Международный неврологический журнал Том 16, №3, 2020
Вернуться к номеру
Комбінована нейропротекція при хронічній ішемії головного мозку: цілі, завдання, інструменти
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті сучасні погляди на проблему нейропротекції при хронічній ішемії головного мозку. Детально обґрунтована необхідність застосування стратегії комбінованої нейропротекції з метою одночасного патогенетичного впливу на провідні ланки ішемічного каскаду. З цієї точки зору проаналізовані вимоги до вибору оптимальних фармакологічних інструментів зазначеної стратегії. Особливу увагу приділено механізмам дії та особливостям клінічного застосування препаратів Ліра (цитиколін) та Вазопро (мельдоній), що дозволяють реалізувати стратегію патогенетично обґрунтованої корекції мембранних і нейрометаболічних порушень при хронічній ішемії мозку. Детально розглянуті клінічна ефективність Ліри і Вазопро, їх характеристики безпеки й стратегія практичного застосування в ангіоневрології.
В статье рассмотрены современные взгляды на проблему нейропротекции при хронической ишемии головного мозга. Детально обоснована необходимость применения стратегии комбинированной нейропротекции с целью одномоментного патогенетического воздействия на ведущие звенья ишемического каскада. С этой точки зрения проанализированы требования к выбору оптимальных фармакологических инструментов отмеченной стратегии. Особое внимание уделено механизмам действия и особенностям клинического применения препаратов Лира (цитиколин) и Вазопро (мельдоний), позволяющих реализовать стратегию патогенетически обоснованной коррекции мембранных и нейрометаболических нарушений при хронической ишемии мозга. Детально рассмотрены клиническая эффективность Лиры и Вазопро, их характеристики безопасности и стратегия практического применения в ангионеврологии.
The present paper considers modern views on the problem of neuroprotection in chronic brain ischemia. The necessity of use of combined neuroprotection strategy with the purpose of simultaneous pathogenetic influence on main links of ischemic cascade has been grounded in detail. From this point of view, the requirements for choosing the optimal pharmacological tools of this strategy have been analyzed. Particular attention is paid to the mechanisms of action and peculiarities of clinical use of Lira (citicoline) and Vasopro (meldonium), which made is possible to realize the strategy of pathogenetically grounded correction of membrane and neurometabolic disturbances in chronic brain ischemia. A clinical efficacy of Lira and Vasopro, their safety characteristics and the strategy of practical use are discussed in detail.
Ключевые слова
хронічна ішемія головного мозку; нейропротекція; Ліра; Вазопро
хроническая ишемия головного мозга; нейропротекция; Лира; Вазопро
chronic brain ischemia; neuroprotection; Lira; Vasopro
Значне зростання частоти неврологічної патології останніми роками обумовлює стрімкий розвиток ней-рофармакології. У цілому прогрес сучасної клінічної медицини багато в чому визначається відкриттям нових біологічно активних речовин. Сьогодні, за даними ВООЗ, понад 30 % населення земної кулі приймає ті чи інші нейро- і психотропні засоби, а якщо взяти до уваги тільки країни Європейського Союзу й Північної Америки, то даний показник досягає 45–50 %. Тому стає зрозумілою підвищена увага фармакологів і клініцистів до розробки й впровадження в практику нових високоефективних і безпечних препаратів цієї групи з вибірковою дією на центральну нервову систему (ЦНС).
Проте проблема адекватної фармакотерапії багатьох форм неврологічних захворювань, у першу чергу цереброваскулярної патології і особливо її хронічних форм — хронічної ішемії головного мозку (ХІГМ), ще багато в чому далека від свого вирішення.
Одним з провідних напрямків фармакотерапії в ангіоневрологічній практиці вважається нейропротекція [2–4].
Сьогодні під нейропротекцією в широкому сенсі цього терміна слід розуміти «комплексний, захисний, нормалізуючий вплив на нейромедіаторні, нейрональні й судинні механізми, що лежать в основі розвитку тієї чи іншої форми цереброваскулярної або нейродегенеративної патології, а також на процеси старіння мозку» [4].
На даний час накопичено значний клінічний досвід застосування найрізноманітніших нейропротекторів (антиглутаматергічні речовини пре- і постсинаптичного типу дії, блокатори кальцієвих каналів, антиоксиданти, антигіпоксанти, ноотропи, нейропептиди, нейротрофічні речовини, блокатори клітинної адгезії, антагоністи прозапальних цитокінів тощо). Разом з тим до останнього часу були відсутні переконливі й незаперечні докази клінічної ефективності нейропротекторної фармакотерапії в гострій стадії ішемічного інсульту (ІІ) [6, 17, 27]. Аналогічно в більшості випадків ускладнена оцінка ефективності нейропротекції при ХІГМ, як у зв’язку зі складнощами й різночитаннями при виборі критеріїв ефективності, так і через значні розходження в методології і форматах досліджень.
Усе це послужило причиною формування далеко не завжди виправданого певного песимізму щодо оцінки можливостей нейропротекторної терапії і навіть скептичного погляду на перспективи подальших досліджень у даному напрямку.
