Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №2, 2020

Вернуться к номеру

Роль греліну та серотоніну в контролі харчової поведінки у хворих на ожиріння та цукровий діабет 2-го типу

Роль греліну та серотоніну в контролі харчової поведінки у хворих на ожиріння та цукровий діабет 2-го типу

Авторы: Урбанович А.М., Ланюш Ф.В.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Упродовж останнього часу захворюваність на ожиріння та цукровий діабет (ЦД) 2-го типу невпинно продовжує збільшуватися, відповідно, необхідний пошук гормонально-метаболічних речовин, корекція яких зможе нормалізувати харчову поведінку в осіб. Головна система контролю відчуття голоду та апетиту — меланокортиновий шлях — знаходиться в гіпоталамусі. Активація даної сигнальної системи меланокортинами призводить до зниження апетиту та викликає відчуття ситості. Антагоністично діють ней­ропептид Y/агуті-зв’язаний пептид, які підсилюють відчуття голоду. Існують різні види порушення харчової поведінки, зокрема компульсивне переїдання та синдром нічного переїдання, які найчастіше зустрічаються серед пацієнтів з ожирінням та ЦД 2-го типу. Вони характеризуються надмірним прийомом їжі та, відповідно, ускладненням перебігу основного захворювання через свій негативний вплив на показники вуглеводного та ліпідного обмінів. Виявлено різні гормонально-метаболічні речовини, які здатні як пригнічувати, так і стимулювати центр голоду в гіпоталамусі. У статті розглянуто вплив греліну та серотоніну на механізм формування харчових звичок та контроль харчової поведінки в пацієнтів із ожирінням та ЦД 2-го типу. Грелін належить до орексогенних гормонів і здатний активувати центр голоду. Концентрація даного гормона в осіб з ожирінням та/або ЦД 2-го типу знижена порівняно зі здоровими особами, що вказує на адаптацію організму до умов позитивного енергетичного балансу та надлишку калорій, які споживає людина. Зі свого боку, серотонін, рецептори якого також наявні в гіпоталамусі, зв’язуючись із власним рецепторами 5HT2cR, викликає пригнічення виділення нейропептиду Y, що призводить до виникнення відчуття насичення та нормалізації апетиту і маси тіла, тобто виявляє анорексогенні властивості. Лорказерин — поки що єдиний препарат з агоністичною дією на серотонінові рецептори, що схвалений FDA для лікування ожиріння. Саме тому дослідження гормонально-метаболічних речовин, які беруть участь у сигнальних шляхах центру харчування в гіпоталамусі, дозволять знайти ефективні шляхи для боротьби з епідемією ожиріння та ЦД 2-го типу.

В последние годы заболеваемость ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа продолжает увеличиваться, соответственно, необходим поиск гормонально-метаболических веществ, которые влияют на пищевое поведение у людей. Главная система контроля чувства голода и аппетита — меланокортиновый путь — находится в гипоталамусе. Активация данной сигнальной системы меланокортинами приводит к снижению аппетита и вызывает чувство сытости. Антагонистически действуют нейропептид Y/агути-связанный пептид, которые усиливают чувство голода. Существуют различные гормонально-метаболические вещества, которые способны как подавлять, так и стимулировать вышеупомянутый центр. Существуют различные виды нарушения пищевого поведения, в частности, компульсивное переедание и синдром ночного переедания, которые чаще всего встречаются среди пациентов с ожирением и СД 2-го типа. Они характеризуются чрезмерным приемом пищи и, соответственно, осложнением течения основного заболевания вследствие своего негативного влияния на показатели углеводного и липидного обмена. Выявлены различные гормонально-метаболические вещества, которые способны как подавлять, так и стимулировать центр голода в гипоталамусе. В статье рассмотрено влияние грелина и серотонина на механизм формирования пищевых привычек и контроль пищевого поведения у пациентов с ожирением и СД 2-го типа. Грелин относится к орексогенным гормонам и способен активировать центр голода. Концентрация данного гормона у лиц с ожирением и/или СД 2-го типа снижена по сравнению со здоровыми лицами, что указывает на адаптацию организма к условиям положительного энергетического баланса и избытка калорий, которые потребляет человек. В свою очередь, серотонин, рецепторы которого также присутствуют в гипоталамусе, связываясь с 5HT2cR, вызывает угнетение выделения нейропептида Y, что приводит к возникновению чувства насыщения и нормализации аппетита и массы тела, то есть проявляет анорексогенные свойства. Лорказерин — пока единственный препарат с агонистическим действием на серотониновые рецепторы, который одобрен FDA для лечения ожирения. Именно поэтому исследования гормонально-метаболических веществ, которые участвуют в сигнальных путях центра питания в гипоталамусе, позволят найти эффективные пути для борьбы с эпидемией ожирения и СД 2-го типа.

