при ведении пациентов с мультиморбидностью: от анализа комбинации «состояние А/состояние В» (Condition A/Condition B), обоснования важности учета лечения отдельных патологий до ожидания возможных побочных эффектов при лечении (Treatment A/Treatment B). Однако это только обобщенное схематическое обоснование необходимости учета коморбидной патологии и сочетания существующих рекомендаций в отношении отдельных нозологий при разработке лечебного менеджмента для больных с полиморбидностью. Авторы подчеркивают важность дальнейших исследований по проблеме мультиморбидности.
Известно, что хронический гастрит встречается не как отдельная нозология, а довольно часто сочетается с другой патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и протекает на фоне заболеваний других органов и систем [30–32]. Однако частота и характер сочетанной патологии у больных с хроническим атрофическим гастритом (ХАГ) окончательно не выяснены. Все это обусловливает целесообразность изучения коморбидности у пациентов с ХАГ.

Хронический атрофический гастрит: гастроэнтерологический аспект в классификации аутоиммунного полиэндокринного синдрома

ХАГ может развиваться вследствие длительно существующего аутоиммунного гастрита и сочетаться с аутоиммунной патологией щитовидной железы. Именно поэтому в зарубежной литературе для данных состояний используется такой термин, как «тиреогастральный синдром» (Thyrogastric syndrome), который впервые был применен в начале 1960-х годов и указывает на ассоциативную связь между аутоиммунным тиреоидитом и хроническим аутоиммунным гастритом [33]. В иностранных источниках в последнее время вместо «тиреогастрального синдрома» используют термин «аутоиммунный полиэндокринный синдром типа III» (Autoimmune polyglandular syndrome type III, APS-3) [33]. В классификации аутоиммунного полиэндокринного синдрома, изначально предложенной М. Neufeld и R.M. Blizzard в 1980 г., было выделено 3 группы, однако на сегодняшний день используется обновленная (модифицированная) классификация уже с 4 группами [34, 35] (табл. 1).
В обеих классификациях (Neufeld M. еt al., 1980; Betterle C. еt al., 2003) ранее используемый термин «тиреогастральный синдром» относят к APS-3, под которым подразумевают наличие аутоиммунных тиреоидных болезней и другого аутоиммунного заболевания, кроме болезни Аддисона и/или гипопаратиреоза [36]. APS-3 разделяли на 3 подтипа (a, b, с) на основании коморбидности одного аутоиммунного заболевания щитовидной железы (аутоиммунного тиреоидита, синоним: тиреоидит Хашимото; диффузного токсического зоба, синоним: болезнь Грейвса; эндокринной офтальмопатии и претибиальной микседемы) с одним или несколькими другими заболеваниями: сахарный диабет 1 типа (a), хронический атрофический гастрит или пернициозная анемия (b), а также витилиго, алопеция или миастения гравис и/или специфической иммунной болезнью другого органа (с) [34, 36], и обозначали на английском языке как APS-3a, APS-3b и APS-3c соответственно. В классификации М. Neufeld и R.M. Blizzard сочетание аутоиммунной патологии щитовидной железы с аутоиммунным гастритом относится к типу АРS-3b (type IIIb) [33].
В обновленной классификации С. Bertelle еt al. (2001) в АРS-3 выделяют уже 4 подгруппы (подтипа): А, B, C и D, которые приведены на рисунке 2 [35].
По нашему мнению, в подгруппе 3В классификации Betterle (2001) не совсем понятно, какое содержание вкладывается в термин «atrophic gastritis», потому что под данную терминологию подпадает не только аутоиммунный атрофический гастрит, но и гастрит, обусловленный внешними факторами (Helicobacter pylori, диета и т.д.), именно поэтому при переводе нами был применен адаптированный вариант термина, а именно «аутоиммунный атрофический гастрит», как более приемлемый для данного случая и гастроэнтерологов, так как он расставляет все точки над «i» относительно аутоиммунного патогенеза заболевания (рис. 3).
Хронический аутоиммунный гастрит может относиться и к 4 типу аутоиммунного полиэндокринного синдрома (например, при наличии двух заболеваний эндокринной системы и дополнительного аутоиммунного заболевания других систем, в том числе и желудка — в частности АMAG).
Следует отметить, что в англоязычной литературе нет единой терминологии в отношении аутоиммунного полиэндокринного синдрома, а используется много синонимов и применяется различное написание типов и подтипов, однако изложенная классификация выдерживается во всех проанализированных нами иностранных источниках (рис. 4). 
Кроме того, иногда в случае комбинации 3 и более аутоиммунных расстройств используют термин «множественный аутоиммунный синдром» (Multiple autoimmune syndrome, MAS), при этом указывая его тип (например, MAS-3, т.е. синоним APS-3) [36].
Известно, что аутоиммунный атрофический гастрит, который поражает в первую очередь тело и дно желудка, часто сочетается с заболеваниями щитовидной железы, в том числе тиреоидитом Хашимото, а также с другими аутоиммунными состояниями [37], что диктует необходимость учета коморбидной патологии при назначении лечения.
Таким образом, необходимость введения термина «аутоиммунный полиэндокринный синдром» и его  классификации обусловлена тем, что разные аутоиммунные заболевания, характеризующиеся изменением иммунной системы и приводящие к потере толерантности к собственным антигенам, часто сосуществуют у одного и того же пациента, т.е. наблюдается коморбидность, которую необходимо учитывать при назначении диагностических и лечебных мероприятий. 

Хронический атрофический гастрит: его взаимосвязи с патологией щитовидной железы, раком желудка и некоторыми факторами риска

