New books
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
ГІНЕКОЛОГИ
«Practical Oncology» Том 3, №1, 2020
Back to issue
Расширение возможностей инициальной гормонотерапии рака молочной железы
Authors: Татьяна Чистик
Categories: Oncology
Sections: Specialist manual
print version
В последние годы в связи с большим вниманием к органосохраняющим методам хирургического вмешательства, а также из-за появления дополнительных данных о механизмах эстрогензависимости рака молочной железы (РМЖ) и гормонального канцерогенеза все чаще проводится инициальная (неоадъювантная) гормонотерапия РМЖ, прежде всего с применением антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы.
15 июля 2020 года в Киеве состоялась научно-практическая конференция с онлайн-трансляцией «UkraineOncoGlobal-2020», в рамках которой были рассмотрены актуальные вопросы диагностики и консервативного лечения лимфом и нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака щитовидной железы, а также современные возможности неоадъювантной гормонотерапии рака молочной железы.
С докладом «Расширение возможностей инициальной гормонотерапии рака молочной железы» выступил заведующий хирургическим отделением Киевского городского онкологического центра Николай Федорович Аникусько.
Синонимами термина «инициальная гормонотерапия» являются «неоадъювантная гормонотерапия» и «неоадъювантная эндокринотерапия» (НЭТ). НЭТ применяется для перевода неоперабельной опухоли в операбельную, выполнения органосохраняющих операций и улучшения косметического эффекта. Она необходима для определения пациенток низкого риска рецидива на основании патологического ответа и индекса пролиферации (рСR, RCBO-1, Ki-67), пациенток высокого риска рецидива и оценки внутриопухолевых молекулярных маркеров.
Внутриопухолевые молекулярные маркеры — важные прогностические факторы, влияющие на все аспекты ведения пациенток с РМЖ. К ним относятся экспрессия белков эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, определяемых иммуногистохимическим способом, амплификация генов HER2/neu FISH, экспрессия генов Oncotype Dx, Mammaprint, BCI, PAM 50, а также профиль мутаций — ESP1m, PIK3CA, FoundationnOne и CDx.
Далее докладчик рассказал о важности достижения полного патоморфологического ответа (рСR) при назначении неоадъювантной химиотерапии (НХТ), что существенно улучшает отдаленные результаты по сравнению с историческим контролем. Использование НХТ оценивалось во многих рандомизированных клинических исследованиях. В проекте NSABP B-18 1523 женщины с операбельным РМЖ были рандомизированы на получение 4 циклов химиотерапии по схеме АС (доксорубицин + циклофосфамид) до или после хирургического вмешательства. Полный патоморфологический ответ был зарегистрирован у 13 % пациенток, у которых впоследствии наблюдалось существенное улучшение исхода заболевания, по сравнению с более крупной по числу группой больных, не достигших рСR. Лимфатические узлы без метастазов идентифицированы у 58 % пациенток, получавших неоадъювантную терапию, в сравнении с 42 % женщин, подвергавшихся изначально хирургическому вмешательству. Более высокая частота органосохраняющей хирургии наблюдалась у пациенток, получавших неоадъювантную терапию, — 68 против 60 % соответственно. На основании этого авторы пришли к выводу, что НХТ безопасна при операбельном РМЖ, а достижение рСR ассоциируется с благоприятным исходом заболевания.
В исследовании NSABP B-27 (Bear H. et al., 2006) c участием пациенток, которые были рандомизированы на 3 группы, было показано, что рCR коррелирует с результатами лечения. На первом этапе все больные получили 4 курса химиотерапии по схеме АС. Затем первая группа оперировалась без последующего адъювантного лечения; вторая группа получала еще 4 курса неоадъювантной терапии доцетакселом по 100 мг/м2 1 раз в 3 недели и затем оперировалась; третья группа подвергалась оперативному лечению после 4 курсов АС, но получала 4 курса доцетаксела адъювантно. Было показано, что добавление доцетаксела в режиме неоадъювантной химиотерапии приводит к достоверному увеличению числа полных патоморфологических ответов в два раза — 26,1 % в сравнении с группой АС (12,8 %) и группой АС и адъювантной терапии доцетакселом (14,4 %). Также установлена корреляция улучшения безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) и показателей рСR.