In recent years, the incidence of obesity and type 2 diabetes mellitus (DM) has been increasing steadily; therefore, the search for hormonal and metabolic substances the correction of which can normalize human eating behavior is required. The main system for controlling hunger and appetite — the melanocortin pathway — is located in the hypothalamus. Activation of this signa­ling system by melanocortins leads to appetite decrease and causes a feeling of satiety. Neuropeptide Y and agouti-related protein act antagonistically and enhance hunger. There are different types of eating disorders, such as binge eating and night ­eating syndrome, which are most common among obese patients and those with type 2 DM. They are characterized by excessive intake of food and, consequently, complication of the course of underlying disease due to its negative impact on carbohydrate and lipid metabolism. There are various hormonal and metabolic substances that are responsible for suppressing and stimulating the center of hunger in the hypothalamus. This article examines the effect of ghrelin and serotonin on the mechanism of eating habits formation and the control of eating behavior in patients with obesity and type 2 DM. This article highlights the role of ghrelin and serotonin in eating behavior. Ghrelin is an orexigenic hormone and is capable of activating the center of hunger. The concentration of this hormone in patients with obesity and/or type 2 DM is reduced compared to healthy individuals that indicates the adaptation of the body to positive energy balance and excess calorie intake by humans. In turn, serotonin, whose receptors are also present in the hypothalamus, upon bin­ding to 5-HT2C receptor causes inhibition of neuropeptide Y secretion that leads to feeling of satiety and normalization of appetite and weight, thus exhibiting anorexigenic properties. Lorcaserin is currently the only serotonin receptor agonist approved by the Food and Drug Administration for the treatment of obesity. That is why studies of hormonal and metabolic substances that are involved in the signaling pathways of the hypothalamus hunger center will help find effective ways to treat obesity and type 2 DM.


