Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається однією з найбільш значущих модифікуючих причин захворюваності та смертності. Поширеність гіпертензії до 2025 року має збільшитися до 1,56 млрд, що робить це захворювання серйозною проблемою охорони здоров’я [1]. Згідно з офіційною статистикою, в Україні зареєстровано понад 12 млн пацієнтів з АГ, що становить близько 31,5 % дорослого населення [2].
Тяжкість клінічних проявів і прогноз хворих з АГ визначається не тільки ступенем підвищення артеріального тиску (АТ), але й значною мірою — ураженням органів-мішеней, обумовленим підвищеним АТ. Лівий шлуночок (ЛШ) є одним з основних органів-мішеней при АГ. Кардіогемодінамічні зміни формуються вже на ранніх стадіях АГ і визначають високий рівень судинних катастроф, розвиток серцевої недостатності (СН), аритмії і підвищений ризик раптової смерті [3, 4].
На даний час загальновизнано, що стійка гіпертензія є основною детермінантою гіпертрофії ЛШ. Гіпертрофія ЛШ — це збільшення маси ЛШ, викликане збільшенням розміру кардіоміоцитів [5]. Надмірна гіпертрофія ЛШ при АГ несе підвищений ризик серцево-судинних подій, а регресія гіпертрофії ЛШ пов’язана з їх зменшенням [6–9]. Причому ступінь гіпертрофії міокарда перевищує внесок рівня АТ у розвитку цього ризику. А кореляція між периферичним АТ і масою ЛШ є помірною, особливо в осіб, які отримували лікування [10, 11].
Наявність гіпертрофії ЛШ вважається важливою прелюдією до дисфункції ЛШ, включаючи діастолічну дисфункцію ЛШ. Традиційно розвиток дисфункції ЛШ і, отже, СН при гіпертензії розглядався як перехід від фази структурного ремоделювання ЛШ до декомпенсації ЛШ [12–14]. І протягом декількох десятиліть [3] це було широко визнано. Причому діастолічна дисфункція ЛШ може спостерігатися у 84 % гіпертоніків з гіпертрофією ЛШ [14]. У той же час діастолічна дисфункція ЛШ без гіпертрофії відзначається тільки в 11–20 % пацієнтів з АГ [12, 15]. Ці оцінки були отримані в той час, коли сучасні неінвазивні підходи до визначення діастолічної функції ЛШ були недоступні. Однак і нові дослідження з використанням сучасних ультразвукових методів [16], включаючи speckle-tracking ехокардіографію, показали, що порушення параметрів жорсткості міокарда виникають ще до розвитку ехокардіографічних ознак гіпертрофії ЛШ [17]. Деякі пацієнти з високим кров’яним тиском не мають клінічно виявленої гіпертрофії ЛШ. Відомо, що багато пацієнтів з СН зі збереженою фракцією викиду (що характерно при АГ) не мають гіпертрофії ЛШ [18], а діастолічна дисфункція ЛШ навіть без гіпертрофії ЛШ розглядається як прояв гіпертонічної хвороби серця (ГХС) [19]. Клітинні зміни, відповідальні за діастолічну дисфункцію ЛШ при гіпертензії, часто вже не залежать від гіпертрофічного процесу [3, 20].
Тому в даний час структурно-функціональні зміни міокарда при АГ трактуються як ГХС, під якою розуміють ремоделювання міокарда (РМ) (зміни в розмірі, геометрії, формі, структурі і функції серця, викликані високим АТ) [3–5].
До сих пір продовжують уточнюватися механізми [3, 20] і роль структурних змін, викликаних АГ, які визначають розвиток ГХС.
Клітинні й гістопатологічні особливості, що лежать в основі ГХС
Нормальний міокард складається з кардіоміоцитів і позаклітинного матриксу, який складається з фібрилярного колагену. На рівні клітини морфологічні зміни в міокарді реалізуються за допомогою трьох основних процесів: клітинного росту, апоптозу, а також пов’язаного з ними інтерстиційного фіброзу.