Хоча в багатьох випадках невдачі нейропротекції в клінічній практиці можна пояснити недоліками або помилками в дизайні досліджень [6], слід визнати, що одним з основних чинників недостатньої ефективності даної лікувальної стратегії є вибір неадекватного інструмента її реалізації, тобто конкретного лікарського засобу. У свою чергу, важливою причиною цього стало невиправдане розширення терміну «нейропротектори» на більшість лікарських засобів, що мають хоча б мінімальний нейрометаболічний, нейромедіаторний і/або вазотропний компонент дії. У результаті до нейропротекторів стали зараховувати ледь не всі ноотропні й вазотропні засоби й навіть низку фітопрепаратів. Подібне розмивання самих понять «нейропротекція» і «нейропротектори» в кінцевому підсумку не сприяло обґрунтованому вибору препаратів, що мають спрямовані, точкові, специфічні ефекти щодо процесів ішемії і ЦНС у цілому.
Для розробки обґрунтованої стратегії спрямованої фармакотерапії ХІГМ важливо розуміти основні патофізіологічні зрушення, що запускаються розвитком гіпоксії нейрональних структур і лежать в основі клінічної симптоматики при даній формі патології — загальномозкові, вогнищеві, когнітивні і психоемоційні розлади — внаслідок розгортання комплексу патологічних нейрохімічних реакцій, які отримали назву ішемічного каскаду.
Механізми пошкодження тканини мозку при ішемії і гіпоксії характеризуються певною часовою послідовністю. У численних експериментальних дослідженнях, проведених із використанням різних моделей як in vitro, так і in vivo, встановлено, що процес церебральної ішемії супроводжується швидким виснаженням макроергічних фосфатів, порушеннями енергозалежного іонного транспорту з розвитком внутрішньоклітинного лактацидозу й деполяризації нейронів, надлишковим накопиченням збуджуючих амінокислот, що мають нейротоксичну дію, лавиноподібним надходженням іонів кальцію всередину клітини, утворенням вторинних месенджерів інозитол-фосфатного ряду, накопиченням активних форм кисню, які індукують розпад нуклеїнових кислот, білків і фосфоліпідів тощо [3, 10]. Пусковим механізмом пошкодження нейронів при ішемії є порушення структури і функції нейрональних мембран і енергетичного обміну, що призводять до падіння вмісту аденозинтрифосфату (АТФ) і креатинфосфату, накопичення органічного фосфату. Обмеження надходження в тканину мозку кисню й глюкози поряд із виникаючим унаслідок цього дефіцитом макроергічних фосфатів призводить до роз’єднання окисного фосфорилювання, активації анаеробного гліколізу й розвитку лактацидозу. Перехід на анаеробний гліколіз і наростання лактацидозу можуть індукувати ланцюг каскадних патобіохімічних реакцій, що лежать в основі не-оборотного пошкодження тканини мозку.
Отже, необхідність вибору адекватних інструментів комплексної патогенетичної корекції дії фактора ішемії на ЦНС, тобто реалізації стратегії спрямованої нейропротекції, не викликає сумніву.
У цілому провідними ланками реалізації спрямованої нейропротекторної дії за допомогою фармакологічних засобів можна вважати:
1) нейромедіаторну;
2) мембраностабілізуючу;
3) нейрометаболічну;
4) антиоксидантну;
5) антиапоптозну;
6) білоксинтезуючу;
7) нейротрофічну;
8) вазотропну.
Саме наявність комплексної мультимодальної нейропротекторної дії є найбільш привабливою, але, на жаль, важкодосяжною з точки зору клінічної практики.
Переважна більшість сучасних препаратів-нейропротекторів нейрометаболічного й вазотропного типу дії, ефективно впливаючи на окремі ланки ішемічного каскаду, у той же час практично не впливає на інші ланки, що істотно знижує їх клінічну цінність як інструментів комплексної лікарської терапії. Нейропротекторна монотерапія тим чи іншим препаратом найширшого спектра дії при ХІГМ, безумовно, може бути ефективною (про це докладніше буде сказано нижче), однак апріорі ця ефективність буде нижче, ніж при застосуванні комбінованої стратегії з використанням не менше від двох лікарських засобів, що мають в основі різні (хоча, можливо, і такі, що збігаються в окремих ланках) механізми впливу на метаболізм нервових клітин і/або структурно-функціональні характеристики нейрональних мембран і нейромедіаторні процеси в мозку. Отже, найбільш доцільним підходом до фармакологічної нейропротекції в ангіоневрології вважаємо той, що ґрунтується на уявленні про взаємодоповнюваність (а не взаємозамінність) основних лікарських препаратів, які використовуються з цією метою. Саме застосування обґрунтованої в фармакологічному й клінічному плані комбінованої нейропротекції дозволяє оптимізувати можливості даної стратегії і підвищити її клінічну значущість в ангіоневрології.
Водночас серед усього різноманіття механізмів розгортання ішемічного каскаду і, відповідно, потенційних шляхів забезпечення ефективної нейропротекції можна виділити два принципових підходи, спрямованих на корекцію вже згадуваних найбільш значущих у патогенетичному й клінічному плані пошкоджуючих факторів ішемії мозку, без застосування яких будь-яка нейропротекторна терапія апріорі не може вважатися повноцінною. Такими провідними підходами в рамках стратегії нейропротекції слід вважати:
1) мембранопротекцію, що забезпечує: а) спрямований захист нейрональних мембран від шкідливого впливу вільних радикалів; б) повноцінне функціонування іонних каналів, що визначають необхідний градієнт іонів всередині й поза клітиною; в) реалізацію рецептор-ефекторних реакцій у рамках активності ней-ромедіаторних систем;
2) забезпечення збереження повноцінного енергетичного потенціалу нейронів (енергопротекція) за рахунок: а) підтримання оптимальної енергогенеруючої функції мітохондрій; б) збереження аеробного шляху гліколізу; в) активації природної антиоксидантної системи організму.