Ключевые слова

грелін; серотонін; харчова поведінка; ожиріння; цукровий діабет 2-го типу

грелин; серотонин; пищевое поведение; ожирение; сахарный диабет 2-го типа

ghrelin; serotonin; eating behavior; obesity; type 2 diabetes mellitus

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.16.2.2020.201300
Ожиріння — багатофакторне захворювання, що сьогодні досягло рівня пандемії. Третина світового населення страждає від надлишкової маси тіла або ожиріння, що призводить до високого ризику розвитку цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, жирового гепатозу, артеріальної гіпертензії (АГ), інфаркту міокарда, інсульту, синдрому нічного апное, остеоартриту та навіть злоякісних пухлин [1–3]. За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, ожиріння — це надмірна акумуляція жирової тканини в організмі людини, що може негативно впливати на здоров’я та діагностується при індексі маси тіла (ІМТ) понад 30 кг/м2 [3]. Існує беззаперечний зв’язок між ожирінням та розвитком ЦД 2-го типу. У світі нараховується близько 463 млн хворих на ЦД 2-го типу, кількість яких збільшується з кожним роком. Основним терапевтичним методом лікування ЦД 2-го типу є дотримання дієтичних рекомендацій, проте пацієнти часто порушують це правило, що призводить до декомпенсації основного захворювання.
Основними причинами ожиріння є споживання надмірної кількості калорій та низька фізична активність, що призводить до відкладання жирової тканини. Контроль над харчовою поведінкою здійснюється завдяки інтеграції різних сигналів, які надходять від багатьох систем організму людини. Зокрема, стовбур головного мозку активує моторику шлунково-кишкового тракту, гіпоталамус інтегрує інформацію про енергетичні запаси організму та стан навколишнього середовища, мезолімбічна система координує систему винагороди та мотиваційні аспекти харчової поведінки. 
Однією з найважливіших ділянок гіпоталамуса, які контролюють відчуття апетиту та масу тіла, є меланокортиновий шлях. Меланокортини належать до групи пептидів, зокрема, містять адренокортикотропний гормон (АКТГ) та різні типи α-меланоцитстимулюючого гормона, попередником яких є проопілмеланокортин (POMC), що синтезується в епіфізі. α-меланоцитстимулюючий гормон є ендогенним лігандом меланокортинових рецепторів 4-го типу (MC4R), основною фізіологічною роллю якого є зниження апетиту. Орексогенний нейропептид Y/агуті-зв’язаний пептид (NPY/AgRP) є антагоністом α-меланоцитстимулюючого гормона, що конкурентно зв’язується з меланокортиновими рецепторами 4-го типу та стимулює апетит. Відповідно, дисбаланс між гормональними речовинами, які відповідають за формування відчуття апетиту та голоду, буде призводити до розладів харчування та розвитку ожиріння.
АКТГ як один із родини меланокортинів також проявляє анорексигенні властивості. Відомо, що вживання d-фенфлураміну збільшує рівень м-РНК у паравентрикулярних ядрах гіпоталамуса [4]. Крім того, нейрони паравентрикулярних ядер гіпоталамуса активуються при вживанні агоністів серотонінових рецепторів [5, 6], оскільки вони експресують MC4R.
Нейропетид Y є одним із найважливіших орексогенних нейропептидів в організмі людини [7]. Він експресується нейронами аркуатного ядра гіпоталамуса та є антагоністом меланокортинових рецепторів [8]. Відомо, що ці нейрони гіперполяризуються агоністами 5HT1BR [4], що призводить до пригнічення апетиту.
Також до одного з нейрогуморальних регуляторів апетиту належить лептин, що зв’язується з рецепторами гіпоталамуса та гальмує прийом їжі [9]. Доведено, що рівень лептину підвищується при ожирінні та ЦД 2-го типу, що вказує на розвиток лептинорезистентності та негативно корелює з рівнем інсуліну в крові та тривалістю ЦД 2-го типу [10].
Порушення харчової поведінки, а саме компульсивне переїдання (КП) та синдром нічного переїдання (СНП), пов’язані з надмірним прийомом їжі, погіршують показники глікемічного та ліпідного профілів. 
КП — це порушення харчової поведінки, що характеризується частими епізодами вживання об’єктивно великої кількості їжі та асоціюється з негативними психологічними та соціальними наслідками, проте не супроводжується компенсаторною поведінковою реакцією, що відрізняє даний вид порушення харчової поведінки від булімії [11]. Зокрема, пацієнти із ЦД 2-го типу та КП мають вищий ІМТ [12–15]. Крім того, у дослідженнях був визначений зв’язок між наявністю депресії та кількістю нападів КП [16]. Важливість вчасної діагностики КП для пацієнтів з ожирінням полягає в тому, що їм особливо складно нормалізувати масу тіла та підтримувати її на цільовому рівні [17]. 