Тиреогастральный синдром, который в современной классификации APS можно соотнести с 3 или 4 типами, может не только сопровождаться деструкцией париетальных клеток желудка, но и приводить к так называемому аутоиммунному метапластическому атрофическому гастриту (Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG), при котором обнаруживаются антитела к париетальным клеткам и их компонентам, к которым относят внутренний фактор и протонную помпу Н+/К+-АТФазы [38, 39].
По мнению M.E. Pittman et al., AMAG является значимым фактором риска развития пернициозной анемии и неоплазии желудка; однако гистологические особенности АМАG часто не принимают во внимание, особенно на ранних стадиях заболевания [40].
V. Zorzetto et al. считают, что для развития такого преканцерозного заболевания, как ХАГ, существует только два главных этиологических фактора — инфицирование Helicobacter pylori (Нр) и аутоиммунный гастрит. Кроме того, авторы отмечают, что если эрадикация Helicobacter pylori является обязательной для первого фактора, то в настоящее время не существует этиопатогенетического лечения в случае второго [41]. Многие исследователи признают Нр основной причиной развития ХАГ с метапластическими изменениями [42]. В то же время D.S. Jencks et al. считают, что развитие кишечной метаплазии связано не только с инфекцией Helicobacter pylori и его геномом, но и с генетическими факторами человека, окружающей средой и др. Кроме того, анализируя факторы риска развития кишечной метаплазии и рака желудка, авторы подчеркивают, что в отличие от альтернативных факторов развития ХАГ (например, связанного с Helicobacter pylori и индуцированного препаратами) аутоиммунный гастрит вызывает деструкцию париетальных клеток, а далее запускается следующий механизм: потеря функции париетальных клеток приводит к снижению секреции и повышению желудочной рН, что отрицательно влияет на абсорбцию неорганических ионов и приводит к железодефициту и мальабсорбции витамина B12 и, как следствие, развитию пернициозной анемии. К тому же аутоиммунный гастрит также ассоциируется с риском развития аденокарциномы желудка [43]. 
Американские ученые V. Calcaterra et al. (2020), изучая антитела к париетальным клеткам с целью диагностики аутоиммунного гастрита у подростков с аутоиммунным тиреоидитом, сделали вывод, что данные заболевания, возможно, ассоциированы, поэтому считают целесообразным проводить скрининг-диагностику в данных случаях [44]. Такого же мнения придерживаются S.R.R. Utiyama et al., которые отмечают высокую частоту выявления антител к париетальным клеткам у больных аутоиммунным тиреоидитом [45].
Известно, что хронический атрофический аутоиммунный гастрит является прогрессирующим заболеванием с нарастанием выраженности изменений слизистой оболочки желудка [46]. Некоторые специалисты указывают на тот факт, что Нр может вызвать угнетение специфического иммунного ответа у больных с аутоиммунным заболеванием — аутоиммунным тиреоидитом или без него [47]. А. Erdoğan et al. хоть и не выявили корреляции между Нр и антителами к париетальным клеткам, однако считают, что новые исследования с длительным периодом наблюдения Hp-позитивных больных и результатов эрадикации необходимы для определения возможной корреляции Нр с аутоиммунными изменениями в желудке [48]. В то же время есть данные о положительной корреляции между антителами к Hp и тиреоидальными антителами у больных аутоиммунным тиреоидитом [49]. По мнению некоторых ученых, Hp может быть фактором риска для больных с аутоиммунным тиреоидитом [50]. Так, установлено, что наличие Нр (CagA-позитивных штаммов) ассоциировано с аутоиммунным тиреоидитом, что дает основание предположить, что Нр-инфекция может играть значительную роль в развитии аутоиммунного тиреоидита [51]. Сейчас общепризнано, что Нр связан с развитием ХАГ и возможной онкопатологией желудка [52, 53]. На сегодняшний день важность эрадикации хеликобактерной инфекции у больных с ХАГ не вызывает сомнения [52, 54]. Однако некоторые ученые считают, что эрадикация Нр очень важна для больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом [55]. Так, выявлена положительная корреляция между инфекцией Нр и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы Grave’s disease (синоним: токсический диффузный зоб) и Hashimoto’s thyroiditis (синоним: аутоиммунный тиреоидит) [56, 57]. Отмечается также уменьшение тиреоидных антител после эрадикации Нр [56, 58]. 
Таким образом, на сегодня имеется довольно значительное количество научных сообщений о возможной связи Нр-инфекции с развитием негастральных (внежелудочных) аутоиммунных нарушений, в которых роль Нр до сих пор окончательно не выяснена [59, 60]. 
Как известно, в странах с йододефицитом наблюдается высокая распространенность тиреоидной патологии, а именно диффузного и смешанного зоба [61]. В настоящее время продолжаются поиски доказательств связи между раком желудка и дефицитом йода. Так, по данным R. Behrouzian et al., у 49 % больных раком желудка наблюдался выраженный йододефицит, что было в 2 раза чаще в сравнении с группой здоровых лиц (19,1 %), р < 0,0001 [62]. Аналогичные данные получили М. Gulaboglu et al., которые обнаружили более высокий уровень йода в крови и моче у больных раком желудка, чем у здоровых [63]. М. Tabaeizadeh et al. пришли к выводу, что дефицит йода более часто наблюдается при аденокарциноме желудка по сравнению с контрольной группой, тем не менее считают, что необходимы дальнейшие исследования в данном направлении, чтобы выяснить, является ли йододефицит действительно этиологическим фактором для возникновения аденокарциномы желудка или для данной ассоциации существуют другие резонные объяснения [64].
Большинство исследователей разделяют ХМАГ на AMAG, который связан с аутоиммунными процессами, и на EMAG (Environmental metaplastic atrophic gastritis), к которому относят гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori и другими факторами [65–68]. Однако возможен и так называемый перекрестный синдром (overlap syndrome) (рис. 5).
На сегодняшний день определены некоторые причины развития хронического метапластического атрофического гастрита, влияние отдельных факторов, однако частота и характер коморбидной патологии у больных с ХМАГ окончательно не выяснены, не определена роль щитовидной железы в этиопатогенезе данного заболевания. Также не исключено влияние и других факторов на тиреоидный статус, что может косвенно влиять на развитие и течение хронического метапластического атрофического гастрита (рис. 5). 
В литературе имеются данные о взаимосвязи между тиреоидными расстройствами и раком желудка [69]. Так, S. Venturi et al. высказали гипотезу, что дефицит йода влияет на развитие рака желудка [70, 71]. М. Gulaboglu et al. также поддерживают данную гипотезу, считая, что йод играет важную роль в канцерогенезе желудка [72]. В пользу данной гипотезы свидетельствуют данные М. Tabaeizadeh et al., которые показали взаимосвязь между дефицитом йода, аденокарциномой желудка и зобом [64].
Таким образом, имеются факты, свидетельствующие о достаточно частой коморбидной патологии желудка и щитовидной железы, что, возможно, обусловлено единым эмбриопатогенезом данных органов: ЩЖ и желудок дифференцируются с примитивным кишечником эмбриона — из глоточной и передней кишки соответственно [73]. 
Итальянские исследователи М. Cellini et al. (2017) проанализировали, обобщили и выявили много общего в развитии щитовидной железы и желудка в эмбриогенезе, структуре клеток, биохимических особенностях, функции, патогенезе и патологии, которая может развиваться в данных органах [33]. Общие характеристики щитовидной железы и желудка, по данным М. Сеllini et al., приведены на рисунке 6.
В литературе приводятся интересные данные о функции натрий-йодного симпортера (NIS), трансмембранного белка, который участвует в поглощении йодида в фолликулярных клетках щитовидной железы, и о том, что NIS не только вырабатывается в щитовидной железе, но и в значительном количестве экспрессируется в слюнных железах и в желудке, а во время беременности — и в молочной железе [74]. Показано, что экспрессия NIS снижается или полностью отсутствует при раке независимо от гистологического типа и при кишечной метаплазии желудка в непосредственной близости к пораженным участкам, в связи с чем некоторые исследователи указывают на возможность использовать NIS как опухолевый маркер в диагностике рака желудка и при канцерозных поражениях, например пищеводе Барретта [75]. Однако значение NIS, экспрессия которого в желудке высокая и который очень важен для щитовидной железы, окончательно не выяснено.
«Объединяет» ЩЖ и желудок и продукция пероксидазы, которая называется в зависимости от места выработки тиреоидной (thyroid peroxidase), если производится клетками щитовидной железы [33, 76], и желудочной (gastric peroxidase, GPO), если продуцируется в желудке [33, 77]. Известно, что желудочная пероксидаза оказывает положительное влияние на организм человека. Так, М. Bhattacharjee et al. считают, что GPO принимает участие в контроле оксидативных поражений в слизистой оболочке желудка [77]. К тому же оба органа — щитовидная железа и желудок — могут быть подвергнуты негативному влиянию вследствие гиперактивности иммунной системы с выработкой аутоантител к собственным клеткам желудка и щитовидной железы с развитием AMAG и аутоиммунного тиреоидита соответственно.
Выводы
Коморбидные (полиморбидные) заболевания довольно широко распространены во врачебной практике и последнее время находятся под пристальным вниманием ученых, которые полагают, что коморбидность надо обязательно учитывать в диагностических и лечебных мероприятиях. Понимание общего патогенеза аутоиммунных заболеваний, знание современной классификации АРS поможет клиницисту при выявлении одного аутоиммунного заболевания проявить настороженность и при наличии соответствующей симптоматики провести обследования для исключения/подтверждения другой коморбидной аутоиммунной патологии. Исключением не является и ХМАГ, который может сочетаться с другой патологией, в том числе и аутоиммунной при условии превалирования в его этиопатогенезе аутоиммунного компонента (т.е. в случае AMAG, «ветви» ХМАГ). В целом сведения о коморбидности, патогенетических механизмах течения ХМАГ (особенно при переходе в рак) окончательно не выяснены, как и не выяснена роль ЩЖ в этом процессе, поэтому необходимы дальнейшие исследования в данном направлении.