Саме поєднання препаратів-нейропротекторів зі спрямованою мембраностабілізуючою та енергорегулюючою дією [13, 14] дозволяє проводити патогенетично обґрунтовану комбіновану нейропротекцію, що істотно розширює її клінічні можливості.
На сьогодні єдиним препаратом — селективним мембранопротектором, що має серйозну світову доказову базу при різних формах ішемії головного мозку, є цитиколін.
Від інших нейропротекторів цитиколін відрізняється перш за все своєю хімічною природою. Він складається з двох компонентів — метаболітів природних фізіологічних реакцій у ЦНС — цитидину й холіну, з чим пов’язані: 1) висока біодоступність (до 100 %); 2) максимальна фізіологічність дії; 3) легке й швидке включення в метаболічні й нейромедіаторні процеси в ЦНС; 4) безпека даного засобу. В організмі цитиколін «працює» у формі біологічно активної сполуки — цитидин-5-дифосфохоліну. Найважливішим з його ефектів є активація біосинтезу мембранних фосфоліпідів нейронів мозку, передусім фосфатидилхоліну [18, 30].
Відомо, що фосфоліпіди є найважливішим структурно-функціональним компонентом нейрональної мембрани, що забезпечує повноцінну реалізацію процесів іонного транспорту, передачі нервового імпульсу тощо [31]. При ішемії головного мозку відзначається зниження вмісту фосфоліпідів у ЦНС, багато в чому за рахунок порушення енергетичного метаболізму й дефіциту макроергічних сполук [31]. Також необхідно відзначити, що розвиток усіх згаданих деструктивних процесів прямо корелює з тривалістю ішемії, тобто при несвоєчасній корекції деструкція структурно-функціональних компонентів нейрональних мембран стає не-оборотною.
Тому особливий інтерес становлять ефекти цитиколіну як універсального мебранопротектора, що не має аналогів у клінічній практиці. Ці ефекти реалізуються перш за все за рахунок активації біосинтезу основного фосфоліпідного компонента нейрональних мембран — фосфатидилхоліну, а також шляхом послаблення процесів його катаболізму — пригнічення активності ферменту фосфоліпази А2 [1], тобто цитиколін — єдиний з нейропротекторів, що спрямовано впливає на фундаментальні механізми підтримання цілісності мембрани. Також унікальною характеристикою цитиколіну як мембранопротектора є стабілізація вмісту кардіоліпіну — основного компонента внутрішніх мітохондріальних мембран, на який не впливають інші нейропротектори [29]. За рахунок цього ефекту досягається нормалізація енергетичного потенціалу нейрона, оскільки мітохондрії є чутливими навіть до мінімального дефіциту кисню. Можливість впливу на мітохондріальні мембрани відкриває шлях до максимально ранньої корекції енергетичного потенціалу нейрона.
У результаті реалізації згаданих ефектів стабілізуються такі чутливі до гіпоксії параметри життєдіяльності нейрона, як активність Na+-K+-АТФази й біосинтез глутатіону, що, з одного боку, нормалізує іонний транспорт через мембрану, а з іншого — запобігає розвитку процесів вільнорадикального окислення [14].
Не менше значення мають нейромедіаторні (системні) механізми дії цитиколіну, зокрема, на процеси холінергічної медіації — основної нейромедіаторної системи, відповідальної за реалізацію когнітивних функцій і при цьому найбільш чутливої до розвитку ішемічного пошкодження мозку. За рахунок свого компонента — холіну цитиколін активує біосинтез ацетилхоліну, що корелює з його стимулюючим впливом на процеси пам’яті й навчання [21] і зі спрямованим нейропластичним ефектом, тобто здатністю активувати утворення нових міжнейронних контактів за рахунок зростання дендритів пірамідальних нейронів кори в зоні ішемії [25] — унікального нейропротекторного механізму, що відіграє найважливішу роль у відновленні рухової функції і когнітивних параметрів при ішемії. Нарешті, цитиколін має антиглутаматергічні властивості, тобто здатність гальмувати розвиток реакцій ексайтотоксичності при ішемії. Ці ефекти безпосередньо корелюють зі зменшенням розмірів вогнища ішемії в мозку й підвищенням рівня АТФ у корі й стріатумі [19].
Судинні механізми дії цитиколіну ефективно доповнюють його мембраностабілізуючі й нейромедіаторні механізми і спрямовані на активацію:
1) біосинтезу ендотеліальних клітин-попередників;
2) ангіогенезу [31].
Ці механізми характерні саме для цитиколіну, а не для інших нейропротекторів або вазотропних засобів, і вони можуть пояснити ефективність цитиколіну при ангіоневрологічній патології за рахунок як активації реваскуляризації ішемізованих регіонів мозку, так і нормалізації функції ендотелію.