Гіпертрофічний зріст кардіоміоцитів є основним механізмом, за допомогою якого серце зменшує напругу стінки ЛШ, викликану перевантаженням тиском. Він включає стимуляцію складної мережі внутрішньоклітинних сигнальних каскадів, які активують експресію генів і сприяють синтезу і стабільності білка, з подальшим збільшенням вмісту білка, кількості генеруючих силу одиниць (саркомерів) і розміру окремих кардіоміоцитів. Концентрична гіпертрофія характеризується збільшенням ширини кардіоміоцитів, викликаним паралельним додаванням нових саркомерів, тоді як при ексцентричній гіпертрофії спостерігається збільшення довжини кардіоміоцитів через додавання нових саркомерів [21, 22]. Зрілі кардіоміоцити традиційно розглядалися як остаточно диференційовані клітини, не здатні ділитися. Однак парадигма, згідно з якою серце є постмітотичним органом, була поставлена під сумнів повідомленнями про те, що кардіоміоцити можуть розмножуватися в серцях щурів, а також в сильно гіпертрофованих, постінфарктних і при кінцевих стадіях СН у людини [21, 23].
Порушення регуляції синтезу/процесингу білка під час гіпертрофічного процесу відбувається всередині ендоплазматичного ретикулуму і, будучи постійним, викликає накопичення розгорнутих білків, що призводить до стресу ендоплазматичного ретикулуму й активації реакції розгорнутого білка, що, в свою чергу, може викликати апоптоз кардіоміоцитів [24]. Наприклад, в кардіоміоцитах на моделях гіпертензивних щурів, у яких спостерігаються гіпертрофія і дисфункція ЛШ, був виявлений зв’язок між активацією відповіді розгорнутого білка та стимуляцією апоптозу [25]. Крім того, клінічні дані свідчать про те, що в гіпертонічному міокарді спостерігається недостатня активність факторів, що запобігають апоптозу кардіоміоцитів [26]. Отже, апоптоз кардіоміоцитів ненормально стимулюється у пацієнтів з АГ, а саме у пацієнтів з СН зі зниженою фракцією викиду [27]. Апоптоз кардіоміоцитів при АГ може сприяти розвитку дисфункції ЛШ через три різних шляхи. По-перше, втрата кардіоміоцитів, викликана апоптозом, збільшується паралельно з погіршенням систолічної функції при АГ [28], що дозволяє припустити, що апоптоз може служити одним з механізмів, що беруть участь у втраті скорочувальної маси і функції у пацієнтів з АГ. По-друге, деякі механізми, які активуються під час апоптотичного процесу, можуть також заважати функціонуванню життєздатних кардіоміоцитів (ослаблення тока Ca2+ і міофібрилярної АТФазної активності, порушення окисного фосфорилювання АТФ) [29]. По-третє, крім гістологічного РМ, апоптоз кардіоміоцитів також може сприяти геометричному ремоделюванню камери ЛШ. Насправді, тяжкий апоптоз кардіоміоцитів може призвести до бічного зміщення клітин, витончення й розширення камери.
Таким чином, перебудова стінки, вторинна відносно до тяжкого апоптозу кардіоміоцитів, може створити незворотну зміну міокарда, обумовлюючи прогресуючу дилатацію та подальше погіршення гемодинаміки і показників ЛШ з часом [30]. Хоча апоптоз характерний для АГ, важливо вказати, що у відповідь на будь-яке пошкодження в серці стимулюються різні способи загибелі клітин, включаючи апоптоз, некроз та автофагію, тому що вони пов’язані між собою спільними клітинними шляхами в багатьох точках. Тобто автофагія активується під час гіпертонічної гіпертрофії ЛШ, що служить для підтримки клітинного гомеостазу [31]. Надмірна автофагія, однак, усуває необхідні клітинні елементи й, можливо, провокує загибель кардіоміоцитів, що ще більше сприяє РМ.
Фактично на клітинному рівні гіпертрофія кардіоміоцитів супроводжується порушеннями енергетичного обміну, скорочувального циклу, збудження-скорочення й автокринних функцій, які, в свою чергу, можуть забезпечити додаткову основу для дисфункції ЛШ [22, 32].