В крупном метаанализе (Cortazar P. et al., 2012) с участием 12 993 леченых пациенток, рандомизированных в 12 испытаниях НХТ с длительным периодом наблюдения, оценивались БРВ и OВ. Вновь было продемонстрировано улучшение отдельных результатов у больных с рCR в сравнении с остальными (без рСR). Более того, размах ассоциации между рСR и БРВ был большим у больных с агрессивными подтипами РМЖ — HR+/HER-2– и HR+/HER-2+ против HR–/HER-2+ и HR–/HER-2–.
Таким образом, данные исследования показали, что при ХТ улучшение безрецидивной и общей выживаемости коррелирует с показателем рСR. Однако при гормонопозитивном РМЖ корреляция между рСR и БРВ, ОВ не проявляется. При этом у пациенток с низким уровнем рецидива, определяемым по молекулярным сигнатурам, степень достижения рСR является наименьшей (Chano J., 2008).
Инициальная гормонотерапия (эндокринотерапия) имеет такие же подходы и цели, как и неоадъювантная химиотерапия. На фоне применения НЭТ процент достигших рCR значимо ниже, чем на ХТ, а процент выживаемости коррелирует с клиническим ответом. Для определения предиктивного ответа на терапию необходимо раннее исследование индекса пролиферации Ki-67 (Sheri A. et al., 2012).
Предикторная роль Ki-67 при назначении гормональной терапи была показана в исследовании IMPACT. В нем сравнивалась эффективность неоадъювантной терапии анастрозолом, тамоксифеном и комбинацией «анастрозол + тамоксифен». Было показано, что анастрозол демонстрирует преимущество перед тамоксифеном относительно супрессии Ki-67 и выживаемости без прогрессирования. Таким образом, оценка Ki-67 после 2-недельного приема анастрозола позволяет прогнозировать эффективность терапии — чем быстрее снижается Ki-67, тем лучше ответ на терапию и ниже риск прогрессирования.
В исследовании neoMONARCH с включением 220 постменопаузальных женщин с гормонзависимым HR+, HER-2 РМЖ I (≥ 1 см), II, IIIA, IIIB стадии изучалось прогностическое значение Ki-67 при назначении неоадъювантной эндокринной терапии. Все пациентки были рандомизированы на 3 группы: приема анастрозола, анастрозола + абемациклиба и абемациклиба. Было выявлено, что 2-недельный курс назначения комбинации анастрозола и абемациклиба значимо увеличивает эффективность лечения, при этом Ki < 2,7 %.
Затем докладчик рассказал об алгоритме проведения трайлов по изучению НЭТ, отметив, что это адаптивные исследования с определением специфических биомаркеров, изучением индекса PEPI, уровня супрессии Ki-67 и генетических механизмов резистентности. В клинической практике НЭТ позволяет отобрать пациенток для обширного лечения с добавлением комбинации ХТ и гормонотерапии, определяет длительность лечения, предикторы выгоды и резистентности, а также оценивает ответ на терапию.
В историческом плане применение гормонотерапии связывают с появлением тамоксифена, неоадъювантная терапия которым применялась как альтернатива хирургическим операциям у пациенток старше 70 лет. Тамоксифен увеличивал риск местного рецидива, но давал сходную картину по количеству органосохраняющих операций и общей выживаемости. В сравнении с тамоксифеном блокаторы ароматазы проявляли более высокий уровень ответа, рассматриваясь как опция для пациенток с ранним РМЖ и короткой ожидаемой продолжительностью жизни.
В обзоре Charehbili (2014) сравнивалась эффективность неоадъювантной химио- и гормонотерапии. Только в 2 из 5 рандомизированных клинических исследований было показано преимущество ХТ в ответе на терапию. В исследовании Semiglazov (2007) полный патоморфологический ответ достигался в 2 раза чаще при ХТ в сравнении с гормонотерапией (6 и 3 % соответственно), тогда как уровень органосохраняющих операций был в 1,5 раза выше при НЭТ. У пациенток с выраженными гормональными рецепторами уровень общего ответа был более высок при гормонотерапии (70 vs 60 %), а уровень органосохраняющих операций — в 2 раза выше, чем при ХТ (43 vs 24 %).