У Західній Європі, США і Японії історія клінічного вивчення цитиколіну налічує вже понад 30 років. За цей час у його клінічних дослідженнях взяли участь понад 12 тис. здорових добровольців і пацієнтів з інсультом, хронічними порушеннями мозкового кровообігу, когнітивною дисфункцією різної етіології [24, 31].
Цитиколін у даний час можна назвати одним з найбільш популярних і найвідоміших нейропротекторів, однак у вітчизняній неврології він здебільшого використовується як інструмент терапії гострого ішемічного інсульту на різних стадіях, при цьому його потенціал при хронічних порушеннях мозкового кровообігу ще залишається значною мірою недооціненим.
При ХІГМ на перший план виходять саме когнітивні ефекти цитиколіну: здатність покращувати пам’ять, орієнтацію, навчання, підвищувати здатність до активного спілкування й рівень самооцінки, тобто сприятливо впливати на інтегральний показник якості життя, що знаходить відображення в показниках шкал Sandoz (SCAG) і Mini Mental (MMSE), при згаданих формах патології [29] у дозах 500–1000 мг/добу в пацієнтів із синдромом помірних когнітивних розладів (ПКР) і ранніми стадіями деменції, як судинної, так і змішаної природи. Особливо важливо підкреслити ефективність цитиколіну як при легких формах когнітивних розладів судинного генезу [22], так і при досить вираженій дементній симптоматиці в рамках судинної деменції і хвороби Альцгеймера [20, 21].
Особливо слід виділити в цьому плані велике багатоцентрове дослідження IDEALLE [22], спрямоване на виявлення можливостей фармакопрофілактичного застосування цитиколіну в пацієнтів із синдромом ПКР судинного генезу щодо профілактики подальшого розвитку судинної деменції. Цитиколін призначався в дозі 1000 мг/добу протягом 9 місяців з однією проміжною оцінкою (через 3 місяці прийому). Найбільш важливим висновком з даного дослідження з огляду на позитивну динаміку показників шкали MMSE у групі цитиколіну й погіршення даних показників у контрольній групі стало визнання наявності в цитиколіну довгострокового профілактичного ефекту щодо прогресування когнітивних порушень і ризику розвитку деменції, тобто можливості цитиколіну в цьому плані принципово виділяють його серед більшості інших нейропротекторів.
Крім того, цитиколін при ХІГМ здатний чинити м’яку анксіолітичну дію, а також нормалізувати електроенцефалографічні параметри головного мозку, які характеризують активність корково-підкіркових і міжпівкульних взаємозв’язків [9], що значно розширює рамки традиційних уявлень про клінічні можливості препаратів-нейропротекторів і стратегії нейропротекції в цілому.
Нарешті, слід ще раз підкреслити, що одними з найбільш актуальних переваг цитиколіну в ангіоневрології є його оптимальні характеристики безпеки, які визначаються тим, що даний препарат не є ксенобіотиком, а містить природні фізіологічно активні речовини, які слугують компонентами природних метаболічних процесів в організмі. Цитиколін не викликає будь-яких системних холінергічних реакцій навіть при тривалому прийомі у великих дозах. З побічних ефектів зрідка (в межах 3–5 %) виявляються невеликі диспептичні розлади, слабкість, легка гіпотензія. У рамках досить великого клінічного досвіду застосування цитиколіну не зафіксовано випадків відмови від лікування у зв’язку з непереносимістю або розвитком побічних ефектів, що свідчить про високий ступінь комплаєнсу при лікуванні цитиколіном [31].
Завершуючи короткий аналіз фармакологічних властивостей і клінічних можливостей цитиколіну як нейропротектора, слід підкреслити:
1) цитиколін є єдиним специфічним селективним і разом з тим мультимодальним мембранопротектором;
2) цитиколін оптимально поєднує клітинні (нейрональні) і системні (нейромедіаторні) механізми дії у спектрі фармакологічних ефектів;
3) цитиколін має велику доказову базу ефективності при різних формах неврологічної патології, і зокрема при ХІГМ;
4) цитиколін є одним з найбільш безпечних нейропротекторних засобів.
З препаратів цитиколіну, представлених в Україні, слід виділити вітчизняний препарат Ліра виробництва заводу «Фармак» (Київ). Ліра випускається у формі ампул для парентерального введення по 4 мл розчину, що містять 500 мг або 1000 мг цитиколіну, у формі флаконів з розчином для перорального застосування по
30 мл, що містить 100 мг/мл, а також у таблетках, що містять 500 мг цитиколіну. Подібна різноманітність дозових і лікарських форм дозволяє ефективно комбінувати різні терапевтичні режими залежно від тяжкості стану пацієнта, клінічної форми патології, динаміки й стадії патологічного процесу тощо. Ліра випускається в повній відповідності до вимог GMP та одночасно є одним з найбільш доступних препаратів цитиколіну на вітчизняному фармацевтичному ринку, що забезпечує можливості його максимально широкого застосування при різних нозологічних формах в ангіоневрології.
При ХІГМ схеми застосування Ліри визначаються перш за все ступенем компенсації патологічного процесу:
а) у стадії декомпенсації — в/в по 500 мг 2 рази/добу протягом 14 днів із переходом на в/м шлях введення в тій же дозі або на застосування розчину для перорального прийому протягом наступних 14 днів;
б) при профілактичному лікуванні — розчин для перорального застосування або таблетки в дозі 500 мг 2 рази/добу курсом не менше від 45 днів з подальшою оцінкою клінічного стану, ефективності терапії і доцільності продовження терапії. Пацієнтам літнього й старечого віку корекція дозового режиму не потрібна.
