Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineOncoGlobal

UkraineOncoGlobal

Журнал «Практична онкологія» Том 3, №1, 2020

Повернутися до номеру

Рак підшлункової залози: українські та світові тенденції

Автори: Копчак В.М., Зайвелєва Ю.І.
Національний інститут хірургії та трансплантології України імені О.О. Шалімова НАМНУ, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

Рак підшлункової залози — злоякісна пухлина, яка має високий потенціал метастазування та помірну чутливість до хіміотерапевтичного лікування, характеризується порівняно незадовільним прогнозом щодо одужання пацієнтів, особливо з поширеними та нерезектабельними формами. У даній статті подано огляд актуальних клінічних досліджень щодо ефективності різних програм хіміотерапевтичної терапії, дані щодо наукового пошуку молекулярного типування раку підшлункової залози. Проведено аналіз досліджень, присвячених вивченню хіміотерапії при місцево-поширеному та метастатичному раку підшлункової залози, порівняння показників ефективності різних її схем. Проаналізовано матеріали та інтерпретації клінічних досліджень ACCORD 11, MPACT; дані PubMed, NCCN, ESMO, ASCO, FDA. Хіміотерапія комбінацією препаратів гемцитабін та nab-паклітаксел демонструє кращі результати щодо ефективності та прогностичні перспективи при лікуванні нерезектабельних форм раку підшлункової залози порівняно з усіма іншими програмами. Побічні реакції від лікування, у тому числі ІІІ–ІV ступеня, рідше реєструються при лікуванні комбінацією гемцитабін + nab-паклітаксел, аніж при поліхіміотерапевтичному лікуванні за іншими схемами. У зв’язку з відсутністю в Україні реєстрації препарату nab-паклітаксел (Abraxane) програмою вибору у пацієнтів зі сприятливим профілем коморбідності є поліхіміотерапія FOLFIRINOX, що пов’язана з частими токсичними ефектами у пацієнтів із раком підшлункової залози.

Рак поджелудочной железы — злокачественная опухоль, которая имеет высокий потенциал метастазирования и умеренную чувствительность к химиотерапевтическому лечению, характеризуется сравнительно неудовлетворительным прогнозом выздоровления пациентов, особенно с распространенными и нерезектабельными формами. В данной статье представлен обзор актуальных клинических исследований по эффективности различных программ химиотерапии, данные научного поиска по молекулярному типированию рака поджелудочной железы. Мы провели анализ исследований, посвященных изучению химиотерапии при местно-распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы, сравнение показателей эффективности различных ее схем. Были проанализированы материалы и интерпретации клинических исследований ACCORD 11 MPACT; данные PubMed, NCCN, ESMO, ASCO, FDA. Химиотерапия комбинацией препаратов гемцитабин и nab-паклитаксел демонстрирует лучшие результаты в отношении эффективности и прогностические перспективы в лечении нерезектабельных форм рака поджелудочной железы по сравнению со всеми другими программами. Побочные реакции от лечения, в том числе ІІІ–ІV степени, реже регистрируются при лечении комбинацией гемцитабин + nab-паклитаксел, чем при полихимиотерапевтическом лечении по другим схемам. В связи с отсутствием в Украине регистрации препарата nab-паклитаксел (Abraxane) программой выбора у пациентов с благоприятным профилем коморбидности является полихимиотерапия FOLFIRINOX, которая связана с частыми токсическими эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы.

Pancreatic cancer is a malignant tumor that has a high metastasis potential and restrained sensitivity to chemotherapeutic treatment, characterized by a relatively poor prognosis for patients to recover, especially with diffused and unresectable forms. This article provides an overview of relevant clinical trials on the effectiveness of various chemotherapy programs, data of scientific search for the molecular typing of pancreatic cancer. We analyzed the studies on the chemotherapy in locally advanced and metastatic pancreatic cancer, compared the effectiveness of various schemes. Materials and interpretations of clinical trials ACCORD 11 MPACT; data from PubMed, NCCN, ESMO, ASCO, FDA data. Chemotherapy with a combination of gemcitabine and nab-paclitaxel shows better efficacy and prognostic prospects in the treatment of unresectable forms of pancreatic cancer, compared to all other programs. Adverse events related to treatment, including grades 3–4, are less commonly reported with gemcitabine + nab-paclitaxel rather than with polychemotherapy treatment by other schemes. Due to the lack of registration of nab-paclitaxel (abraxane) in Ukraine, the FOLFIRINOX is the program of choice for patients with a favorable comorbidity profile, but it is associated with frequent toxic effects in patients with pancreatic cancer.