Собственные наблюдения

Вышеприведенные литературные данные в обзоре обусловливают целесообразность проведения собственных исследований, а именно изучение коморбидности у пациентов с ХМАГ с более углубленным исследованием состояния щитовидной железы.
Цель исследования: оценить состояние коморбидности у больных с ХМАГ и изучить частоту и характер структурных изменений щитовидной железы у данной категории больных.

Материалы и методы 

Под наблюдением находился 41 больной с ХАГ, которые пребывали на стационарном лечении в ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» (ГУ «ИГ НАМН Украины») в 2019 году. Критерием включения в обследование являлось наличие у больных кишечной метаплазии в теле желудка, запротоколированной в медицинских документах пациента, и ее подтверждение эндоскопически и морфологически в ГУ «ИГ НАМН Украины», то есть включались пациенты с ХМАГ с дисплазией желудка или без нее. Среди обследованных пациентов было 29 женщин и 12 мужчин, средний возраст больных составлял (60,1 ± 2,4) года.
Всем больным проводилось видеоэндоскопическое исследование с функцией NBI, во время которого проводили забор биопсийного материала для дальнейшего изучения наличия и выраженности микроскопических изменений слизистой оболочки желудка Нelicobacter pylori-обсемененности.
С целью исследования состояния щитовидной железы проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) данного органа в соответствии с рекомендациями the Thyroid Imaging Reporting and Data System (TI-RADS) [78].
Для изучения коморбидной нозологической патологии со стороны ЖКТ нами изучались истории болезни пациентов, причем термин «коморбидность» или «полиморбидность» нами использовался при наличии двух и более хронических (длительных) заболеваний.
Для изучения коморбидности использовали шкалу Сumulative Illness Rating Scale (CIRS), которая была разработана B.S. Linn et al. в 1968 г. и позволяет оценить количество и тяжесть коморбидной патологии [28]. CIRS, которая приведена в табл. 2, оценивает наличие болезней по 13 независимым шкалам. 
Оценивалась степень тяжести коморбидных заболеваний по 5-балльной шкале, которая варьировала от 0 до 5 (табл. 3).
Согласно Linn et al., в том случае, когда более чем одна болезнь отмечается по конкретной шкале, оцениваются тотальные (суммарные) нарушения имеющейся патологии [28].
Все исходные данные для оптимизации математической обработки вводились в базу данных Microsoft Excel. Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась методами вариационной статистики [79] с помощью стандартных прикладных программ SPSS 13.0 for Windows. Разница считалась достоверной, если достигнутый уровень значимости (р) был ниже 0,05. Корреляционный анализ выполняли по Пирсону и Спирмену.

Результаты 

У всех пациентов эндоскопически и морфологически был подтвержден ХМАГ, причем хеликобактерная обсемененность была обнаружена только у 14,6 % (n = 6) пациентов.
Установлено, что у 34 из 41 (82,9 %) больного с ХМАГ были выявлены ультразвуковые признаки диффузной патологии щитовидной железы, причем у 17 из 41 (37,8 %) пациента данные изменения сочетались с наличием узлов в ЩЖ. К тому же у 9,8 % (n = 4) больных выявлены ультразвуковые признаки (УЗ-признаки) аутоиммунного тиреоидита.
Учитывая значительный процент (82,9 %) выявленной патологии ЩЖ, было решено провести анализ коморбидности у обследованных больных не только в целом, но и в зависимости от характера изменений в ЩЖ. В связи с этим все больные были разделены на 3 группы: I группа (n = 17) — с диффузными изменениями и узлами в ЩЖ, II группа (n = 17) — с диффузными изменениями, III группа (n = 7) — с интактной ЩЖ.
Исследование коморбидности с помощью CIRS выполнено у 41 пациента и представлено в табл. 4, в которой приведены данные об индексе коморбидности в целом и по группам.
Индекс коморбидности по данным CIRS у обследованных больных составил (8,29 ± 0,52): (8,65 ± 0,62) — в I группе, (6,88 ± 0,81) — во II и (10,86 ± 1,30) — в III группе. Установлено, что у 40 из 41 (97,6 %) больного с ХАГ наблюдалась коморбидная патология. Так, большинство больных (n = 38, 92,7 %) указали при анкетировании на сочетанные заболевания 3 систем и более, 2 пациента (4,9 %) — 2 систем и только 1 больной (2,4 %) имел патологию одной системы (рис. 7).
Оценка тяжести коморбидных заболеваний ЖКТ у больных представлена в табл. 5.
Как видно из табл. 5, у подавляющего большинства больных (70,7 %) было 2 балла коморбидности по верхнему отделу ЖКТ. В то же время 46,3 и 58,5 % пациентов отмечали 0 баллов по нижнему отделу ЖКТ и патологии печени соответственно. Почти не встречались пациенты, которые отметили патологию ЖКТ и печени в один балл: исключение составил один пациент III группы с 3 баллами (верхний отдел ЖКТ). Достоверная статистическая разница между группами не выявлена. По данным СIRS, наиболее часто у пациентов с ХАГ сочеталась патология верхнего и нижнего отделов ЖКТ — 97,7 и 53,7 % соответственно.
Кроме патологии ЖКТ наиболее часто пациенты отмечали патологию костного-мышечного аппарата и кожных покровов (68,3 %), глаз и лор-органов (ушей, носа, горла, гортани) (56,1 %), сосудов (56,1 %), сердца (51,2 %) и эндокринно-метаболическую (34,1 %) (рис. 8).
Обращает на себя внимание тот факт, что при анкетировании в первый день госпитализации только 14 (34,1 %) пациентов указали на наличие у них эндокринно-метаболической патологии, а 27 из 41 (65,9 %) считали, что у них ее нет. Однако при обследовании у 34 из 41 (82,9 %) проанкетированного были обнаружены при УЗИ существенные изменения в ЩЖ, то есть 20 (48,8 %) больных не знали о существовании у них данных структурных изменений.
В результате проведенного анализа историй болезни выявлено, что наиболее часто ХМАГ сочетался со следующими нозологиями: хронический дуоденит (65,9 %), хронический бескаменный холецистит (58,5 %), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (21,9 %), стеатоз печени (19,5 %), хронический панкреатит (14,6 %) (рис. 9).
Как представлено на рис. 10, установлена положительная корреляционная связь между возрастом больных и суммарным количеством баллов коморбидности (r = 0,412, p = 0,04).