У той же час слід підкреслити, що за межами фармакологічних можливостей цитиколіну залишається необхідність спрямованої активації біоенергетичних процесів у нейронах, порушення яких є однією з найважливіших ланок ішемічного каскаду. Тому слід згадати, що у зв’язку з цим у сучасній фармакології сформувався новий напрям — біоенергетична фармакологія [16], в основі якого лежать розробка, апробація і впровадження в практику лікарських засобів, що спрямовано впливають на процеси енергетичного обміну, перш за все в мітохондріях — основних енергогенераторах клітин. Такі препарати отримали назву регуляторів енергетичного обміну (РЕО) [1, 16].
З огляду на складний, багатогранний характер розвитку патофізіологічних реакцій у ЦНС у результаті дії гіпоксії важливе виділення окремих найбільш значущих щодо біоенергетики клітини ланок як об’єкта спрямованого фармакологічного впливу при застосуванні препаратів РЕО. До них можна повністю віднести:
1) вплив на мембранний транспорт жирних кислот;
2) вплив на реакції аеробного гліколізу;
3) захист нейронів від шкідливої дії вільних радикалів.
Коротко значення впливу на дані механізми можна пояснити так:
1. При ішемії і гіпоксії одним з провідних компонентів шкідливого впливу на клітину вважається підвищення транспорту жирних кислот через клітинну мембрану, збільшення вмісту вільного карнітину й активація карнітин-залежного окислення жирних кислот [10, 32]. Результатом цього є активація вільнорадикального окислення, що призводить до пошкодження мембран (перш за все мітохондріальних), їх деструкції і нейродегенерації. Важливо також зазначити, що при активації біосинтезу карнітину прискорюється транспорт саме довголанцюгових жирних кислот через мембрани мітохондрій. Саме згадані жирні кислоти чинять в умовах ішемії токсичний вплив на мітохондрії, тобто на основну ланку регуляції енергетичного метаболізму. Тому важливою метою фармакологічного впливу в описаних умовах слід визнати обмеження процесів окислення жирних кислот і перехід енергозабезпечення клітин на окислення глюкози, тому що даний процес вимагає меншої кількості кисню й може розглядатися як максимально фізіологічний у стані гіпоксії.
Разом з тим описаний механізм лише опосередковано стосується діяльності ЦНС, оскільки реалізується перш за все на рівні міокарда, де енергозабезпечення клітин за рахунок карнітин-залежного окислення жирних кислот є провідним в умовах ішемії [10]. Однак не слід і недооцінювати його ролі в патогенезі цереброваскулярної патології, тісно пов’язаному з порушеннями функціональної активності міокарда й серцево-судинної системи в цілому, у тому числі з розвитком атеросклеротичних процесів.
Безпосередньо ж із церебральною ішемією пов’язані наступні два біохімічних фактори, що стають вирішальними при обґрунтуванні застосування препаратів РЕО в ангіоневрології.
2. В умовах гіпоксії різко знижується активність провідних ферментів циклу Кребса — гексокінази й піруватдегідрогенази. Піруватдегідрогеназа безпосередньо стимулює гліколіз, а гексокіназа дозволяє забезпечити залучення поряд з глюкозою інших гексоз у цикл Кребса як важливого джерела енергетичного забезпечення клітин в умовах ішемії. Оскільки саме гексокіназа значною мірою визначає швидкість процесу гліколізу, то активація і експресія даного ферменту забезпечують інтенсифікацію утилізації глюкози для синтезу АТФ [5]. Тому спрямована активація зазначених ферментів не тільки сприяє збереженню на належному рівні реакцій аеробного гліколізу, але й перешкоджає накопиченню в тканинах головного мозку лактату й розвитку реакцій лактацидозу — однієї з провідних ланок ішемічного каскаду й фактора ушкодження нейронів.
3. Захист нейрональних структур від вільних радикалів значною мірою здійснюється через реалізацію вищеописаного ферментативного механізму. Однак оптимально доповнює цей шлях можливість безпосереднього впливу на біосинтез оксиду азоту (NO) — потужного антиоксиданта (зв’язування вільних радикалів) і вазодилататора (ослаблення проявів судинного спазму, у тому числі в судинах головного мозку, і зменшення ішемії, периваскулярного набряку тощо) [10, 23]. Активація біосинтезу NO є ацетилхолін-опосередкованим процесом. При цьому класичні холінергічні нейротропні засоби, що діють переважно на синаптичному рівні (зворотний захват ацетилхоліну і/або його рецепторне зв’язування), не мають будь-яких специфічних ефектів щодо NO, що вимагає в даному випадку застосування препаратів принципово іншого типу дії.
У підсумку вибір лікарського засобу для впливу на процеси ішемії і гіпоксії в ЦНС, що дає поєднаний, комплексний ефект щодо розглянутих найважливіших ланок ішемічного каскаду, які залишаються поза сферою фармакологічної активності більшості препаратів-нейропротекторів, є досить складним завданням. Власне кажучи, сьогодні в клінічній нейрофармакології відомий тільки один препарат, що поєднує в спектрі своїх механізмів дії спрямований, виражений і збалансований вплив на згадані патобіохімічні реакції при ХІГМ. Йдеться про препарат мельдоній.