Іншими компонентами, які беруть участь у зміні структури серця, є інтерстицій, фібробласти, колаген, коронарні судини. Інтерстицій міокарда (простір між кардіоміоцитами) містить фібробласти, кровоносні та лімфатичні судини, адренергічні нервові закінчення та матрикс. Міокардіальний екстрацелюлярний матрикс складається з фібрилярної колагенової мережі, протеїнів базальної мембрани, протеогліканів і глікозаміногліканів. Доведено, що механічні фактори, такі як перевантаження тиском, що впливає на ЛШ, впливають на збільшення синтезу колагену та зниження активності колагенази. Це змінює всю архітектуру міокарда. Спостережувані морфологічні ознаки, вторинні до гіпертонії та збільшення об’ємної частки колагену, включають реактивний інтерстиціальний фіброз, периваскулярний фіброз і репаративний фіброз. Потовщення вже існуючих колагенових волокон і появу збільшеної кількості колагенових волокон називають реактивним фіброзом. Периваскулярний фіброз вказує на накопичення колагену в адвентиції артеріол та артерій. Репаративний фіброз виникає через те, що серцеві міоцити не здатні реплікуваться або регенерувати, оскільки вони остаточно диференційовані, і тому фібрилярний колаген заміщує втрачені міоцити після некрозу, утворюючи ділянки рубця. Завдяки адаптації до некрозу міоцитів і подальшої втрати паренхіматозної тканини репаративний фіброз підтримує структурну цілісність серцевої тканини.
Передбачається, що надлишок колагену щодо маси кардіоміоцитів в міокарді при ГХС є результатом процесу, що складається з декількох послідовних етапів: 1) диференціація резидентних фібробластів та інших типів клітин у міофібробласти; 2) посилення синтезу і секреції проколагену, ферментів, переробляючих проколаген, а також профібротичних чинників зростання і цитокінів міофібробластами; 3) підвищене позаклітинне перетворення проколагену в мікрофібрилоутворюючий колаген під дією специфічних протеїназ; 4) збільшена спонтанна збірка мікрофібрил з утворенням фібрил; 5) посилене зшивання фібрил з утворенням волокон за допомогою хімічних реакцій, що каталізують лізилоксидази та інші ферменти; і 6) незмінена або зменшена деградація волокон матриксними металопротеїназами та іншими ферментами [33].
Таким чином, при ГХС надлишок колагену в позаклітинному матриксі міокарда пов’язаний з дисбалансом метаболізму колагену, обумовленим як підвищеним синтезом, так і нормальною або зниженою деградацією [34, 35]. Фіброз може сприяти патофізіологічним змінам гіпертензивної гіпертрофії через різні шляхи. По-перше, встановлено зв’язок між фіброзом і дисфункцією ЛШ. Спочатку накопичення колагенових волокон знижує швидкість релаксації, діастолічного всмоктування і пасивної жорсткості, тим самим сприяючи порушенню діастолічної функції. Триваюче накопичення колагенових волокон, що супроводжується змінами їх просторової орієнтації, додатково погіршує діастолічне наповнення. Крім того, ці зміни ставлять під загрозу скорочення кардіоміоцитів і розвиток сили міокарда, тим самим знижуючи систолічну ефективність. По-друге, периваскулярний фіброз може сприяти порушенню резерву коронарного кровотоку за рахунок зовнішнього здавлювання інтрамуральних коронарних артерій. У дослідженні було показано, що кількість периваскулярного колагену обернено корельована із резервом коронарного кровотоку у гіпертензивних тварин і пацієнтів [36] при гіпертрофії ЛШ. По-третє, інтерстиціальний фіброз може також сприяти шлуночковій аритмії при гіпертензії [37]. Пацієнти з АГ й аритміями демонструють більш високі значення колагену міокарда, ніж пацієнти без аритмій, незважаючи на виявлення того, що фракція викиду та частота коронарних судин зі значним стенозом можуть бути однаковими в обох групах пацієнтів. Фіброз викликає порушення провідності, сприяючи тим самим локальним аритміям при повторному вході. Крім того, міофібробласти можуть змінювати електричну активність кардіоміоцитів за допомогою прямих міжклітинних взаємодій або секреції паракринних факторів [38].