СНП — це порушення режиму прийому їжі, тобто ≥ 25 % добового раціону пацієнт вживає після вечірнього прийому їжі і/або виникає щонайменше 3 епізоди на тиждень прийому їжі вночі відразу після пробудження [18]. Дане порушення характеризується вечірньою та нічною гіперфагією, безсонням та ранковою анорексією [12].
Отже, наявність розладів харчової поведінки може призводити до виникнення ожиріння та ЦД 2-го типу, що потребує активного дослідження патофізіологічного розвитку цих розладів та новітніх методів лікування.
Як було згадано вище, існує низка метаболічно-гормональних сполук, які завдяки впливу на структури головного мозку контролюють харчову поведінку. Однією з них є грелін, 28-амінокислотний пептид, що є орексогенним гормоном, який стимулює апетит та прийом їжі [19]. Він продукується клітинами слизової оболонки фундального відділу шлунка та є ендогенним лігандом рецепторів-секретагогів соматотропного гормона (GHSR). Основною фізіологічною роллю греліну є підтримка сталого рівня глюкози крові під час голодування [20]. Зв’язуючись та активуючи GHSR, грелін викликає підвищення секреції соматропного гормона (СТГ), який активує глюконеогенез та підвищує рівень глікемії в організмі [21–23]. 
Крім того, даний гормон справляє інші ефекти: він активує систему винагороди в головному мозку при вживанні алкоголю, їжі та при зловживанні наркотичними речовинами [24–28]; модулює допамінергічні та серотонінергічні шляхи в центральній нервовій системі, які відповідають за виникнення імпульсивності [25, 29], що може вказувати на його роль у виникненні порушень харчової поведінки.
Відомо, що грелін відіграє важливу роль у метаболізмі глюкози та інсуліну. Доведено, що після введення греліну в організм людини різко підвищується рівень глікемії та погіршується глюкозотолерантність [30]. Такий ефект виникає через вплив даного гормона на різні ланки метаболізму глюкози. Зокрема, грелін блокує виділення інсуліну β-клітинами підшлункової залози, стимулює секрецію глюкагоноподібного пептиду 1L-клітинами тонкого кишечника, модулює виділення глюкагону α-клітинами та соматостатину δ-клітинами підшлункової залози та підвищує секрецію СТГ гіпофізом [31]. Крім того, грелін впливає і на адипогенез. Зокрема, він підвищує диференціацію та проліферацію преадипоцитів в адипоцити [32] та накопичення жирової тканини в організмі. 
Концентрація греліну в плазмі крові залежить від прийому їжі. Зокрема, виявлено, що рівень греліну підвищується в середньому на 78 % протягом 1–2 год до початку прийому їжі та знижується до мінімального рівня протягом однієї години після їжі [33–35], що доводить його роль в ініціації прийому їжі.
Відомо, що існує дві фракції греліну: ацетильована та дезацетильована. Грелін під дією грелін-О-ацетилтрансферази (GOAT) проходить посттрансляційне ацетилювання та перетворюється в ацетильовану форму, що має високу афінність до GHSR та проявляє орексогенні властивості [36, 37]. Ацетилгрелін підвищує частоту прийому їжі, масу тіла та рівень глюкози в крові [31, 37–40]. Біологічна дія греліну реалізується за рахунок активації нейронів нейропептиду Y/агуті-зв’язаного білка, що викликає підвищення апетиту. Дезацетильована форма греліну має низьку афінність до GSHR [38] та справляє протилежні ефекти: вона покращує постпрандіальну глікемію, особливо в осіб із високим препрандіальним рівнем ацетильованого греліну, та потенційно справляє антидіабетогенний ефект [41].
Ендогенним антагоністом греліну є печінково-експресований антимікробний пептид 2 (LEAP2). Даний білок продукується печінкою та тонким кишечником і проявляє свою дію, зв’язуючись із рецепторами GHSR. Це блокує усі ефекти греліну, включаючи відчуття голоду, рилізинг СТГ та підвищення рівня глюкози під час довготривалого голодування [42]. Згідно з останніми дослідженнями, рівень LEAP2 у плазмі крові позитивно корелював із ІМТ у пацієнтів з ожирінням, а співвідношення LEAP2/ацетильований грелін зростало відповідно до підвищення ІМТ. Крім того, рівень LEAP2 позитивно корелював із відсотком жирової маси, глюкозою плазми натще, індексом HOMA, рівнем тригліцеридів [43]. У дітей відзначається аналогічна обернена кореляція між рівнями LEAP2 та наявністю надлишкової маси тіла або ожирінням [44].
Як було згадано вище, грелін є одним з основних гормональних регуляторів апетиту та, відповідно, харчової поведінки. Саме тому його рівні відрізняються в пацієнтів із надлишковою масою тіла/ожирінням від здорових осіб. Варто було б очікувати підвищеного рівня греліну в пацієнтів даної категорії. Проте, згідно з даними наукової літератури, рівень ацетильованого греліну, навпаки, знижується в пацієнтів з ожирінням, ЦД 2-го типу та метаболічним синдромом [45, 46], що пов’язують із фізіологічною адаптацією організму до позитивного енергетичного балансу, який виникає при ожирінні [47–49]. 