Обсуждение

Проведенное исследование выявило структурные изменения щитовидной железы у 82,9 % больных с ХМАГ. Полученные нами данные более чем в 2 раза (82,9 против 38 %) превышают частоту распространенности тиреоидных структурных изменений при УЗИ-скрининге в случайной выборке (n = 1103) на территории с легким йодным дефицитом [80]. Учитывая вышеприведенные собственные и литературные данные, можно сделать вывод, что ХМАГ требует пристального внимания не только как заболевание, которое является фактором риска развития рака желудка, но и как возможный маркер наличия сопутствующей патологии ЩЖ.
Обнаруженный в нашем исследовании значительный процент структурных изменений ЩЖ может быть обусловлен следующими факторами (рис. 11).
Во-первых, в Украине практически во всех районах отмечается йододефицит [61, 81, 82], а недостаток йода, который необходим для синтеза основных гормонов ЩЖ, может влиять на нарушение функции ЩЖ и развитие структурных изменений [83, 84]. Некоторые ученые указывают, что йододефицит является причиной развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [85], хотя есть отдельные данные о таком же влиянии и избытка йода [86]. 
Во-вторых, в Украине в 1986 году была авария на ЧАЭС с выбросом в окружающую среду радиоактивных веществ с коротким (I131, I132, I133, I134, I135, Ru 103, Ru106, Ba140, La140, Te132) и длительным (Cs137, Cs144, Sr90, Zr95, Ru103) периодом полураспада, что способствовало повышенному техногенному радиационному фону [87]. К тому же повышение радиоактивного фона может быть обусловлено применением радиоактивных веществ, нарушением хранения радиоактивных отходов и т.д. [88].
В третьих, по данным Всемирной ядерной ассоциации (World Nuclear Association, WNI) за 2019 г., в Украине есть значительные запасы урановых руд (114,100 тонны; 2 % мировых запасов) [89], что обусловливает естественный радиационный фон, к которому чувствительна ЩЖ и который может влиять на развитие структурных изменений ЩЖ. 
Следует признать, что неизвестно, были ли первичными преканцерозные изменения слизистой оболочки желудка или структурные изменения ЩЖ, которые в нашем исследовании были выявлены у 82,9 % больных с ХМАГ. Также не был в полном объеме выяснен характер выявленных изменений, так как для этого требовались дальнейшие обследования: исследование гормонов ЩЖ и гипофиза, уровня антител, консультация эндокринолога, а также изучение антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору Кастла с целью уточнения возможного наличия аутоиммунного процесса в желудке — AMAG. Данные обследования не являлись целью нашего исследования, поэтому и не проводились, хотя у 9,8 % больных были выявлены УЗ-признаки аутоиммунного тиреоидита. Однако даже отсутствие возможностей уточнить характер изменений ЩЖ и провести исследование на антитела к клеткам желудка не обесценивают важность полученных данных, главным из которых является выявление структурных изменений ЩЖ практически у всех больных с ХМАГ, что является основанием для планирования и проведения научных исследований в этом направлении. К тому же в последние годы наблюдается неуклонный рост патологии ЩЖ среди жителей Украины [90, 91]. Было доказано, что изменения ЩЖ (с наличием гипо- или гипертиреоза) могут вызывать нарушение функции желудка, а при аутоиммунном тиреоидите — сочетаться с аутоиммунным гастритом [92–94]. Именно поэтому полученные нами данные позволяют рекомендовать больным с установленным диагнозом ХМАГ проведение ультразвукового исследования с целью выявления коморбидной патологии ЩЖ. 
Наше исследование показало достаточно низкий уровень хеликобактерной обсемененности (14,6 %) у больных с ХМАГ, что, возможно, объясняется следующим: во-первых, согласно существующим рекомендациям, большинству пациентов уже проводилась эрадикационная терапия при первом же обнаружении Нр-обсемененности желудка; во-вторых, возраст обследованных больных составил (60,1 ± 2,4) года, то есть они относились к старшей возрастной группе, а существуют литературные данные, что Нр-обсемененность снижается с увеличением возраста пациентов [95].
Установленная положительная корреляционная связь между возрастом больных и суммарным количеством баллов, набранных с помощью CIRS (r = 0,412, p = 0,04), соответствует данным других исследователей, которые отмечают развитие коморбидных заболеваний с увеличением возраста пациентов [96, 97].
Таким образом, перспективным направлением дальнейшего исследования, на наш взгляд, является изучение аутоиммунных процессов в желудке и щитовидной железе (выяснение возможных взаимосвязей между аутоиммунным тиреоидитом и AMAG), особенностей течения данных коморбидных заболеваний, изучение факторов риска развития данной коморбидности и их влияния на развитие онкопроцесса в желудке (атрофия — метаплазия — дисплазия — рак) с последующей разработкой профилактических и лечебных мероприятий.