Негемодинамічні чинники фіброзу й гіпертрофії міокарда
Треба розуміти, що структура та маса ЛШ є складними фенотипами, на які можуть впливати й низка інших факторів, крім хронічного гемодинамічного перевантаження. Широко визнано, що негемодинамічні змінні, такі як етнічна приналежність, стать, генетичні, екологічні та нейрогуморальні фактори, модулюють гіпертрофію і міокардіальний фіброз міокарда [21, 39].
Причому активація ренін-ангіотензин-альдо-стеронової системи (РААС) є основною детермінантою гіпертрофії і фіброзу міокарда. Ангіотензин II є найбільш потужним активатором синтезу колагену фібробластами. Ангіотензин II відіграє критичну роль у розвитку фіброзу, будучи основним компонентом РААС, має профібротичну активність і як основний гормон, відповідальний за міокардіальний фіброз у пацієнтів з АГ. У поєднанні з альдостероном ангіотензин II сприяє окислювальному стресу (тобто надлишку виробництва активних форм кисню) і запаленню в основному за рахунок активації нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфат (NADPH) оксидази, яка, в свою чергу, стимулює вироблення трансформуючого фактора росту Р1 (TGFP1) і запускає проліферацію фібробластів, диференціювання в колагенпродукуючі міофібробласти. Також механічний стрес може активувати AT1-рецептори АТ II-незалежним шляхом, а без участі АТ II він не тільки сприяє активації позаклітинних сигнально-регульованих кіназ і підвищенню продукції фосфоінозитидів in vitro, але й індукує гіпертрофію міокарда in vivo [21, 40, 41]. Підвищена продукція альдостерону при АГ асоціюється зі зростанням клітин інтерстицію і відіграє певну роль в загибелі кардіоміоцитів з наступним порушенням структури міокарда. Зростання клітин інтерстицію супроводжується збільшенням маси міокарда ЛШ, яка не залежить від зростання кардіоміоцитів, його підсумок — периваскулярний та інтерстиціальний фіброз і зміна складу колагену [42, 43].
Реверсія гіпертрофії міокарда і його фіброзу
Доведено, що для того, щоб зменшити РМ, необхідно домогтися регресії гіпертрофії ЛШ і його фіброзу [46], тому що регрес [44, 45] маси ЛШ, як показують дослідження, пов’язаний з більш низькою частотою серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з АГ незалежно від зниження АТ. Тому регресію гіпертрофії ЛШ вважають сурогатною кінцевою точкою в лікуванні АГ. Проте залишковий ризик серцево-судинних ускладнень, як і раніше, неприйнятно високий. Крім того, регресія ЛШ не завжди досягається, навіть незважаючи на хороший контроль АТ, і у пацієнтів може продовжувати зростати маса ЛШ [46]. Більше того, медикаментозна терапія і зміна способу життя, спрямовані на зниження рівня АТ, не обов’язково надають еквівалентний вплив на масу ЛШ, що говорить про те, що додаткові чинники модулюють її експресію.
У низці клінічних досліджень показано, що модуляція нейрогуморальних факторів РААС знижує РМ у пацієнтів з АГ [47, 48]. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину II і антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів ефективно зменшують гіпертрофію ЛШ і сприяють регресу фіброзу [41, 49].
Проводяться великі клінічні дослідження інгібітора натрийуретичної пептидної системи нейтральної ендопептидази (інгібітор ангіотензинового рецептора — неприлізин) [50, 51], який показав позитивні ефекти (антифібротичні та антигіпертрофічні) при хронічній СН. Також розробляються і нові лікарські засоби, спрямовані на запобігання гіпертрофії і смерті кардіоміоцитів і збереження їх функції, інтерстиційні зміни для зниження РМ і посилення ангіогенезу з урахуванням механізмів і ролі структурних змін, викликаних АГ [3, 52, 53].