В работе J. Dixon et al. (2009) показано, что эффективность НЭТ зависит от длительности лечения. В группе пациенток, получающих летрозол (n = 182), уменьшение размера опухоли коррелировало с длительностью терапии: 0–3 месяца — на 52 %, 6–12 месяцев — на 37 %, 12–24 месяца — на 33 %. В исследовании G. Allevi et al. (2013) длительность НЭТ влияла на уровень полного патоморфологического ответа, составив 2, 8 и 17 % через 4, 8 и 12 месяцев лечения соответственно.
Следующая часть доклада была посвящена дополнительным факторам, используемым для отбора пациенток на неоадъювантную гормонотерапию — диагностическую трепанобиопсию и определение геномных биомаркеров. В исследовании TransNeos (Iwata H., 2019) приняли участие 295 пациенток, которым выполнялся тест Oncotype Dx, после чего больных рандомизировали на группы RS — низкого (< 18), умеренного (18–30) и высокого риска (≥ 31). Было обнаружено, что степень достижения полного ответа на НЭТ выше в группе низкого риска рецидива. Аналогичные результаты лечения были получены и в исследовании BluePrint/MammaPrint (Withwort et al., 2017).
Таким образом, в клинической практике НЭТ позволяет адаптировать конкретные задачи лечения, оценить чувствительность и резистентность опухоли, а также регулировать дальнейшую терапию на основании уровня ответа.
В исследовании, проведенном Dowsett et al. (2007), было показано, что Ki-67 является фармакодинамическим маркером для лечения больных в неоадъювантном режиме. В нем приняли участие 330 пациенток, которые в течение двух недель получали ингибиторы ароматазы либо тамоксифен. Было продемонстрировано большее снижение Ki-67 в группе ингибитора ароматазы — 76 % случаев, в группе тамоксифена — 60 %. При длительной терапии эти показатели составили 82 и 62 % соответственно. В дальнейшем в зависимости от уровня снижения Ki-67 все пациентки были распределены на 3 группы, которые имели различный прогноз выживаемости и нуждались в разных методах терапии.
В исследовании POETIC (Robertson, 2017) пациентки с гормонзависимым инвазивным РМЖ (n = 3913) были рандомизированы на две группы: первая получала летрозол за 2 недели до операции, вторая была прооперирована без лечения. Было выявлено, что при снижении в биоптате Ki-67 до 10 % и менее 5-летний риск рецидива составляет 4,5 %, если же уровень Ki-67 оставался высоким после 2-недельного приема летрозола, 5-летний риск рецидива соответствовал 19,6 %.
В 2008 году M.J. Ellis et al. провели рандомизированные исследования II фазы неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном против летрозола в течение 4 месяцев и оценили постлечебные патоморфологические особенности опухоли, создав индекс PEPI. Индекс PEPI, или предоперационный эндокринный прогностический индекс, учитывает уровень Ki-67, размер опухоли, статус лимфатических узлов, а также степень выраженности эстрогеновых рецепторов, что позволяет отобрать пациенток на неоадъювантную гормонотерапию.
На сегодняшний день новым подходом в эндокринотерапии РМЖ являются так называемые аспекты геномных инструментов — 4-генная предиктивная модель (Turnbull et al., 2015), согласно которой до лечения необходимо определение экспрессии 2 генов — ILGST иммунного сигнала и NGFRAP1 апоптоза, после терапии — экспрессии генов ASPM и MCM4, отвечающих за апоптоз. Эти гены коррелируют со степенью ответа на неоадъювантную эндокринотерапию и позволяют прогнозировать эффективность лечения.
В 2019 году V. Bruno опубликовал работу, в которой предложил применение SETER/PR в качестве геномного предиктора чувствительности к эндокринотерапии. Данное исследование позволило на основе генетических сигнатур разделить пациентов на 2 группы — группу лиц с очень хорошим ответом на ЭТ, которые могут получать только гормональные препараты, и группу тех, кто ответит хуже, а значит, нуждается в применении эндокринной системной терапии либо комбинации гормональных препаратов с палбоциклибом. Также важно, что SETER/PR позволяет выявлять уже мутировавшие формы рецепторов на основе SR1 — мутировавшего гена рецепторного статуса. Кроме того, удобство метода заключается в том, что измерение первичной опухоли проводится в парафиновом блоке без необходимости выделения RNA.