Мельдоній — структурний аналог гамма-бутиробетаїну (ГББ) — є засобом з унікальним комплексним механізмом дії на нейрометаболічні процеси в нейронах і регуляцію судинного тонусу, він принципово відрізняється від інших засобів нейропротекторного, ноотропного й вазотропного типу дії.
Метаболічні ефекти мельдонію значною мірою визначаються його впливом на окислення жирних кислот і біосинтез карнітину.
Як відомо, гамма-бутиробетаїн є фізіологічно активною речовиною — попередником карнітину в ланцюжку метаболізму жирних кислот [7]. Уже з цього можна зробити висновок, що мельдоній (як і цитиколін) не є препаратом-ксенобіотиком, тобто чужорідною для організму хімічною сполукою, подібно до більшості відомих нейропротекторів, а його ефекти визначаються тими чи іншими фізіологічними потребами нейронів в умовах ішемії та гіпоксії. З огляду на хімічну структуру мельдоній є оборотним блокатором гамма-бутиробетаїнгідроксилази — основного ферменту в ланцюжку біосинтезу карнітину. Під впливом даного препарату пригнічується як біосинтез карнітину, так і, відповідно, здійснюваний за допомогою останнього транспорт довголанцюгових жирних кислот [26]. При цьому мельдоній не впливає на транспорт коротколанцюгових жирних кислот, необхідних для підтримки фізіологічного рівня тканинного дихання. У результаті реалізації описаних ефектів відбувається перемикання енергетичного метаболізму клітин на гліколітичний шлях, набагато економніший і більш ефективний в умовах гіпоксії, що сприяє суттєвому підвищенню адаптаційно-компенсаторного потенціалу клітинних структур у цілому, у тому числі при ішемічному пошкодженні [10].
Отже, вже при аналізі першого з основних механізмів дії мельдонію, який реалізується, як уже було сказано, перш за все на рівні міокарда, стає зрозумілою адаптаційна спрямованість його фармакологічних ефектів, тобто активація найбільш оптимальних біоенергетичних реакцій в умовах гіпоксії. З огляду на найважливішу роль оптимізації міокардіального метаболізму у профілактиці розвитку цереброваскулярної патології згадану властивість мельдонію неможливо розглядати у відриві від профілактики порушень мозкового кровообігу.
Другий фундаментальний механізм дії мельдонію, який відіграє особливу роль саме в ЦНС, пов’язаний з активацією базових ферментів циклу Кребса, що забезпечують повноцінне тканинне дихання в нейронах, — уже згадуваних піруватдегідрогенази й гексокінази. Результатом цієї дії стає зменшення концентрації лактату в тканинах і співвідношення ацетил-КоА/ КоА, а також підвищення концентрації АТФ [10].
Важливо відзначити, що на відміну від переважної більшості нейропротекторів дія мельдонію в умовах ішемії характеризується максимальною селективністю, наявністю регуляторного впливу на функцію мітохондрій, забезпеченням профілактики розвитку мітохондріальної дисфункції і, нарешті, максимальною фізіологічністю дії на нейрони і ЦНС у цілому. Тому в даній ситуації мельдоній можна розглядати не тільки як препарат зі спрямованою нейрометаболічною дією, але і як своєрідний нейрорегулятор і нейроадаптоген у широкому розумінні цих термінів.
Отже, за допомогою мельдонію можливе здійснення комплексної енергопротекції — оптимізації енергозабезпечення нейронів у поєднанні з фармакологічним захистом мітохондрій, тобто шляхом реалізації механізму нейропротекторної дії, мало або взагалі не задіяного при застосуванні інших аналогічних засобів.
Ще однією винятково цінною властивістю мельдонію є його антиоксидантні ефекти.
Мельдоній має здатність як активувати ферменти природного антиоксидантного захисту організму (супероксиддисмутаза, каталаза), так і запобігати в умовах ішемії вільнорадикальному окисленню ліпідів за рахунок зниження карнітин-залежного окислення жирних кислот [15].
Нарешті, на особливу увагу заслуговує вплив мельдонію на біосинтез оксиду азоту. Під впливом даного препарату підвищується концентрація ГББ у головному мозку, що має здатність індукувати біосинтез NO за рахунок структурної схожості ГББ і ацетилхоліну [23, 28], причому ця індукція проявляється виключно селективно — тільки в межах ішемізованої зони, не зачіпаючи неушкоджені ділянки, тобто при застосуванні мельдонію відсутній ризик розвитку феномену обкрадання в клінічній практиці.
Крім того, мельдоній завдяки своїй комплексній дії має й інші цінні з клінічної точки зору характеристики: він зменшує периферичний судинний опір, покращує капілярний кровообіг і мікроциркуляцію, гальмує агрегацію тромбоцитів, підвищує еластичність мембрани еритроцитів, тобто дає поєднані вазотропні й реологічні ефекти, дуже цінні щодо впливу на основні ланки патогенезу цереброваскулярної патології, які також не мають аналогів серед препаратів як нейрометаболічного, так і вазотропного типу дії.
У підсумку описані фармакологічні ефекти мельдонію становлять фундамент наявного позитивного досвіду його застосування в ангіоневрології, зокрема при різних формах ХІГМ.