У пацієнтів з ожирінням, яким вдалося знизити масу тіла, спостерігалося підвищення рівня греліну [32, 50, 51]. Проте з часом рівень даного гормона знижувався до того рівня, що був перед схудненням [52]. В осіб з нормальною та надмірною масою інсулін є антагоністом греліну [53, 54]. Ацетильований грелін позитивно корелює з рівнем інсуліну та індексом HOMA [55]. Це означає, що низький рівень греліну в плазмі крові асоціюється з інсулінорезистентністю (ІР) та ЦД 2-го типу. 
Згідно з науковими дослідженнями, пацієнти з ожирінням та КП мають нижчі рівні ацетильованого греліну порівняно з тими, хто страждає лише від ожиріння. Крім того, у даних осіб значно нижче співвідношення ацетильованого/дезацетильованого рівнів греліну та повільніше постпрандіальне зниження концентрації ацетильованого греліну в плазмі крові порівняно зі здоровими особами [56, 57]. 
Установлено, що в пацієнтів із СНП спостерігається знижене нічне збільшення рівня греліну порівняно зі здоровими особами, що вказує на порушення його секреції [58].
Відповідно, можна стверджувати, що грелін бере безпосередню участь у контролі вуглеводного та ліпідного обмінів та справляє діабетогенний ефект на організм. Низькі рівні греліну асоціюються з виникненням ІР, ЦД 2-го типу та порушеннями харчової поведінки.
Серотонін (5-гідрокситиптамін, 5-HT) належить до нейротрансмітерів, які контролюють велику кількість нейрофізіологічних процесів в організмі людини. Синтез серотоніну здійснюється з амінокислоти триптофану завдяки дії ферменту триптофангідроксилази та декарбоксилази ароматичних амінокислот. Після виділення в організм серотонін зв’язується зі своїми рецепторами — HTR. Дія серотоніну обмежується завдяки серотоніновому транспортеру, що транспортує його в клітини [59]. Саме тому дія серотоніну в основному проявляється локально в центральній нервовій системі (ЦНС).
Існує дві ізоформи серотоніну: TPH-1 синтезується в периферичних тканинах, а ТРН-2 — у ЦНС [60, 61]. У головному мозку серотонін продукується ядрами шва стовбура мозку та гіпоталамусом. Біологічна роль TPH-1 полягає в контролі настрою, циклу сон — неспання та харчової поведінки [61–63]. Периферичний серотонін продукується переважно ентерохромафінними клітинами кишечника та епіфізом. Основною функцією ТРН-2 є контроль перистальтики та гемодинаміки завдяки активації тромбоцитів при згортанні крові [64].
Як було згадано вище, свою дію серотонін проявляє завдяки зв’язуванню з власними рецепторами. Існує 7 типів серотонінових рецепторів (5НТ1R–5HT7R), декотрі з яких мають власні підвиди. 
До поведінкових реакцій, які залежать від рівня серотоніну, належать настрій, відчуття винагороди та страху, агресії, апетиту, сексуальності та уваги [65–67]. Відомо, що його рецептори типу 2А (5НТ2А) та 2С (5НТ2С) беруть участь у контролі апетиту та енергетичного гомеостазу [68]. 
Свій регуляторний вплив на харчову поведінку серотонін здійснює завдяки реципрокній активації проопілмеланокортинових нейронів, що викликає збудження HT2RC та інгібує виділення нейропептиду Y/агуті-зв’язаного пептиду через HT2R1B-рецептори. Це сумарно призводить до зменшення апетиту та пригнічення харчової поведінки. Експериментально дана теорія була доведена завдяки дослідам на мишах. Тварини, в яких ектопічно експресували меланокортиновий антагоніст агуті-зв’язаний пептид та видалили меланокортинові рецептори 4-го типу, були нечутливими до гіпофагії, індукованої d-фенфлураміном (лікарський засіб, який пригнічує апетит) та агоністами серотонінових рецепторів [68, 69]. В іншому дослідженні було показано, що експресія селективних 5HT2cR на проопілмеланокортинових нейронах призводить до нормалізації гіперфагії та маси тіла [70].
Також досліджено, що периферичний серотонін наявний в острівцях Лангерганса підшлункової залози разом з інсуліном та бере участь у регуляції рівня глікемії [71, 72]. Він проявляє авто- та паракринну дію шляхом впливу на 5-НТ3-рецептори, що призводить до підвищення виділення інсуліну, стимульованого високим рівнем глюкози [73, 74].
Підсумовуючи, можна стверджувати, що серотонін є одним із найважливіших нейромедіаторів, які контролюють харчову поведінку та масу тіла. На сьогодні лорказерин, агоніст 5HT2C-рецепторів серотоніну, є поки що єдиним препаратом, затвердженим FDA для лікування ожиріння. Саме тому подальше дослідження серотоніну як регулятора апетиту є важливим для відкриття нових способів боротьби з епідемією як ожиріння, так і ЦД 2-го типу.

