Журнал «» Том 13, №2, 2020
Вернуться к номеру
Заспокійливі результати нових досліджень блокаторів ангіотензину ІІ при COVID-19
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Результати ще чотирьох досліджень взаємо-зв’язку інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) із COVID-19 були опубліковані за останній час у журналах із найвищими рівнями рецензування. У цілому оприлюднені дані заспокоюють. Дані трьох нових досліджень були опубліковані в журналі «New England Journal of Medicine» (NEJM) 1 травня, а одного — у журналі «JAMA Cardiology» 5 травня 2020 року.
Незважаючи на те, що всі дослідження за дизайном були обсерваційними й не виключений вплив сторонніх або випадкових факторів, в цілому їх результати не дають підстав для підтвердження гіпотези, що тривале використання ІАПФ та БРА в умовах інфекції COVID-19 завдає шкоди. Однак додатковий аналіз даних першого дослідження містить суперечливі висновки щодо можливих відмінностей між ефектами указаних двох класів препаратів. Коментуючи ці результати, професор Джон Мак-Мюррей (John McMurray), кардіолог з Університету Глазго (Велика Британія), сказав: «Загалом результати не показують збільшення ризику несприятливих наслідків у пацієнтів, які приймають блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС), але з великою кількістю застережень: це все обсерваційні, а не рандомізовані дослідження, і на результати могли вплинути сторонні фактори, ефект яких неможливо визначити».
Багато галасу даремно?
Відомий експерт професор Франц Мессерлі (Franz Messerli) з Бернського університету (Швейцарія) додав: «Враховуючи поточний стан знання, незважаючи на хайп у засобах масової інформації, я схильний розглядати ситуацію навколо блокаторів РАС та COVID-19 як «багато галасу даремно». Але і Мак-Мюррей, і Мессерлі заявили, що їх заінтригували можливі відмінності в дії інгібіторів АПФ та БРА, на які указують деякі нові результати.
У першому з досліджень, опублікованому в NEJM, команда під керівництвом доктора Мандіп Мехра (Mandeep Mehra) з Центру серцево-судинної терапії Brigham Women’s Hospital в Бостоні (США) проаналізувала дані 8910 пацієнтів, що надійшли до 169 лікарень із COVID-19 в Азії, Європі та Північій Америці, які або померли в лікарні (5,8 %), або вижили до виписки із лікарні (94,2 %). При багатофакторному логістично-регресійному аналізі з підвищеним ризиком смерті у стаціонарі були пов’язані: вік понад 65 років, ішемічна хвороба серця, застійна серцева недостатність, аритмії, хронічна обструктивна хвороба легень та поточне куріння. Жіноча стать асоціювалася зі зниженим ризиком. Ні ІАПФ, ні БРА не були пов’язані з підвищеним ризиком госпітальної летальності. За даними авторів, прийом ІАПФ був пов’язаний зі значним зниженням смертності (відношення шансів (ВШ) 0,33), як і прийом статинів (ВШ 0,35) [1].
Однак автори наголошують, що ці спостереження щодо зниження смертності при прийомі ІАПФ та статинів «слід розглядати з особливою обережністю». Автори підкреслили: «Оскільки дослідження не було рандомізованим контрольованим випробуванням, ми не можемо виключити можливість впливу випадкових чинників. Ми вивчали зв’язки між багатьма змінними та смертю у стаціонарі без попередньо визначеної первинної гіпотези, і цей факт збільшував імовірність виявлення випадкових асоціацій. Тому не слід робити висновок щодо причинно-наслідкового зв’язку між медикаментозною терапією та виживанням».
Другий аналіз, у який включали тільки хворих на артеріальну гіпертензію (ті, для яких ІАПФ або БРА є показаними), також не продемонстрував шкідливості їх прийому. Це дослідження, опубліковане в NEJM, мало дизайн «випадок — контроль». Автори під керівництвом доктора Джузеппе Мансії (Giuseppe Mancia) з Університету Бікоккі (Мілан, Італія) порівняли 6272 пацієнтів із підтвердженим COVID-19 (хворі із випадками) із 30 759 контрольними особами, які відповідали віку, статі та муніципалітету проживання. За даними умовного логістично-регресійного багатофакторного аналізу, ні ІАПФ, ні БРА не були пов’язані з імовірністю зараження SARS-CoV-2 [2].