У клінічній практиці в результаті проведених широкомасштабних випробувань було виявлено комплексний полікомпонентний ефект мельдонію щодо патологічних симптомів у рамках ХІГМ, а саме ослаблення проявів когнітивних порушень (покращання оперативної пам’яті, уваги, концентрації), цефалгічного й астенічного синдромів, нормалізацію психо-емоційного балансу, реологічних властивостей крові й гемодинамічних параметрів [7, 10, 11, 12]. Не менш цінним і досить рідкісним для препаратів нейрометаболічного типу дії клінічним ефектом є зменшення провідних проявів рухових розладів — покращення показників стійкості й ходи за рахунок покращення взаємодії кортико-субкортикально-стовбурових механізмів [8].
В основі описаних клінічних ефектів мельдонію при ХІГМ лежать не тільки розглянуті нейрометаболічні й судинні механізми, але й здатність даного препарату активувати холін- і катехоламінергічні нейромедіаторні системи мозку, нормалізувати виникаючий нейромедіаторний дисбаланс, який відіграє найважливішу роль у розвитку когнітивних, психоемоційних і рухових порушень у рамках ХІГМ [8]. Отже, на відміну від усталених уявлень про мельдоній як про препарат виключно метаболічного типу дії, він має клінічно значущі нейромедіаторні ефекти, що відіграють важливу роль у забезпеченні впливу на когнітивну й психоемоційну сферу в рамках фармакотерапії різних форм ХІГМ.
Також важливо підкреслити, що ефекти мельдонію не тільки проявляються на рівні клінічної симптоматики, але й візуалізуються за даними комп’ютерної/магнітно-резонансної томографії, зокрема, це посилення перфузії як у корі, так і в білій речовині мозку обох півкуль. Важливо також відзначити, що ці клінічні ефекти чітко корелюють зі ступенем вираженості антиоксидантної дії препарату, що проявляється в серії показників (зниження інтенсивності перекисного окислення ліпідів, підвищення активності супероксиддисмутази тощо) [5, 15].
У цілому результати терапії мельдонієм безпосередньо сприяють підвищенню якості життя пацієнтів, їх соціальної активності, що на сьогодні розглядається як один з найважливіших критеріїв оцінки ефективності фармакотерапії.
Відсутність необхідності в титруванні дози, в особливому дозовому режимі для осіб похилого й старечого віку також сприяє максимальному досягненню комплаєнса в процесі терапії мельдонієм.
Лікування мельдонієм відзначається досить добрими характеристиками безпеки й добре переноситься. З побічних ефектів зрідка відзначаються алергічні реакції (шкірні висипи, еритема, набряклість), збудження, тахікардія, диспептичні реакції. Серйозні побічні ефекти не описані.
У підсумку виділяються такі основні клінічні переваги мельдонію в ангіоневрології при лікуванні ХІГМ:
1) комплексний вплив на когнітивну, психоемоційну й рухову симптоматику;
2) позитивна дія на цефалгічні й астенічні прояви;
3) високий рівень комплаєнса;
4) безпека;
5) можливість широкого застосування в геріатричній популяції пацієнтів.
Серед препаратів мельдонію на фармацевтичному ринку України на особливу увагу заслуговує вітчизняний препарат Вазопро виробництва заводу «Фармак» (Київ) у формі капсул, що містять по 250 мг і 500 мг мельдонію, і розчину для ін’єкцій (ампули по 5 мл; 1 мл = 100 мг мельдонію). Подібне поєднання лікарських і дозових форм дозволяє: 1) максимально індивідуалізувати лікування залежно від діагнозу, анамнезу, стану хворого, особливостей супутньої фармакотерапії; 2) ефективно комбінувати різні дозові режими й схеми; 3) забезпечувати комплаєнс у процесі лікування.
Вазопро повністю відповідає європейським критеріям якості, одночасно він є одним з найбільш доступних препаратів мельдонію в Україні.
Схема застосування Вазопро при ХІГМ не становить складнощів:
а) у стадії декомпенсації призначають 500 мг (5 мл) в/в 1 раз/добу або розділяють дозу на 2 прийоми протягом 14 днів, потім переходять на пероральну форму (капсули) протягом наступних 2–4 тижнів;
б) при профілактичному лікуванні призначають перорально в дозі 500–1000 мг/добу протягом 4–6 тижнів із можливим повторенням 2–3 рази на рік. Пацієнтам літнього й старечого віку корегувати дозовий режим не потрібно.
Отже, цитиколін (Ліра) і мельдоній (Вазопро) оптимально доповнюють один одного за своїми механізмами дії і клініко-фармакологічними ефектами, тому можуть розглядатися як одне з найбільш обґрунтованих поєднань нейропротекторів у рамках комбінованої терапії при різних клінічних формах ХІГМ (дисциркуляторна енцефалопатія різних стадій, судинна деменція) з огляду на такі фактори:
1) взаємне посилення й доповнення механізмів дії і клініко-фармакологічних ефектів;
2) за рахунок дії на всі провідні ланки ішемічного каскаду відбувається реалізація більш ефективного впливу на когнітивні, рухові й психоемоційні симптоми в рамках ХІГМ порівняно з монотерпією зазначеними засобами;
3) високий ступінь безпеки кожного з препаратів, що виключає розвиток перехресної токсичності.