Ключові слова

рак підшлункової залози; хіміотерапія; гемцитабін; FOLFIRINOX; nab-паклітаксел; Abraxane; огляд

рак поджелудочной железы; химиотерапия; гемцитабин; FOLFIRINOX; nab-паклитаксел; Abraxane; обзор

pancreatic cancer; chemotherapy; gemcitabine; FOLFIRINOX; nab-paclitaxel; abraxane; review

Вступ

Лікування раку підшлункової залози (РПЗ) з року в рік залишається надактуальною проблемою світової медичної спільноти. В українській статистиці захворюваності на злоякісні новоутворення РПЗ не полишає високі позиції. Згідно з Національним канцер-реєстром України [1], захворюваність на РПЗ у 2018 році в Україні майже у 2 рази перевищує аналогічні показники у світі (11,2 та 6,0 відповідно на 100 тис. населення). Аналогічна ситуація і з показниками смертності — 8,7 в Україні та 4,5 у світі на 100 тис. населення [2]. Причому 71,4 % хворих українців помирають вже на першому році від встановлення діагнозу, адже в половині випадків діагноз встановлюють на занедбаних стадіях, а спеціальне лікування отримують усього чверть від усіх хворих на РПЗ.
Причиною пізнього звернення хворих до лікаря є в основному безсимптомний перебіг РПЗ на ранніх стадіях. По медичну допомогу найчастіше звертаються на етапі появи жовтяниці, темного забарвлення сечі, знебарвлення калових мас. Також пацієнти пред’являють скарги на шкірний свербіж, оперізуючий біль в епігастрії, ниючий біль у спині, проноси, відчуття переповнення у надчеревній ділянці, відрижку, блювання, втрату ваги, збільшення об’єму живота, загальну слабкість.
Частіше хворіють чоловіки після 50 років, курці. За локалізацією у 70 % пухлина вражає головку підшлункової залози. Залежно від переважаючого шляху метастазування, органами-мішенями можуть бути лімфовузли ділянки головки підшлункової залози, воріт печінки, надключичні лімфатичні вузли (лімфогенний шлях метастазування); печінка, брижа кишок, середостіння, легені, кістки, нирки, мозок; також можуть виникати метастази Шніцлера, Крукенберга (гематогенний шлях); канцероматоз очеревини, метастатичний асцит (імплантаційний шлях).
Гемцитабін став препаратом вибору при проведенні медикаментозної терапії у хворих на РПЗ у кінці 1990-х років. Підставою для цього стали результати рандомізованого дослідження, у якому порівнювали 5-фторурацил і гемцитабін. Останній збільшив медіану тривалості життя з 4,4 до 5,6 місяця (р = 0,025) і показники покращення загального стану з 5 до 24 % (р = 0,0022) [3]. У подальшому численні дослідження з використанням гемцитабіну демонстрували приблизно однакові результати: медіана тривалості життя близько 6 місяців й однорічна виживаність 20 %. Усі спроби поліпшити результати лікування за рахунок комбінування гемцитабіну з іншими протипухлинними препаратами (фторпіримідини, іринотекан, оксаліплатин, цисплатин, пеметрексед тощо) зазнали невдачі. Комбінація гемцитабіну та капецитабіну збільшила частоту об’єктивного ефекту та час до прогресування, що, однак, не позначилося на тривалості життя хворих [4]. З величезного переліку таргетних препаратів, які додавали до гемцитабіну з метою поліпшити результати лікування, лише елротиніб спромігся вірогідно збільшити медіану тривалості життя хворих [5]. Однак збільшення медіани виживаності від додавання ерлотинібу становило всього 10 днів.