«Таким чином, наші результати не дають доказів незалежного зв’язку між блокаторами РАС та схильністю до інфекції COVID-19 у людини», — підсумовують автори. Крім того, в цьому аналізі також порівнювали хворих, які мали тяжкий або летальний перебіг інфекції, з особами в контрольній групі. Не було виявлено зв’язку між прийомом ІАПФ або БРА та тяжкістю захворювання.
У третьому дослідженні, опублікованому в NEJM, група під керівництвом доктора Гармоні Р. Рейнольдса (Harmony R. Reynolds) із медичної школи Гроссмана у Нью-Йорку (США) проаналізувала дані історій хвороби 12 594 пацієнтів у Нью-Йоркському університеті (Нью-Йорк, США), які пройшли тестування на COVID-19 [3]. Вони виявили 5894 пацієнтів, результати тестування у яких були позитивними. З цих пацієнтів 1002 мали тяжкий перебіг хвороби, що визначали за необхідністю направлення до відділення реанімації, потребою в ШВЛ або смертю. Використовуючи баєсівський аналіз та метод підбору за індексом відповідності, дослідники оцінили зв’язок між попереднім лікуванням п’ятьма різними класами антигіпертензивних препаратів (ІАПФ, БРА, бета-блокаторами, антагоністами кальцію та тіазидними діуретиками) та ймовірністю позитивного або негативного результату тесту на COVID-19, а також ймовірність тяжкого перебігу хвороби серед пацієнтів, які мали позитивний аналіз. Результати не показали асоціації прийому жодного проаналізованого класу препаратів як із позитивним результатом тесту, так і з тяжким перебігом захворювання.
У редакційному коментарі група під керівництвом доктора Джона А. Джарчо (John A. Jarcho) з Гарвардської медичної школи (США) та заступника редактора NEJM зазначила: «У сукупності ці три дослідження не дають доказів на підтвердження гіпотези, що прийом ІАПФ або БРА асоціюється із ризиком інфікування SARS-CoV-2, ризиком тяжкого перебігу COVID-19 серед інфікованих або з ризиком госпітальної смерті серед тих, хто має позитивний тест. Кожне із цих досліджень має недоліки, притаманні обсерваційним спостереженням, але ми вважаємо дуже переконливим те, що три дослідження в різних популяціях та із різним дизайном дійшли систематичного висновку про те, що подальше використання ІАПФ та БРА навряд чи може бути шкідливим для пацієнтів із COVID-19. У декількох інших менших дослідженнях із Китаю та Великої Британії дійшли такого ж висновку» [4].
У дослідженні, опублікованому в «JAMA Cardiology», група під керівництвом доктора Ніла Мехта (Neil Mehta) з Клівлендської клініки (штат Огайо, США) проаналізувала дані про 18 472 пацієнтів, які проходили тестування на COVID-19 між 8 березня та 12 квітня в системі клініки Клівленда в Огайо та Флориді. З цих пацієнтів тести були позитивними у 9,4 % [5]. Після стандартизації показників для врахування впливу відповідних супутніх захворювань на необхідність прийому ІАПФ та БРА не було виявлено різниці в частоті позитивних результатів тесту серед пацієнтів, які приймали ІАПФ або БРА, порівняно з тими, хто не приймав подібні ліки.
Різні ефекти ІАПФ та БРА?
Аналіз останнього дослідження показав більшу ймовірність госпіталізацій серед пацієнтів, у яких був позитивний тест на COVID-19 і які приймали або ІАПФ (ВШ 1,84), або БРА (ВШ 1,61), і велику ймовірність надходження у відділення інтенсивної терапії й реанімації серед пацієнтів, у яких був позитивний тест на COVID-19 і які приймали ІАПФ (ВШ 1,77), але такої різниці не спостерігалось серед пацієнтів, які приймали БРА.