Висновки

1. Ожиріння набуло статусу пандемії та потребує активного вивчення з метою ранньої профілактики та покращання методів лікування.
2. Проопілмеланокортиновий шлях у гіпоталамусі є основним регулятором харчової поведінки в організмі людини. 
3. Згідно з результатами наукових досліджень, у хворих на ожиріння та ЦД 2-го типу спостерігається низька концентрація греліну.
4. Стимуляція серотонінових рецепторів 5HT2c викликає нормалізацію харчової поведінки, що вказує на роль даного нейромедіатора в регуляції апетиту.
5. Вивчення дії гормонально-метаболічних речовин на харчову поведінку дозволить вдосконалити профілактику та лікування ожиріння та ЦД 2-го типу.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

  1. Hruby A., Hu F.B. The Epidemiology of Obesity: A Big Picture. Pharmacoeconomics. 2015. 33(7). Р. 673-689. doi: 10.1007/s40273-014-0243-x.
  2. Ng M., Fleming T., Robinson M., Thomson B., Graetz N., Margono C. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet [Internet]. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673614604608.
  3. Berrington de Gonzalez A., Hartge P., Cerhan J.R. et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. New England Journal of Medicine. 2010. 363(23). Р. 2211-9. doi: 10.1001/jama.289.2.187.
  4. Whitlock G., Lewington S., Sherliker P. et. al. Prospective Studies Collaboration: Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009. 373(9669). Р. 1083-96. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60318-4.
  5. Heisler L.K., Cowley M.A., Tecott L.H. et. al. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine. Science. 2002. 297(5581). Р. 609-11. doi: 10.1126/science.1072327.
  6. Bovetto S.Y., Rouillard C.L., Richard D.E. Role of CRH in the effects of 5-HT-receptor agonists on food intake and metabolic rate. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 1996. 271(5). Р. 1231. doi: 10.1152/ajpregu.1996.271.5.R1231.
  7. Javed A., Kamradt M.C., Van de Kar L.D., Gray T.S. D-Fenfluramine induces serotonin-mediated Fos expression in corticotropin-releasing factor and oxytocin neurons of the hypothalamus, and serotonin-independent Fos expression in enkephalin and neurotensin neurons of the amygdala. Neuroscience. 1999. 90(3). Р. 851-8. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00523-5.
  8. Stanley B.G., Magdalin W., Seirafi A., Thomas W.J., Leibowitz S.F. The perifornical area: the major focus of (a) patchily distributed hypothalamic neuropeptide Y-sensitive feeding system (s). Brain research. 1993. 604(1–2). Р. 304-17. doi: 10.1016/0006-8993(93)90382-W.
  9. Broberger C., De Lecea L., Sutcliffe J.G., Hökfelt T. Hypocretin/orexin and melanin concentrating hormone expressing cells form distinct populations in the rodent lateral hypothalamus: relationship to the neuropeptide Y and agouti gene related protein systems. Journal of Comparative Neurology. 1998. 402(4). Р. 460-74. 
  10. Urbanovych A.M. Adipose tissue hormones and their clinical significance. Endocrinology. 2013. 18(1). Р. 69-72.
  11. Urbanovych A.M. Leptin level in the blood of patients with type 2 diabetes with different disease duration. Problems of Endocrine Pathology. 2013. 4. Р. 25-30. 
  12. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). American Psychiatric Pub, 2013. 
  13. Wing R.R., Marcus M.D., Epstein L.H., Blair E.H., Burton L.R. Binge eating in obese patients with type 2 diabetes. International Journal of Eating Disorders. 1989. 8(6). Р. 671-9. doi: 10.1002/1098-108X(198911)8:63.0.CO;2-5.