Выводы

1. У 82,9 % больных с ХМАГ выявлены ультразвуковые диффузные изменения щитовидной железы, причем у 48,8 % обследованных они обнаружены впервые, к тому же у 37,8 % пациентов данные изменения сочетались с наличием узлов ЩЖ. У 9,8 % больных отмечались УЗ-признаки аутоиммунного тиреоидита.
2. У 97,6 % больных с ХМАГ наблюдалась полиморбидная патология, причем у 92,7 % больных — со стороны 3 систем и более и только у 4,9 % — со стороны 2 систем. Установлена положительная корреляционная связь между возрастом больных и суммарным количеством баллов, набранных с помощью опросника коморбидности CIRS (r = 0,412, p = 0,04).
3. По данным СIRS, наиболее часто у пациентов с ХМАГ сочеталась патология верхнего и нижнего отделов ЖКТ (97,7 и 53,7 % соответственно) и патология костно-мышечного аппарата, кожных покровов (68,3 %), глаз, ушей, носа, горла и гортани (56,1 %), сосудистая патология (56,1 %), заболевания сердца (51,2 %) и эндокринно-метаболическая патология (34,1 %).
Благодарность. Научно-исследовательская работа выполнена на базе ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины». Авторы благодарят сотрудников ГУ «ИГ НАМН Украины»: кандидата медицинских наук Е.В. Cимонову — за проведение гастроскопии на аппарате с функцией NBI, врача-морфолога Г.В. Гончар — за проведение морфологических исследований.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о вкладе каждого автора: Мосийчук Л.Н. — руководитель научно-исследовательской темы, выполняемой в ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», фрагментом которой является данная работа, написание раздела «Выводы»; Демешкина Л.В. — изучение литературы по проблеме и написание обзора литературы, набор больных, анкетирование (CIRS), изучение историй болезней, создание базы данных, разделы статьи «Материалы и методы», «Полученные результаты», «Обсуждение», «Выводы», «Резюме», создание таблиц и рисунков (кроме рис. 8 и 10); Коненко И.С. — выполнение ультразвукового исследования щитовидной железы и разделение больных на 3 группы (по данным УЗИ), написание разделов «Материалы и методы», «Выводы»; Зыгало Э.В. — написание разделов «Материалы и методы», «Выводы», коррекция стилистических и орфографических ошибок; Петишко О.П. — статистика, написание раздела «Материалы и методы», статистическая обработка предоставленной ей базы данных, рисунки 8 и 10.