Висновки
Таким чином, ГХС — це питання не тільки гіпертрофії і гіперплазії кардіоміоцитів (гіпертрофії ЛШ), але й некардіоміоцитарних клітин (інтерстицію) міокарда і, як результат складного розташування міокарда, клітин і тканин, що призводять до змін в формі або розмірах і функціях ЛШ та інших камер серця. Тому у пацієнтів з АГ спостерігаються різні структурні адаптації серця, які в кінцевому підсумку можуть стати неадаптивними і розвиватися в напрямку прогресуючої дисфункції ЛШ і СН, а також призвести до порушень серцевого ритму і перфузії міокарда [40, 21].
Слід зазначити, що важливий взаємозв’язок між міокардом і АТ виправдовує зміну парадигми у лікуванні ГХС, що вимагає розробки нових та ефективних терапевтичних стратегій в лікуванні АГ. Замість того, щоб покладатися виключно на показники периферичного АТ, слід приділяти також увагу виявленню осіб з підвищеним ризиком розвитку гіпертрофії і фіброзу міокарда, що дозволить зосередити увагу на лікуванні, сприяючому регресу цього процесу, зменшити несприятливе РМ незалежно від рівня АТ і, зрештою, призвести до поліпшення клінічних результатів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Список литературы
1. A global brief on hypertension: silent killer, global public health crisis: World Health Day. 2013. https://apps.who.int/iris/handle/10665/79059.
2. Коваленко В.М., Корнацький В.М. Проблеми здоров’я і тривалості життя в сучасних умовах. Посібник. 2017. С. 24-28.
3. González A., Ravassa S., López B. et al. Myocardia Remodeling in Hypertension. Toward a New View of Hypertensive Heart Disease. Hypertension. 2018. № 72. Р. 549-558.
4. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N., Savage D.D., Laragh J.H. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann. Intern. Med. 1991. № 114(5). Р. 345-352.
5. Lazzeroni D., Rimoldi O., Camici P.G. From Left Ventri-cular Hypertrophy to Dysfunction and Failure. Circulation Journaly. 2016. № 80(3). Р. 555-64. doi: 10.1253/circj.CJ-16-0062/.
6. Schillaci G., Verdecchia P., Porcellati C., Cuccurullo O., Cosco C., Perticone F. Continuous relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension. Hypertension. 2000. № 35(2). Р. 580-586.
7. Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am. Heart J. 2001. № 141(3). Р. 334-341.
8. Okin P.M., Devereux R.B., Jern S. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA. 2004. № 292(19). Р. 2343-2349.
9. Devereux R.B., Wachtell K., Gerdts E. et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA. 2004. № 292(19). Р. 2350-2356.
10. Devereux R.B., Pickering T.G., Harshfield G.A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure response to regularly recurring stress. Circulation. 1983. № 68(3). Р. 470-476.
11. Missault L.H., De Buyzere M.L., De Bacquer Duprez D.D., Clement D.L. Relationship between left ventricular mass and blood pressure in treated hypertension. J. Hum. Hypertens. 2002. № 16(1). Р. 61-66.
12. Dini F.L., Galderisi M., Nistri S. et al. Abnormal left ventricular longitudinal function assessed by echocardiographic and tissue Doppler imaging is a powerful predictor of diastolic dysfunction in hypertensive patients: the SPHERE study. Int. J. Cardiol. 2013. № 168. Р. 3351-3358.
13. Santos M., Shah A.M. Alterations in cardiac structure and function in hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2014. № 16. Р. 428. doi: 10.1007/s11906-014-0428-x.
14. Wachtell K., Smith G., Gerdts E. et al. Left ventricular filling pattern sin patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy (the LIFE study). Losartan Intervention For Endpoint. Am. J. Cardiol. 2000. № 85. Р. 466-472.
15. Phillips R.A., Goldman M.E., Ardeljan M. et al. Determinants of abnormally ventricular filling nearly hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 1989. № 14. Р. 979-985.
16. Brunotte R.M., Kahan T., Malmqvist K., Ring M., Edner M. Tissue Velocity Echocardiography Shows Early Improvement in Diastolic Function With Irbesartan and Atenolol Therapy in Patients With Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy: Results From the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA). Am. J. Hypertens. 2006. № 19. Р. 927-936.