Співавтор дослідження доктор Анкур Калра (Ankur Kalra) із клініки Клівленда прокоментував результати цього аналізу, що підтверджують гіпотезу про те, що два класи препаратів можуть по-різному впливати на пацієнтів із COVID-19. «Ангіотензин II сприяє звуженню судин, запаленню та фіброзу легень, а БРА блокують ефекти ангіотензину II ефективніше, ніж ІАПФ. Крім того, ІАПФ (але не БРА) підвищують рівень брадикініну, що може бути одним із факторів, що призводять до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому. Однак ці результати слід вважати лише такими, що потребують подальшого дослідження, оскільки даним обсерваційних спостережень властива упередженість», — наголосив А. Калра.
У коментарі редакції «JAMA Cardiology» групи під керівництвом доктора Лайне Е. Томаса (Laine E. Thomas) із Клінічного науково-дослідного інституту Дюка (Дарем, штат Північна Кароліна, США) підкреслено, що результати цього дослідження обмежені невеликою кількістю пацієнтів, і «це, ймовірно, пояснюється впливом сторонніх або випадкових факторів, і не слід вважати їх причинно-наслідковими» [6].
Редакційні коментатори NEJM дійшли аналогічного висновку щодо нижчої смертності пацієнтів із COVID-19, які приймали ІАПФ, у дослідженні Мехра та колег. Вони запевняють, що цей несподіваний результат «може бути наслідком впливу сторонніх факторів, ефект яких неможливо визначити, і, за відсутності рандомізованого дизайну дослідження, не повинен розглядатися як доказ необхідності призначення цих препаратів пацієнтам із COVID-19».
Коментуючи результати загалом, професор Мак-Мюррей сказав: «Я не багато прочитав про різні ефекти ІАПФ та БРА у результатах дослідження в Клівленді через невелику кількість (28 пацієнтів, доправлених у відділення інтенсивної терапії, яких лікували ІАПФ) та обмеженість інформації про відповідність і/або стандартизацію даних щодо можливих відмінностей між групами. Я також можу стверджувати, що дослідження, яке найкраще відповість на питання щодо ризику, пов’язаного із прийомом певного типу блокатора РАС, повинно бути прямим порівнянням хворих, які приймають ІАПФ, із тими, хто приймає БРА (і вони не є дуже різними). Єдине, що робить мене трохи обережним щодо повного відхилення теорії про можливу різницю між ІАПФ та БРА, це ще одне припущення про подібну тенденцію в іншому великому дослідженні, проведеному в системі надання допомоги ветеранам у США (Veterans Affairs)». Він також додав, що міркування щодо існування механізмів, які передбачають різний вплив двох класів препаратів на брадикінін та ангіотензин II, були «правдоподібними, але недоведеними».
Професор Мессерлі додав: «Перш ніж перегортати сторінку, я хотів би побачити аналіз, який порівнює ІАПФ та БРА, оскільки експериментально їх вплив на АПФ2 (рецептор, до якого приєднується вірус), схоже, відрізняється. Дослідження Мехті з співавторами, надруковане в «JAMA Cardiology», може бути першою клінічною підказкою, що вказує на те, що БРА мають більший захисний ефект, ніж ІАПФ. Однак навіть тут не може бути виключена можливість впливу випадкових факторів». Мессерлі указав на гіпотезу, яка припускає, що пряме вірусне ураження ендотеліальних клітин, що експресують рецептори АПФ2, може пояснити гірші результати у хворих із серцево-судинними коморбідностями, що дає підстави для обґрунтування терапії, направленої на стабілізацію ендотелію, особливо протизапальних антицитокінових препаратів, ІАПФ та статинів.
Підготував проф. Ю.М. Сіренко
Список литературы
1. Mehra M.R., Desai S.S., Kuy S.R. et al. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl. J. Med. 2020. May 1. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
2. Mancia G., Rea F., Ludergnani M. et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. May 1. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
3. Reynolds H.R., Adhikari S., Pulgarin C. et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. May 6. DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.
4. Jarcho J.A., Ingelfinger J.R., Hamel M.B., D’Agostino R.B., Harrington D.P. Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. May 1. DOI: 10.1056/NEJMe2012924.
5. Mehta N., Kalra A., Nowacki A.S. et al. Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. Published online May 05, 2020. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1855.
6. Thomas L.E., Bonow R.O., Pencina M.J. Understanding Observational Treatment Comparisons in the Setting of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. Published online May 05, 2020. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1874.