У 2011 році Т. Conroy і соавт. оприлюднили результати рандомізованого дослідження ACCORD 11, у якому порівнювали стандартний режим використання гемцитабіну та комбінацію FOLFIRINOX (оксаліплатин, іринотекан, лейковорин, 5-фторурацил) у хворих на метастатичний РПЗ [6]. Дана програма вірогідно збільшила рівень об’єктивних ефектів з 9,4 до 31,6 % (р < 0,0001), медіану часу до прогресування з 3,3 до 6,4 місяця (р < 0,0001), загальну тривалість життя з 6,8 до 11,1 міс. (р < 0,0001), 1-річна виживаність збільшилася з 20,6 до 48,4 %. Медіана тривалості життя після прогресування й ініціації ІІ лінії становила 4 місяці в обох групах. Автори дійшли висновку, що комбінація FOLFIRINOX єдина здатна вірогідно та значно поліпшити результати лікування хворих на РПЗ порівняно з монорежимом гемцитабіном. Однак такі вражаючі клінічні результати FOLFIRINOX супроводжувалися серйозною токсичністю, яка вірогідно погіршила якість життя хворих порівняно з терапією гемцитабіном. Частота нейтропенії ІIІ–ІV ступеня зросла з 21 до 45,7 %, фебрильної нейтропенії — з 1,2 до 5,4 %, тромбоцитопенії — з 3,6 до 9,1 %, діареї — з 1,2 до 11,4 %, периферичної нейропатії — з 0 до 9 %. Відчутна перевага в ефективності стимулювала багатьох онкологів замінити гемцитабін на програму FOLFIRINOX при лікуванні хворих на РПЗ. Однак виявилося, що комбінацію FOLFIRINOX у тих дозах, які були використані в рандомізованому дослідженні, більшість хворих не переносять у зв’язку з серйозною токсичністю (головним чином гематологічною та діареєю), що вимагає редукції доз, збільшення інтервалів лікування та профілактичного призначення колонієстимулюючих факторів [7]. Було запропоновано кілька модифікацій поліхіміотерапії за рахунок зниження дози іринотекану та відмови від струминного введення 5-фторурацилу. Подібні модифіковані режими зменшили прояви токсичності, однак незрозуміло, як це позначилося на ефективності терапії. Але навіть модифікований FOLFIRINOX вимагає ретельного відбору хворих. Це пацієнти віком до 65 років, у загальному задовільному стані (ECOG 0–1, індекс Карновського 90–100 %), без вираженої втрати ваги, із нормальними біохімічними показниками, відсутністю біліарного стента, без метастазів у печінку. Хворі на РПЗ з такими характеристиками становлять меншість, для інших препаратом вибору залишається гемцитабін. За останні роки багато проспективних і ретроспективних системних оглядів, популяційних когортних досліджень підтвердили дані дослідження ACCORD 11 щодо показників загальної виживаності, тривалості безрецидивного періоду та безпеки [7]. Отже, програма FOLFIRINOX рекомендована основними міжнародними керівництвами NCCN, ASCO, ESMO як стандарт медичної допомоги для конкретного контингенту пацієнтів, з ECOG 0–1 та сприятливим профілем коморбідності.
Проривними стали результати дослідження MPACT, висвітлені на конференції ASCO у 2013 році, у якому проводилося порівняння ефективності та токсичності гемцитабіну та комбінації гемцитабіну і nab-паклітакселу [8]. Препарат nab-паклітаксел (Abraxane) являє собою нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном. Завдяки інноваційній технології спостерігається більш тривала експозиція препарату в крові, а також краща здатність проникати через базальні та клітинні мембрани та здатність зв’язуватися з альбумін-транспортними білками (наприклад, SPARC), яких особливо багато на мембранах клітин строми РПЗ, що дозволяє забезпечити високу протипухлинну активність і безпеку молекули. Медіана тривалості життя в групі хворих, які отримували гемцитабін + nab-паклітаксел, становила 8,5 міс., при монотерапії гемцитабіном — 6,7 міс. (p = 0,000015), вірогідне збільшення на 1,8 місяця. Однорічна виживаність збільшилася з 22 % у групі гемцитабіну до 35 % у групі комбінації. Збільшення тривалості життя спостерігали незалежно від різних прогностичних факторів. Медіана часу до прогресування становила 5,5 і 3,7 міс. при призначенні комбінації та гемцитабіну відповідно (p < 000024). Призначення комбінації збільшило частоту об’єктивного ефекту з 7 до 23 %. Медіана тривалості лікування становила 3,9 міс. в групі комбінації та 2,8 міс. в групі гемцитабіну. Токсичність терапії змусила зробити редукцію доз препаратів у 47 і 