17. Ostroumova O., Kochetkov A., Lopukhina A. et al. Myocardial stiffness and left ventricular hypertrophy in the middle-aged hypertensive patients. Hypertension. 2018. Vol. 36. Р. 59. doi: 10.1097/01.hjh.0000539126.13313.30.
18. Lam C.S., Roger V.L., Rodeheffer R.J. et al. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County. Circulation. 2007. № 115. Р. 1982-1990.
19. Messerli F.H., Rimoldi S.F., Bangalore S. The transition from hypertension to heart failure: contemporary update. Jam. Coll. Cardiol: Heart Failure. 2017. № 5. Р. 543-551.
20. Paulus W.J., Tschope C.A. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2013. № 62. Р. 263-271.
21. Drazner M.H. The progression of hypertensive heart di-sease. Circulation. 2011. № 123. Р. 327-334.
22. Dlez J. Towards a new paradigm about hypertensive heart disease. Med. Clin. North Am. 2009. № 93. Р. 637-645.
23. Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J. Am. Coll. Cardiol. 2000. № 35. Р. 569-582.
24. Dickhout J.G., Carlisle R.E., Austin R.C. Interrelationship between cardiac hypertrophy, heart failure, and chronic kidney disease: endoplasmic reticulum stress as a mediator of pathogenesis. Circ. Res. 2011. № 108. Р. 629-642. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.226803.
25. Sun Y., Liu G., Song T., Kang W., Zhang Y., Ge Z. Upregulation of GRP78 and caspase-12 in diastolic failing heart. Acta Biochim. Pol. 2008. № 55. Р. 511-516.
26. González A., Ravassa S., Loperena I. et al. Association of depressed cardiac gp130-mediated anti apoptotic pathways with stimulated cardio myocyte аapoptosis in hypertensive patients with heart failure. J. Hypertens. 2007. № 25. Р. 2148-2157. doi: 10.1097/HJH.0b013e32828626e2.
27. Ravassa S., González A., López B., Beaumont F.J. Upregulation of myocardial Annex in A5 in hypertensive heart disease: association with systolic dysfunction. Eur. Heart J. 2007. № 28. Р. 2785-2791. doi: 10.1093/eurheartj/ehm370.
28. Li Z., Bing O.H., Long X., Robinson K.G., Lakatta E.G. Increased cardio myocyte apoptosis during the transition to heart failure in the spontaneously hypertensive rat. Am. J. Physiol. 1997. № 272. Р. 2313-2319. doi: 10.1152/ajpheart.1997.272.5.H2313.
29. Narula J., Arbustini E., Chandrashekhar Y., Schwaiger M. Apoptosis and the systolic dysfunction in congestive heart failure. Story of apoptosis interruptus and zombie myocytes. Cardiol. Clin. 2001. № 19. Р. 113-126.
30. Chandrashekhar Y. Role of apoptosis in ventricular remodeling. Curr. Heart Fail. Rep. 2005. № 2. Р. 18-22.
31. Wang Z.V., Rothermel B.A., Hill J.A. Autophagy in hypertensive heart disease. J. Biol. Chem. 2010. № 285. Р. 8509-8514. doi: 10.1074/jbc.R109.025023.
32. Sadoshima J., Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Rev. Physiol. 1997. № 59. Р. 551-571.
33. González A., Schelbert E.B., Díez J., Butler J. Myocardial interstitial fibrosis in heart failure: biological and translational perspectives. J. Am. Coll. Cardiol. 2018. № 71. Р. 1696-1706. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.021.
34. Laviades C., Varo N., Fernandez J. et al. Abnormalities of the Extracellular Degradation of Collagen Type I in Essential Hypertension. Circulation. 1998. Vol. 98(6). Р. 535-540.
35. Weber K.T., Sun Y., Guarda E. et al. Myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: an overview of potential regulatory mechanisms. Eur. Hear. J. 1995. 16 Suppl. Р. 24-28.
36. Dai Z., Aoki T., Fukumoto Y., Shimokawa H. Coronary perivascular fibrosis is associated with impairment of coronary blood flow in patients with non-ischemic heart failure. J. Cardiol. 2012. № 60. Р. 416-421.