Новой стратегией в неоадъювантной эндокринотерапии является возможность комбинирования гормональных препаратов с ингибиторами циклинзависимых киназ 4 и 6. Ее эффективность подтверждена в исследовании neoMONARCH, в котором было выявлено, что комбинация анастрозола и абемациклиба увеличивает ответ на терапию на 30–40 %.
В исследовании NeoPalAna (Ма et al., 2017) с участием 50 пациенток, рандомизированных на 2 группы — получения анастрозола и анастрозола + палбоциклиба, было показано, что добавление ингибитора циклинзависимых киназ повышает эффективность лечения. В группе, получавшей анастрозол + палбоциклиб, полный ответ на терапию составил 87 %, что значительно превосходило группу анастрозола — 26 %.
В исследовании PALLET (Johnston et al., 2019) с включением 239 постменопаузальных пациенток с ER+HER2-негативной либо инвазивной опухолью более 2 см, комбинация «летрозол + палбоциклиб» была эффективнее монотерапии этими препаратами. Через 2 недели лечения в группе, получавшей летрозол + палбоциклиб, снижение Ki-67 было в 2 раза большим, чем в группах сравнения (2,2 vs 4,1).
Далее Николай Федорович подчеркнул важность назначения неоадъювантной эндокринной терапии в пременопаузе у пациенток с РМЖ, отметив, что в последние десятилетия рак молочной железы значительно «помолодел», а возраст менопаузы отодвинулся до 51,7 года. Этим объясняется увеличение количества молодых пациенток, нуждающихся в НЭТ. При этом, несмотря на значительное число неблагоприятных форм РМЖ, более чем в 60 % случаев прослеживается чувствительность гормональных рецепторов (Collins et al., 2012). В пременопаузальном периоде оптимальной неоадъювантной эндокринотерапией является применение тамоксифена 20 мг у пациенток как низкого (5 лет), так и высокого (10 лет) риска.
В американском руководстве Breast Surgeons (2019) для пациенток высокого риска прогрессирования РМЖ рекомендуется применение гормонотерапии в течение 10 лет с переходом на ингибитор ароматазы. В том случае, если лечение назначалось в пременопаузе и в процессе терапии менструации прекратились, следует продолжить лечение тамоксифеном до тех пор, пока не будет диагностирована менопауза, подтвержденная лабораторными исследованиями.
В исследованиях ABCSG-6A, ATLAS, ATTOM, –Ma-17, NSABP B-33 было установлено, что расширенная гормонотерапия тамоксифеном дает преимущества в выживаемости от 2 до 4,7 % (Mamounas E.P., 2008). В исследованиях Ma-17R, NSABP B-42, DATA, IDEAL, ABCSG-16 показано, что для ингибиторов ароматазы эти показатели ниже — 0,8–4 %. Это свидетельствует о лучшей выживаемости пациенток при применении тамоксифена.
Кроме того, в Breast Surgeons отмечается, что у пациенток детородного возраста пятилетний курс тамоксифена может оказывать негативное влияние на способность забеременеть. В этой ситуации американское руководство рекомендует принимать более короткий курс тамоксифена, особенно у пациенток низкого риска прогрессирования — от 18 месяцев до 2 лет. Также подчеркивается, что за 2–3 месяца до зачатия или попыток зачатия прием тамоксифена должен быть прекращен. В настоящее время для уточнения нюансов управления эндокринной терапией во время беременности проводится клиническое исследование POSITIVE, результаты которого позволят ответить на многие вопросы о проведении НЭТ при беременности.
В настоящее время для лечения РМЖ у женщин в пременопаузе показаны только два препарата — тамоксифен и торемифен. Торемифен (Фарестон®, «Orion Corporation», Финляндия) является производным тамоксифена, в молекулу которого внесен атом хлора, который предопределил более высокий профиль безопасности и лучшую переносимость лечения.