33 % хворих, які отримували комбінацію та гемцитабін відповідно. Призначення комбінації збільшило частоту нейтропенії ІІІ–ІV ступеня з 27 до 38 % без серйозного збільшення частоти фебрильної нейтропенії (1 і 3 %). Серед інших ускладнень ІІІ–ІV ступеня в групі, що отримала комбінацію, частіше спостерігали слабкість (7 і 17 %), периферичну нейропатію (< 1 і 17 %), діарею (2 і 7 %). Смерть від токсичності на фоні лікування зареєстрована у 4 хворих у кожній групі. Таким чином, незважаючи на збільшення токсичності та погіршення переносимості, призначення комбінації nab-паклітакселу та гемцитабіну призвело до істотного покращання результатів лікування. Того ж року FDA схвалила використання Abraxane для лікування метастатичного РПЗ. Результати проведених досліджень свідчать про більшу ефективність комбінацій протипухлинних препаратів порівняно з монотерапією гемцитабіном. Але це не означає, що найближчим часом лікування гемцитабіном втратить свою актуальність. В обох дослідженнях критерії включення відсівали велику групу хворих на РПЗ із несприятливим прогнозом. Більшість хворих мають виражений больовий синдром, втрату маси тіла, слабкість, що значно зменшує активність та якість життя, білірубінемію та підвищення активності печінкових ферментів. Таким хворим проведення поліхіміотерапії загрожує розвитком серйозних побічних ефектів, для них монотерапія гемцитабіном залишається найкращим вибором. Безсимптомним пацієнтам або з мінімальними проявами хвороби варто розглядати варіанти призначення комбінованої хіміотерапії. На жаль, в Україні nab-паклітаксел не входить в Державний реєстр лікарських засобів.
У червні 2017 року були оприлюднені результати ретроспективного порівняння FOLFIRINOX з режимом гемцитабін + nab-паклітаксел у лікуванні метастатичного РПЗ [9]. Частота об’єктивної відповіді у групі FOLFIRINOX становила 6,3 % та у групі гемцитабін + nab-паклітаксел — 40,9 % (р = 0,025). Середній безрецидивний період становив 3,7 місяця на фоні терапії FOLFIRINOX та 6,5 місяця у групі гемцитабін + nab-паклітаксел (p = 0,031). Токсичність у групі гемцитабін + nab-паклітаксел була меншою, ніж у групі FOLFIRINOX.
Індивідуалізація лікування зі збереженням максимально високого рівня життя останніми роками стала пріоритетним завданням науковців і зайняла важливе місце поряд із тривалістю життя онкопацієнтів. Кожного року з’являється все більше проспективних досліджень, ретроспективних системних оглядів, популяційних когортних досліджень, метааналізів, які підтверджують дані дослідження ACCORD 11 щодо показників загальної виживаності, тривалості безрецидивного періоду та профілю безпеки [9–14].
Дуже перспективним видається пошук біомаркерів чутливості або нечутливості пухлинних клітин до вищенаведених препаратів. Одним із потенційних біомаркерів чутливості до nab-паклітакселу є білок SPARC, який бере участь у транспорті препарату в цитоплазму [15]. Білок hENT1, який бере участь у транспорті гемцитабіну в пухлинну клітину, а також RRM1, який бере участь в синтезі дезоксирибонуклеотидів, і є потенційними біомаркерами чутливості та резистентності клітин РПЗ до гемцитабіну. Висока експресія hENT1 і RRM1 виявлена відповідно в 85 і 40 % випадків аденокарцином підшлункової залози [16]. Дослідження цих білків як предикторів ефективності гемцитабіну тривають.
У світовій онкології ефективність з урахуванням різниці профілю токсичності є ключовим фактором при прийнятті рішення про вид спеціальної терапії. Будемо сподіватися, що у найближчому майбутньому ми отримаємо можливість максимально персоналізувати лікування місцево-поширеного та метастатичного РПЗ, зважаючи як на клінічні, так і на молекулярні фактори.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список літератури