37. McLenachan J.M., Dargie H.J. Ventricular arrhythmias in hypertensive left ventricular hypertrophy. Relationship to coronary artery disease, left ventricular dysfunction, and myocardial fibrosis. Am. J. Hypertens. 1990. № 3. Р. 735-740.
38. Rohr S. Arrhythmogenic implications of Fibroblast-Myocyte Interactions. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012. № 5. Р. 442-452. doi: 10.1161/CIRCEP.110.957647.
39. Davila D.F., Donis J.H., Odreman R., Gonzalez M., Landaeta A. Patterns of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: should echocardiography guide the pharmacological treatment? Int. J. Cardiol. 2008. № 124. Р. 134-138.
40. Lazzeroni D., Rimoldi O., Camici P.G. From left ventricular hypertrophy to dysfunction and failure. Circ J. 2016. № 80. Р. 555-564. doi: 10.1253/circj.CJ-16-0062.
41. Miura S., Karnik S.S., Saku K. Review: angiotensin II type 1 receptor blockers: class effects versus molecular effects. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011. № 12. Р. 1-7.
42. Лапшина Л.А. Гипертрофия миокарда левого желудочка при пограничной и мягкой артериальной гипертонии. Експеримент і клін. мед. 1999. № 4. C. 38-40.
43. Ehrlich J.R., Hohnloser S.H., Nattel S. Role of angiotensin system and effect sofit inhibition in atrial fibrillation: clinica l and experiment talevidence. Eur. Heart J. 2005. Vol. 27. № 5. P. 512-518.
44. Altara R., Mallat Z., Booz G.W., Zouein F.A. The CXCL10/CXCR3 Axis and Cardiac Inflammation: Implications for Immunotherapy to Treat Infectious and Noninfectious Diseases of the Heart. J. Immunol. Res. 2016. P. 4396368. doi: 10.1155/2016/4396368.
45. Sackner-Bernstein J.D., Barone F.C. Eprosartan improves cardiac performance, reduces cardiac hypertrophy and mortality and downregulates myocardial monocyte chemoattractant protein-1 and inflammation in hypertensive heart disease. J. Hypertens. 2004. № 22. P. 583-592.
46. Yoshida K., Kim-Mitsuyama S., Wake R. et al. Excess aldosterone under normal salt diet induces cardiac hypertrophy and infiltration via oxidative stress. Hypertens Res. 2005. № 28. P. 447-455. doi: 10.1291/hypres.28.447.
47. Ogata T., Miyauchi T., Sakai S., Takanashi M., Irukayama-Tomobe Y., Yamaguchi I. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats is ameliorated by the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activator fenofibrate, partly by suppressing inflammatory responses associated with the nuclear factor-kappa-B pathway. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. № 43. P. 1481-1488. doi: 10.1016/j.jacc.2003.11.043.
48. Levick S.P., Murray D.B., Janicki J.S., Brower G.L. Sympathetic nervous system modulation of inflammation and remodeling in the hypertensive heart. Hypertension. 2010. № 55. P. 270-276. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.142042.
49. Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertension. Circulation. 2000. № 102(12). P. 1388-1393.
50. Lueder Von T.G., Wang B.H., Kompa A.R. et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor LCZ696 Attenuates Cardiac Remode-ling and Dysfunction After Myocardial Infarction by Reducing Cardiac Fibrosis and Hypertrophy. Circ. Heart Fail. 2015. № 8(1). P. 71-78.
51. Roubille F., Busseuil D., Merlet N. et al. Research drugs aimed at heart fibrosis. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014. № 12(1). P. 111-125.
52. Jekell A., Nilsson P. M., Kahan T. Тreatment of Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy. Current Pharmaceutical Design. 2018. Vol. 24. № 37. P. 4391-4396. DOI: https://doi.or /10.2174/1381612825666181203092918.
53. Anagnostis P., Katsiki N., Athyros V.G. Adiponectin and Aldosterone in Left Ventricular Hypertrophy: An Intriguing Interplay. Angiology. 2018. № 69(9). P. 745-748. https://doi.org/10.1177/0003319714527785.