Також важливо підкреслити, що комбіноване застосування Ліри і Вазопро не вимагає розробки будь-яких особливих терапевтичних і дозових режимів порівняно з монотерапією даними препаратами, що дозволяє призначати ці засоби в рамках комбінованої терапії відповідно до стандартних схем.
На закінчення слід підкреслити, що Ліра й Вазопро є одними з найбільш широко застосовуваних у вітчизняній ангіоневрології нейропротекторів. При цьому стратегія комбінованої нейропротекції може обґрунтовано вважатися досить перспективним напрямком фармакотерапії в неврології. І в цьому плані використання різних препаратів мультимодального типу дії з доведеною ефективністю й безпекою може сприяти переоцінці ставлення клініцистів різних спеціальностей до даної лікувальної стратегії і подальшому зростанню її популярності.
Список литературы
1. Арабська Л.П., Антипкін Ю.Г., Смірнова О.А. та ін. Регулятори енергетичного обміну (янтарна кислота та її солі) і можливості їх використання в оптимізації лікувально-реабілітаційних програм у клінічній педіатрії. К., 2006. 47 с.
2. Афанасьев В.В., Румянцева С.А., Ступин В.А. и др. Комплексная нейроцитопротекция в аспекте фармакодинамики. Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковского. 2017. Т. 5. № 3–4. С. 13-27.
3. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Нагорная Е.А. и др. Нейропротекция и нейропластичность. К., Логос. 2015. 510 с.
4. Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия. Therapia. 2008. № 2. С. 53-56.
5. Виничук С.М., Мохнач В.А., Крылова В.Ю. и др. Клинико-гемодинамические эффекты и антиоксидантная активность препарата милдронат в остром периоде ишемического инсульта. Мед. перспективи. 2006. Т. ХI. № 2. С. 85-91.
6. Гуляев Д.В. Нейрозащитное лечение при инсульте: реалии и перспективы. Therapia. 2007. № 2. С. 47-51.
7. Дамброва М., Дайя Д., Лиепиньш Э. и др. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса. Врач. дело. 2004. № 2. С. 34-38.
8. Дамулин И.В., Антоненко Л.М., Коберская Н.Н. Влияние милдроната на двигательные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. НейроNews. 2012. № 2/1. С. 50-54.
9. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В. Клинические аспекты применения цитиколина у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковского. 2017. № 2. С. 17-21.
10. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в неврологии. Рига, 2012. 56 с.
11. Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Эффективность милдроната при ишемическом инсульте. Неврол. журн. 2008. 32. С. 33-37.
12. Недогода С.В., Стаценко М.Е. Возможности терапевта в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии. Фарматека. 2010. № 10. С. 21-27.
13. Путилина М.В. Комбинированное применение нейропротекторов в терапии цереброваскулярных заболеваний. Журн. неврол. психиат. 2016. Т. 116. № 11. С. 58-63.
14. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга. Журн. неврол. психиат. 2009. Т. 109. № 3. С. 64-68.
15. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения. Неврол. журн. 2007. № 4. С. 24-28.
16. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена. Эксп. клин. фармакол. 2009. Т. 72. № 4. С. 61-64.
17. Яворська В.О., Фломін Ю.В. Специфічне лікування ішемічного інсульту: нейропротекція. Міжнар. неврол. журн. 2010. № 6. С. 147-159.
18. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem. 2002. Vol. 80. P. 12-23.
19. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neurochem. Res. 2005. Vol. 30. P. 15-23.
20. Alvarez-Sabin J., Roman G.C. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Stroke. 2011. Vol. 42. P. S40-S43.
21. Bruhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Facilitatory effects of chronically administered citicoline on learning and memory processes in the dog. Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1998. Vol. 22. P. 115-128.
22. Controneo A.M., Castagna A., Punignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Invest. Aging. 2013. Vol. 8. P. 131-137.
23. Dzintare M., Baumane L., Meirena D. et al. Involvement of nitric oxide production in the mildronate mechanism of action. Pharmacol. Res. Commun. 2002. Vol. 12. P. 163-170.
24. Garon G., Castagna A., lacava R. et al. Citicoline in cognitive impairment: an old drug with new perspectives. Alzheimer’s & Dementia. 2014. Vol. 10, suppl. P. 502.
25. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. Длительная терапия ЦДФ-холином способствует функциональному восстановлению и увеличивает пластичность нейронов после инсульта. Міжнар. неврол. журн. 2009. № 1. С. 9-17.
26. Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A. et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2009. Vol. 24. P. 1269-1275.
27. Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke. Neuro Rx. 2004. Vol. 1. P. 46-70.
28. Liepinsh E., Konrade I., Scapare E. et al. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and L-carnitine concentrations in healthy volunteers. J. Pharm. Pharmacol. 2011. Vol. 63. P. 1195-1201.
29. Saver J.L. Citicoline: update on promising and widely available agent for neuroprotection and neirorepair. Rev. Neurol. Dis. 2008. Vol. 5. P. 167-177.
30. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use. Methods & Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 24, suppl. B. P. 1-53.
31. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2006. Suppl. B. P. 1-56.
32. Spaniol M., Brooks H., Auer L. et al. Development and cha-racterization of an animal model of carnitine deficiency. Eur. J. Biochem. 2001. Vol. 268. P. 1876-1887.