Список литературы

  1. Бакулин И.Г., Сайганов С.А., Скалинская М.И., Лапинский И.В. Коморбидный пациент в гастроэнтерологии: индивидуальный подход. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018. Т. 14 № 1. С. 65-69. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-1-65-69.
  2. Fortin M., Ramond A., Boyd S., Almirall J. Disease, Comorbidity, and Multimorbidity (Chapter 8, 164–193) in Aging, place, and health. Editors Satariano W.S., Maus M. 2018; published by Jones@Bartlett Learning LCC. First edition. 378 p.
  3. Multimorbidity: Technical Series on Safer Primary Care. Geneva: World Health Organization; 2016. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/252275/9789241511650-eng.pdf?sequence = 1 (Дата обращения: 25 мая 2020 г.).
  4. Stirland L.E., González-Saavedra, Mullin D.S., Ritchie C.W., Muniz-Terrera G., Russ T.C. Measuring multimorbidity beyond counting diseases: systematic review of community and population studies and guide to index choice. BMJ. 2020. № 18. 368. P. 160. doi: 10.1136/bmj.m160.
  5. Makovski T.T., Schmitz S., Zeegers M.P., Stranges S., van den Akker M. Multimorbidity and quality of life: Systematic literature review and meta-analysis. Ageing Res. Rev. 2019. № 53. P. 100903. doi: 10.1016/j.arr.2019.04.005.
  6. Cassell A., Duncan E., Harshfield A., Rhodes K., Brimicombe J. The epidemiology of multimorbidity in primary care: a retrospective cohort study. British Journal of General Practice. 2018. № 68(669). Р. 245-251. doi: https://doi.org/10.3399/bjgp18X695465.
  7. Воронин С.В., Черкашин Д.В., Бершева И.В. Полиморбидность: определение, классификации, распространенность, методы оценки и практическое значение. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2018. Т. 64. № 4. С. 243-249. https://doi.org/10.17816/brmma12384.
  8. Чукаева И.И., Самородская И.В., Ларина В.Н. Сочетанная патология: дискуссионные вопросы терминологии, учета и влияния на выбор тактики ведения пациента. Тер. архив. 2018. № 80(8). С. 125-130. doi: 10.26442/terarkh2018908125-130.
  9. Almirall J., Fortin M. The coexistence of terms to describe the presence of multiple concurrent diseases. J. Comorb. 2013. № 3. Р. 4-9. doi: 10.15256/joc.2013.3.22. 
  10. Нургазизова А.К. Происхождение, развитие и современная трактовка понятий «коморбидность» и «полиморбидность». Казанский медицинский журнал. 2014. Т. 95. № 2. С. 292-296. doi: 10.17816/KMJ2084.
  11. Willadsen T.G., Bebe A., Køster-Rasmussen R., Jarbøl D.E., Guassora A.D., Waldorff F.B., Reventlow S., De Fine Olivarius N. The role of diseases, risk factors and symptoms in the definition of multimorbidity — a systematic review. Scand. J. Prim. Health Care. 2016. № 34(2). Р. 112-21. doi: 10.3109/02813432.2016.1153242.
  12. van der Akker M., Knottnerus J.A. Comorbidity or multimorbidity: what's in a name? A review of literture. Eur. J. Gen. Pract. 1996. № 2. Р. 65-70. URL: https://www.researchgate.net/publication/232032028_Comorbidity_or_multimorbiditywhat's_in_a_name_A_review_of_literature (Дата обращения: 25.05.2020).
  13. Лазебник Л.Б., Ефремов Л.И., Конев Ю.В. Семантические трудности при полиморбидности. Клиническая геронтология. 2015. № 3–4. С. 44-46. 
  14. Верткин А.Л. Коморбидный пациент. Руководство для практических врачей. 2015. 160 с. 
  15. Navickas R., Petric V.K., Feigl A.B., Seychell M. Multimorbidity: What do we know? What should we do? J. Comorb. 2016. № 6(1). Р. 4-11. doi: 10.15256/joc.2016.6.72.
  16. Guan W.J., Liang W.H., Zhao Y. et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur. Respir. J. 2020. № 55(5) (Epub ahead of print). doi: 10.1183/13993003.00547-2020.
  17. Абрагамович О.О., Фаюра О.П., Абрагамович У.О. Коморбідність: сучасний погляд на проблему; клаcифікація (перше повідомлення). Львівський клінічний вісник (рубрика «Погляд у проблему»). 2015. № 4(12). С. 56-64. https://doi.org/10.25040/lkv2015.04.056.
  18. Fortin M., Bravo G., Hudon C., Vanasse A., Lapointe L. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice. Ann. Fam. Med. 2005. № 3(3). Р. 223-8. doi: 10.1370/afm.272.
  19. Fortin M., Soubhi H., Hudon C., Bayliss E.A., van den Akker M. Multimorbidity’s many challenges. BMJ. 2007. № 334(7602). P. 1016-7. doi: 10.1136/bmj.39201.463819.2C.
  20. Воронин С.В. Распространенность и особенности полиморбидности военнослужащих различных возрастных групп по результатам их медицинского освидетельствования для определения категории годности к военной службе. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2020. № 1(69). С. 39-44. doi: https://doi.org/10.17816/brmma25965.
  21. Van Weel C., Schellevis F.G. Comorbidity and guidelines: conflicting interests. Lancet. 2006. № 367(9510). P. 550-551. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68198-1. 
  22. Sakib M.N., Shooshtari S., St. John P. et al. The prevalence of multimorbidity and associations with lifestyle factors among middle-aged Canadians: an analysis of Canadian Longitudinal Study on Aging data. BMC Public Health. 2019. № 19. Р. 243. https://doi.org/10.1186/s12889-019-6567-x.
  23. Schäfer I., Hansen H., Kaduszkiewicz H., Bickel H., Fuchs A., Gensichen J., Maier W., Riedel-Heller S.G., König H.-H., Dahlhaus A., Gerhard Schön G., Weyerer S., Wiese B., van den Bussche H., Scherer M. Health behaviour, social support, socio-economic status and the 5-year progression of multimorbidity: Results from the MultiCare Cohort Study. J. Comorbidity. 2019. № 9. P. 1-11. https://doi.org/10.1177/2235042X19883560.
  24. Caughey G.E., Roughead E.E. Multimorbidity research challenges: Where to go from here? Journal of Comorbidity 2011. № 1. P. 8-10. doi: 10.15256/joc.2011.1.9.
  25. Gijsen R., Hoeymans N., Schellevis F.G., Ruwaard D., Satariano W.A., van den Bos G.A. Causes and consequences of comorbidity: a review. J. Clin. Epidemiol. 2001. № 54(7). P. 661-74. Doi: 10.1016/s0895-4356(00)00363-2.
  26. Журавлев Ю.И., Тхорикова В.Н. Современные проблемы измерения полиморбидности. Научные ведомости (серия «Медицина. Фармация»). 2013. Вып. 22. № 11(154). C. 214-218. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-problemy-izmereniya-polimorbidnosti/viewer (Дата обращения: 25.05.2020).
  27. Johnston M.C., Crilly M., Black C., Prescott G.J., Mercer S.W. Defining and measuring multimorbidity: a systematic review of systematic reviews. Eur. J. Public Health. 2019. № 29(1). P. 182-189. doi: 10.1093/eurpub/cky098.
  28. Linn B.S., Linn M.W., Gurel L. Cumulative illness rating scale. J. Am. Geriatr. Soc. 1968. № 16(5). P. 622-6.
  29. Uhlig K., Leff B., Kent D., Dy S., Brunnhuber K., Burgers J.S., Greenfield S., Guyatt G., High K., Leipzig R., Mulrow C., Schmader K., Schunemann H., Walter L.C., Woodcock J., Boyd C.M. A framework for crafting clinical practice guidelines that are relevant to the care and management of people with multimorbidity. J. Gen. Intern. Med. 2014. № 29(4). Р. 670-9. doi: 10.1007/s11606-013-2659-y. Epub 2014 Jan 18.
  30. Lee S.P., Sung I.K., Kim J.H., Lee S.Y., Park H.S., Shim C.S. The effect of emotional stress and depression on the prevalence of digestive diseases. J. Neurogastroenterol. Motil. 2015. № 21(2). Р. 273-282. doi: 10.5056/jnm14116.
  31. Al Quraan A.M., Beriwal N., Sangay P., Namgyal T. The Psychotic Impact of Helicobacter pylori Gastritis and Functional Dyspepsia on Depression: A Systematic Review. Cureus. 2019. № 11(10). Е5956. doi: 10.7759/cureus.5956.