  1. http://www.ncru.inf.ua/ National Cancer Registry of Ukraine.
  2. https://gco.iarc.fr/ Global Cancer Observatory.
  3. Burris 3rd A.H., Moore M.J., Andersen J. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. Р. 2403-13.
  4. Cunningham D., Chau I., Stocken D.D. et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Р. 5513-8.
  5. Moore M.J., Goldstein D., Hamm J. et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Р. 1960-6.
  6. Conroy T., Paillot B., François E. et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer — a Groupe Tumeurs Digestives of the Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. Р. 1228-36.
  7. Conroy T., Gavoille C., Samalin E., Ychou M., Ducreux M. The role of the FOLFIRINOX regimen for advanced pancreatic cancer. Curr. Oncol. Rep. Published online 23 January 2013.
  8. Von Hoff D.D., Ervin T., Arena F.P. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N. Engl. J. Med. 2013 Oct 31. Vol. 369(18). Р. 1691-703.
  9. Muranaka T., Kuwatani M., Komatsu Y. et al. Comparison of efficacy and toxicity of FOLFIRINOX and gemcitabine with nab-paclitaxel in unresectable pancreatic cancer. J. Gastrointest. Oncol. 2017 Jun. Vol. 8(3). Р. 566-571.
  10. Gui-Feng Liu, Gui-Jie Li et al. Efficacy and Toxicity of Different Chemotherapy Regimens in the Treatment of Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: A Network Meta-Analysis. J. Cell Biochem. 2018 Jan. Vol. 119(1). Р. 511-523.
  11. Shu-Hua Zhang, Gui-Feng Liu et al. Efficacy of Different Chemotherapy Regimens in Treatment of Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: A Network Meta-Analysis. J Cell Physiol. 2018 Apr. Vol. 233(4). Р. 3352-3374.
  12. Xiao-Fang Wang, Wen-Feng Huang et al. Toxicity of Chemotherapy Regimens in Advanced and Metastatic Pancreatic Cancer Therapy: A Network Meta-Analysis. J. Cell Biochem. 2018 Jul. Vol. 119(7). Р. 5082-5103.
  13. Chiorean E.G., Cheung W.Y. et al. Real-world comparative effectiveness of nab-paclitaxel plus gemcitabine versus FOLFIRINOX in advanced pancreatic cancer: a systematic review. Ther. Adv. Med. Oncol. 2019. Vol. 11.
  14. Neha P., Adnan Z. et al. Comparisons of Outcomes of Real-World Patients With Advanced Pancreatic Cancer Treated With FOLFIRINOX Versus Gemcitabine and Nab-Paclitaxel. Pancreas J. of neuroendocrine tumors and pancreatic diseases and sciences. 2019. Vol. 48. Issue 7. Р. 920-926.
  15. Desai N., Trieu V. et al. Improved Effectiveness of Nanoparticle Albumin-Bound (Nab) Paclitaxel Versus Polysorbate-Based Docetaxel in Multiple Xenografts as a Function of HER2 and SPARC Status. Anti-Cancer Drugs. October 2008. Vol. 19. Issue 9. Р. 899-909.
  16. Fisher S., Fisher K. et al. Excision Repair Cross-Complementing gene-1, Ribonucleotide Reductase Subunit M1, Ribonucleotide Reductase Subunit M2, and Human Equilibrative Nucleoside transporter-1 Expression and Prognostic Value in Biliary Tract Malignancy. ACS Journals. Cancer, 2013 Jan 15. Vol. 119(2). Р. 454-62.

Повернутися до номеру