В 2009 году в книге V. Craig Jordan «Эндокринотерапия рака предстательной железы и рака молочной железы» торемифен (Фарестон®) одобрен для лечения распространенного РМЖ. Клинические результаты продемонстрировали терапевтическую эквивалентность 20 мг тамоксифена и 60 мг торемифена и схожесть побочных эффектов. Однако в отличие от тамоксифена, при длительном приеме которого обнаружено увеличение частоты рака эндометрия, у торемифена данный риск не обнаружен. Кроме того, сообщалось о полной перекрестной резистентности двух препаратов, подтвержденной результатами клинических исследований. Также был очерчен круг показаний для тамоксифена — от проведения химиопрофилактики до адъювантной терапии РМЖ; торемифена — для лечения гормонзависимого метастатического РМЖ в постменопаузе в качестве терапии первой линии, для профилактики и лечения дисгормональной гиперплазии молочной железы.
В 2010 году D. Jaime et al. были опубликованы результаты исследования NAFTA, в котором сравнивалась эффективность торемифена (60 мг) и тамоксифена (20 мг), назначаемых ежедневно в течение 5 лет в качестве адъювантной терапии, с включением 1813 женщин в пери- или постменопаузальном периоде с инвазивным гормон-рецептор-позитивным первичным РМЖ. Показатели 5-летней БРВ в группах тамоксифена и торемифена не имели различий и составили 91,2 %. Показатели 5-летней ОВ в группах тамоксифена и торемифена — 92,7 и 93,7 % соответственно.
В исследовании IBCSG 12–93 сравнивались 3 адъювантных режима: 4 курса химиотерапии (доксорубицин или эпирубицин + циклофосфамид) и гормонального препарата одновременно, последовательно либо в качестве монотерапии. В исследовании IBCSG Trial 14–93 сравнивали 2 режима (4 курса циклофосфамида и далее режим CMF, 3 курса) с 16-недельным перерывом между курсами и без такового. Общий анализ данных этих исследований (n = 1035) показал сходные результаты 5-летней выживаемости без признаков заболевания: 72 % для торемифена и 69 % для тамоксифена, общая выживаемость составила 85 % для торемифена и 81 % для тамоксифена. У пациенток с ЭР+ РМЖ (n = 773) на фоне торемифена 5-летняя выживаемость без признаков заболевания составила 76 % (для тамоксифена — 72 %), а 5-летняя ОВ — 90 и 86 % соответственно.
В исследовании FBCG сравнивалась терапия торемифеном (40 мг) и тамоксифеном (20 мг) в течение 3 лет у 1480 женщин с инвазивным, преимущественно ЭР+ РМЖ и поражением лимфоузлов. Результаты исследования также не выявили существенных различий в показателях общей выживаемости между двумя группами.
В 2011 году результаты этих исследований были обощены в метаанализе, включающем данные 3709 женщин с РМЖ, который не установил различий в эффективности торемифена и тамоксифена в медианах безрецидивной и общей выживаемости, что свидетельствует об одинаковой эффективности препаратов.
При изучении побочных эффектов, развивающихся вследствие применения тамоксифена и торемифена, анализ результатов исследований NAFTA, IBSCG 12–93 и IBSCG 14–93 показал, что при приеме торемифена статистически значимо реже развивались тромбоэмболические осложнения и цереброваскулярные события, в том числе инсульты.
В 2012 году было опубликовано интересное ретроспективное исследование, выполненное R. Gu et al., в котором были оценены результаты адъювантной гормонотерапии при раннем РМЖ у женщин в пременопаузе. В группах сравнения представлены результаты лечения 212 больных, получавших торемифен, и 240 — тамоксифен. При медиане наблюдения 57,3 месяца общая выживаемость составила 100 % в группе торемифена и 98,4 % — в группе тамоксифена. Безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше в группе торемифена — 97,2 и 90,4 % соответственно.
В другом ретроспективном исследовании (Qin T., Yuan Z.Y. et al., 2013), которое включало 1847 пременопаузальных женщин, получивших хирургическое лечение с дальнейшей терапией торемифеном или тамоксифеном, не получено статистических отличий в результатах лечения. Все показатели выживаемости были идентичными в группах торемифена и тамоксифена: безрецидивная выживаемость (10,3 мес. в обеих группах), 5-летняя безрецидивная (87 vs 85 % соответственно) и общая выживаемость (94,3 vs 93,5 % соответственно).
Таким образом, значимость неоадъювантной эндокринотерапии в клинической практике является несомненной: НЭТ уменьшает распространенность опухоли в груди, увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций, обладает эффективностью, аналогичной эффективности ХТ, для селективных больных, позволяет отобрать пациенток, не нуждающихся в химиотерапии.