  32. Locatelli F., Finocchio E., Marcon A., Bono R., Cerveri I., Pirina P., Trucco G. et al. The association between gastritis/gastroesophageal reflux and rhinitis/rhinosinusitis. European Respiratory Journal. 2016. № 48(Suppl. 60). PA4255. doi: 10.1183/13993003.congress-2016.PA4255.
  33. Cellini M., Santaguida M.G., Virili C., Capriello S., Brusca N., Gargano L., Centanni M. Hashimoto’s Thyroiditis and Autoimmune Gastritis. Front Endocrinol. (Lausanne). 2017. № 8. Р. 92. doi: 10.3389/fendo.2017.00092.
  34. Neufeld M., Blizzard R.M. Polyglandular autoimmune diseases. In: Pinchera A., Doniach D., Fenzi G.F., Baschieri L., editors. Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. New York: Academic Press, 1980. Р. 357-365. 
  35. Betterle C., Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed. 2003. № 74(1). P. 9-33.
  36. Betterle C., Garelli S., Coco G., Burra P. A rare combination of type 3 autoimmune polyendocrine syndrome (APS-3) or multiple autoimmune syndrome (MAS-3). Auto Immun. Highlights. 2014. № 5(1). Р. 27-31. doi: 10.1007/s13317-013-0055-6.
  37. Rodriguez-Castro K.I., Franceschi M., Miraglia C., Russo M., Nouvenne A., Leandro G., Meschi T., De Angelis G.L., Di Mario F. Autoimmune diseases in autoimmune atrophic gastritis. Acta Biomed. 2018. № 89(8-S). Р. 100-103. doi: 10.23750/abm.v89i8-S.7919.
  38. Park J.Y., Lam-Himlin D., Vemulapalli R. Review of autoimmune metaplastic atrophic gastritis. Gastrointest Endosc. 2013. № 77(2). Р. 284-292. doi: 10.1016/j.gie.2012.09.033.
  39. Minalyan A., Benhammou J.N., Artashesyan A., Lewis M.S., Pisegna J.R. Autoimmune atrophic gastritis: current perspectives. Clin. Exp. Gastroenterol. 2017. № 10. Р. 19-27. Published 2017 Feb 7. doi: 10.2147/CEG.S109123.
  40. Pittman M.E., Voltaggio L., Bhaijee F., Robertson S.A., Montgomery E.A. Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis: Recognizing Precursor Lesions for Appropriate Patient Evaluation. Am. J. Surg. Pathol. 2015. № 39(12). Р. 1611-1620. doi: 10.1097/PAS.0000000000000481.
  41. Zorzetto V., Maddalo G., Basso D., Farinati F. Immunotherapy for gastric premalignant lesions and cancer. Immunotherapy. 2012. № 4(6). Р. 587-599. doi: 10.2217/imt.12.50. 
  42. Crafa P., Russo M., Miraglia C., Barchi A., Moccia F., Nouvenne A., Leandro L. et al. From Sidney to OLGA: an overview of atrophic gastritis. Acta Biomed. 2018. № 89(8–S). Р. 93-99. doi: 10.23750/abm.v89i8-S.7946.
  43. Jencks D.S., Adam J.D., Borum M.L., Koh J.M., Stephen S., Doman D.B. Overview of Current Concepts in Gastric Intestinal Metaplasia and Gastric Cancer. Gastroenterol. Hepatol. (N.Y.). 2018. № 14(2). Р. 92-101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29606921.
  44. Calcaterra V., Montalbano C., Miceli E., Luinetti O., Albertini R., Vinci F., Regalbuto C., Larizza D. Anti-gastric parietal cell antibodies for autoimmune gastritis screening in juvenile autoimmune thyroid disease. J. Endocrinol. Invest. 2020. № 43(1). Р. 81-86. doi: 10.1007/s40618-019-01081-y.
  45. Utiyama S.R.R., De Bem R.S., Skare T.L., De Carvalho G.A., Teixeira L.M., Bertolazo M., Ioshii S.O. Anti-parietal cell antibodies in patients with autoimmune thyroid diseases. J. Endocrinol. Invest. 2018. № 41(5). Р. 523-529. doi: 10.1007/s40618-017-0755-2.
  46. Miceli E., Vanoli A., Lenti M.V. et al. Natural history of autoimmune atrophic gastritis: a prospective, single centre, long-term experience. Aliment Pharmacol. Ther. 2019. № 50(11–12). Р. 1172-1180. doi: 10.1111/apt.15540.
  47. Astl J., Šterzl I. Activation of Helicobacter pylori causes either autoimmune thyroid diseases or carcinogenesis in the digestive tract. Physiol. Res. 2015. 64(Suppl. 2). S291-S301. doi: 10.33549/physiolres.933118. 
  48. Erdoğan A., Yilmaz U. Is there a relationship between Helicobacter pylori and gastric autoimmunity? Turk. J. Gastroenterol. 2011. № 22(2). Р. 134-8. doi: 10.4318/tjg.2011.0181. 
  49. Gao Y., Liu S. Research the relativity of Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroiditis. Journal of Dalian Medical University. 2013. № 35(2). Р. 160-162. doi: 10.11724/jdmu.2013.02.16.
  50. Arslan M.S., Ekiz F., Deveci M., Sahin M., Topaloglu O., Karbek B., Tutal E., Ginis Z., Cakal E., Ozbek M., Yuksel O., Delibasi T. The relationship between cytotoxin-associated gene A positive Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid disease. Endocrine research. 2015. № 40(4). Р. 211-214. https://doi.org/10.3109/07435800.2015.1015727.
  51. Shi W.J., Liu W., Zhou X.Y., Ye F., Zhang G.X. Associations of Helicobacter pylori infection and cytotoxin-associated gene A status with autoimmune thyroid diseases: a meta-analysis. Thyroid. 2013. № 23(10). Р. 1294-1300. doi: 10.1089/thy.2012.0630. 
  52. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis (Guidelines.) Gut. 2015. № 64(9). Р. 1353-1367. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309252.
  53. Pimentel-Nunes P., Libânio D., Marcos-Pinto R., Areia M., Leja M., Gianluca Esposito G., Monica Garrido M. et al. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacterand Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Обновленные рекомендации 2019. Endoscopy. 2019. № 51(4). Р. 365-388. http://dx.doi.org/10.1055/a-0859-1883.
  54. Testerman T.L., Morris J. Beyond the stomach: an updated view of Helicobacter pylori pathogenesis, diagnosis, and treatment. World J. Gastroenterol. 2014. № 20(36). Р. 12781-12808. doi: 10.3748/wjg.v20.i36.12781.
  55. Smyk D.S., Koutsoumpas A.L., Mytilinaiou M.G., Rigopoulou E.I., Sakkas L.I., Bogdanos D.P. Helicobacter pylori and autoimmune disease: cause or bystander. World J. Gastroenterol. 2014. № 20(3). Р. 613-629. doi: 10.3748/wjg.v20.i3.613.
  56. Hou Y., Sun W., Zhang C., Wang T., Guo X., Wu L., Qin L., Liu T. Meta-analysis of the correlation between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases. Oncotarget. 2017. № 8(70). Р. 115691-115700. doi: 10.18632/oncotarget.22929.
  57. Bassi V., Santinelli C., Iengo A., Romano C. Identification of a correlation between Helicobacter pylori infection and Graves’ disease. Helicobacter. 2010. № 15. Р. 558-562. doi: https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2010.00802.
  58. Bertalot G., Montresor G., Tampieri M., Spasiano A., Pedroni M., Milanesi B., Favret M., Manca N., Negrini R. Decrease in thyroid autoantibodies after eradication of Helicobacter pylori infection. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004. № 61(5). Р. 650-2. doi.org/10.1111/j.1365-2265.2004.02137.x.
  59. Gravina A.G., Zagari R.M., De Musis C., Romano L., Loguercio C., Romano M. Helicobacter pylori and extragastric diseases: A review. World J. Gastroenterol. 2018. № 24(29). Р. 3204-3221. doi: 10.3748/wjg.v24.i29.3204.
  60. Papamichael K.X., Papaioannou G., Karga H., Roussos A., Mantzaris G.J. Helicobacter pylori infection and endocrine disorders: is there a link? World J. Gastroenterol. 2009. № 15(22). Р. 2701-2707. doi: 10.3748/wjg.15.2701.
  61. Бобирьова Л.Е., Городинська О.Ю. Тиреоїдна патологія та стан йодної забезпеченості в Полтавській області через 20 років після аварії на ЧАЕС. Світ медицини та біології. 2014. № 1(43). С. 8-14. 
  62. Behrouzian R., Aghdami N. Urinary iodine/creatinine ratio in patients with stomach cancer in Urmia, Islamic Republic of Iran. East Mediterr Health J. 2004. № 10(6). Р. 921-4.
  63. Gulaboglu M., Yildiz L., Gul M., Celebi F., Peker K. Blood and urine iodine levels in patients with gastric cancer. Biol. Trace Elem. Res. 2006. № 113(3). Р. 261-71. DOI: 10.1385/BTER:113:3:261.
  64. Tabaeizadeh M., Haghpanah V., Keshtkar A., Semnani S., Roshandel G., Adabi K., Heshmat R., Rohani D., Kia A., Ehsan Hatami E., Jahangirrad A., Nabizadeh R., Larijani B. Goiter Frequency Is More Strongly Associated with Gastric Adenocarcinoma than Urine Iodine Level. J. Gastric. Cancer. 2013. № 13(2). Р. 106-110. doi: 10.5230/jgc.2013.13.2.106.
  65. Kovacheva-Slavova M.D., Angelov T.A., Valkov H.Ya., Iliev H.I., Vladimirov B.V. Current View on Autoimmune Gastritis. Chapter in book Gastritis. New approach and treatments (edited by Bruna Maria Roesler) Intech. Open: 2019. doi: 10.5772/intechopen.87006. URL: https://www.intechopen.com/books/gastritis-new-approaches-and-treatments/current-view-on-autoimmune-gastritis. 
  66. Annibale B., Esposito G., Lahner E. A current clinical overview of atrophic gastritis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020. № 14(2). Р. 93-102. doi: 10.1080/17474124.2020.1718491.
  67. Feldman M., Lee E.L. Gastritis. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease (pathophysiology/diagnosis/management): 10th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2016. Сhap. 52. P. 868-883.
  68. Neumann W.L., Coss E., Rugge M., Genta R.M. Autoimmune atrophic gastritis — pathogenesis, pathology and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. № 10(9). Р. 529-541. doi: 10.1038/nrgastro.2013.101.
  69. Kandemir E.G., Yonem A., Narin Y. Gastric carcinoma and thyroid status. J. Int. Med. Res. 2005. № 33(2). Р. 222-227. doi: 10.1177/147323000503300210.
  70. Venturi S., Venturi A., Cimini D., Arduini C., Venturi M., Guidi A. A new hypothesis: iodine and gastric cancer. Eur. J. Cancer Prev. 1993. № 2(1). Р. 17-23.
  71. Venturi S., Donati F.M., Venturi A., Venturi M., Grossi L., Guidi A. Role of iodine in evolution and carcinogenesis of thyroid, breast and stomach. Adv. Clin. Path. 2000. № 4(1). Р. 11-17.
  72. Gulaboglu M., Yildiz L., Celebi F., Gul M., Peker K. Comparison of iodine contents in gastric cancer and surrounding normal tissues. Clin. Chem. Lab. Med. 2005. № 43(6). Р. 581-584. doi: 10.1515/CCLM.2005.101.
  73. Яшина И.Н., Иванов А.В., Харченко В.В., Литвинова Е.С. Эмбриогенез органов пищеварительной системы человека. Аномалии развития. Курск: ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2012. 77 с.
  74. Джикия Е.Л., Авилов О.Н., Киселева Я.Ю., Кулинич Т.М., Боженко В.К. Обзоры Na+/I-симпортер (NIS): структура, функции, экспрессия в норме и опухолях. URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v18/docs/gzikia.pdf (Дата обращения: 25 мая 2020 г.).
  75. Altorjay A., Dohán O., Szilágyi A., Paroder M., Wapnir I.L., Carrasco N. Expression of the Na+/I-symporter (NIS) is markedly decreased or absent in gastric cancer and intestinal metaplastic mucosa of Barrett esophagus. BMC Cancer. 2007. № 7. Р. 5. doi: 10.1186/1471-2407-7-5.
  76. Ruf J., Carayon P. Structural and functional aspects of thyroid peroxidase. Arch. Biochem. Biophys. 2006. № 445(2). Р. 269-277. doi: 10.1016/j.abb.2005.06.023.
  77. Bhattacharjee M., Bhattacharjee S., Gupta A., Banerjee R.K. Critical role of an endogenous gastric peroxidase in controlling oxidative damage in H. pylori-mediated and nonmediated gastric ulcer. Free Radic. Biol. Med. 2002. № 32(8). Р. 731-743. doi: 10.1016/s0891-5849(02)00757-8.
  78. Tessler F.N., Middleton W.D., Grant E.G. Thyroid Imaging Reporting and Data System (TI-RADS): A User’s Guide. Radiology. 2018. № 287(1). Р. 29-36. doi: 10.1148/radiol.2017171240.
  79. Мамаев А.Н. Основы медицинской статистики. М.: Практическая медицина, 2011. 128 с.
  80. Мартиросян И.Т. Клинико-морфологическая характеристика очаговых (фокальных) изменений ткани щитовидной железы в условиях легкого йодного дефицита: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2007. 25 с. 
  81. Корзун В.Н., Парац А.М. Шляхи мінімізації впливу радіаційних та ендемічних чинників на стан здоров'я населення. Довкілля та здоров’я. 2006. № 36(1). С. 13-17.
  82. Козярін І.П., Корзун В.Н. Медико-соціальні проблеми профілактики йододефіцитних захворювань. Мистецтво лікування. 2009. № 4(60). С. 39-43. http://www.health-medix.com/articles/misteztvo/2009-07-01/39-43.pdf.
  83. Zimmermann M.B., Boelaert K. Iodine deficiency and thyroid disorders. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. № 3(4). Р. 286-95. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70225-6.
  84. Leung A.M., Braverman L.E. Iodine-induced thyroid dysfunction. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. 2012. № 19(5). Р. 414-9. DOI: 10.1097/MED.0b013e3283565bb2.
  85. Murphy R., Turek C., Arseneau L. The Role of Iodine Deficiency and Subsequent Repletion in Autoimmune Thyroid Disease and Thyroid Cancer. Journal of Restorative Medicine. 2016. № 5(1). Р. 32-38. https://doi.org/10.14200/jrm.2016.5.0102.
  86. Sun X., Shan Z., Teng W. Effects of Increased Iodine Intake on Thyroid Disorders. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2014. № 29(3). Р. 240-247. doi: 10.3803/EnM.2014.29.3.240.
  87. Кравченко В.І. Чорнобильська аварія та йодна недостатність як фактори ризику тиреоїдної  патології у населення постраждалих регіонів України. Международный эндокринологический журнал. 2016. № 2(76). С. 13-20. doi: 10.22141/2224-0721.2.74.2016.70911.
  88. Васько Л.М., Почерняева В.Ф., Баштан В.П. Засоби захисту організму від дії іонізувального випромінювання: навч. посіб. К.: Медицина, 2019. 112 с. 
  89. World Uranium Mining Production (Updated August 2019). https://www.world-nuclear.org/information-library/nuclear-fuel-cycle/mining-of-uranium/world-uranium-mining-production.aspx (Дата звернення 12. 04.2020).
  90. Ткаченко В.І., Максимець Я.А., Видиборець Н.В., Коваленко О.Ф. Аналіз поширеності тиреоїдної патології та захворюваності на неї серед населення Київської області та України за 2007–2017 рр. Международный эндокринологический журнал. 2018. Т. 14. № 3. С. 272-277. doi: https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.3.2018.136426.
  91. Прилуцкий А.С., Касярум В.П., Бахтиярова А.А., Кущ О.М., Майлян Э.А., Бужина Л.М. Частота заболеваний щитовидной железы в Донецком регионе. Международный эндокринологический журнал. 2009. № 3(21). С. 2-15. URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/8796. 26.05.2020 (Дата обращения: 25.05.2020).
  92. Maser C., Toset A., Roman S. Gastrointestinal manifestations of endocrine disease. World J. Gastroenterol. 2006. № 12(20). Р. 3174-3179. doi: 10.3748/wjg.v12.i20.3174.
  93. Paz-Filho G., Mastronardi C.A. Interactions between the endocrine system and the gastrointestinal tract. Transl. Gastrointest. Cancer. 2015. № 4(1). Р. 1-2. doi: 10.3978/ j.issn.2224-4778.2014.09.04.
  94. Carballo G.A., Fighera T.M. Effect of gastrointestinal disorders in autoimmune thyroid diseases. Transl. Gastrointest. Cancer. 2015. № 4(1). Р. 76-82. doi: 10.3978/j.issn.2224-4778.2014.07.03.
  95. Chen S., Ying L., Kong M., Zhang Y., Li Y. The Prevalence of Helicobacter pylori Infection Decreases with Older Age in Atrophic Gastritis. Gastroenterol. Res. Pract. 2013. № 4. doi: 10.1155/2013/494783.
  96. Yancik R., Ershler W., Satariano W., Hazzard W., Cohen H.J., Ferrucci L. Report of the national institute on aging task force on comorbidity. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007. № 62(3). Р. 275-280. doi: 10.1093/gerona/62.3.275.
  97. Marengoni A., Angleman S., Melis R. et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res. Rev. 2011. № 10(4). Р. 430-439. doi: 10.1016/j.arr.2011.03.003.

Вернуться к номеру