  14. Crow S., Kendall D., Praus B., Thuras P. Binge eating and other psychopathology in patients with type 2 diabetes mellitus. International Journal of Eating Disorders. 2001. 30(2). Р. 222-6. doi: 10.1002/eat.1077.
  15. Kenardy J., Mensch M., Bowen K., Green B., Walton J., Dalton M. Disordered eating behaviours in women with type 2 diabetes mellitus. Eating behaviors. 2001. 2(2). Р. 183-92. doi: 10.1016/s1471-0153(01)00028-9.
  16. Herpertz S., Albus C., Kielmann R. et. al. Comorbidity of diabetes mellitus and eating disorders: a follow-up study. Journal of psychosomatic research. 2001. 51(5). Р. 673-8. 
  17. de Zwaan M., Marschollek M., Allison K.C. The night eating syndrome (NES) in bariatric surgery patients. European Eating Disorders Review. 2015. 23(6). Р. 426-34. doi: 10.1002/erv.2405.
  18. Hilbert A., Pike K.M., Goldschmidt A.B. et al. Risk factors across the eating disorders. Psychiatry Research. 2014. 220(1–2). Р. 500-6. doi: 10.1016/j.psychres.2014.05.054. 
  19. Allison K.C., Lundgren J.D., O’Reardon J.P. et. al. Proposed diagnostic criteria for night eating syndrome. International Journal of Eating Disorders. 2010. 43(3). Р. 241-7. doi: 10. 1002/eat.20693.
  20. Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acyla–ted peptide from stomach. Nature. 1999. 402(6762). Р. 656-60. doi: 10.1038/45230.
  21. Zhang Y., Fang F., Goldstein J.L., Brown M.S., Zhao T.J. Reduced autophagy in livers of fasted, fat-depleted, ghrelin-deficient mice: reversal by growth hormone. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015. 112(4). Р. 1226-31. doi: 10.1073/pnas.1423643112.
  22. Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F. et. al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996. 273(5277). Р. 974-7. doi: 10.1126/science.273.5277.974.
  23. Li R.L., Sherbet D.P., Elsbernd B.L., Goldstein J.L., Brown M.S., Zhao T.J. Profound hypoglycemia in starved, ghrelin-deficient mice is caused by decreased gluconeogenesis and reversed by lactate or fatty acids. Journal of Biological Chemistry. 2012. 287(22). Р. 17942-50. doi: 10.1074/jbc.M112.358051.
  24. Mani B.K., Shankar K., Zigman J.M. Ghrelin’s relationship to blood glucose. Endocrinology. 2019. 160(5). Р. 1247-61. doi: 10.1210/en.2019-00074.
  25. Panagopoulos V.N., Ralevski E. The role of ghrelin in addiction: a review. Psychopharmacology. 2014. 231(14). Р. 2725-40. doi: 10.1007/s00213-014-3640-0.
  26.  Abizaid A., Liu Z.W., Andrews Z.B. et. al. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite. The Journal of clinical investigation. 2006. 116(12). Р. 3229-39. doi: 10.1172/JCI29867. 
  27. Skibicka K.P., Shirazi R.H., Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., Dickson S.L. Divergent circuitry underlying food reward and intake effects of ghrelin: dopaminergic VTA-accumbens projection mediates ghrelin’s effect on food reward but not food intake. Neuropharmacology. 2013. 73. Р. 274-83. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.004. 
  28. Anderberg R.H., Hansson C., Fenander M. et. al. The stomach-derived hormone ghrelin increases impulsive behavior. Neuropsychopharmacology. 2016. 41(5). Р. 1199-209. doi: 10.1038/npp.2015.297. 
  29. Waxman S.E. A systematic review of impulsivity in eating disorders. European Eating Disorders Review: The Professional Journal of the Eating Disorders Association. 2009. 17(6). Р. 408-25. doi: 10.1002/erv.952.
  30. Skibicka K.P., Shirazi R.H., Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., Dickson S.L. Divergent circuitry underlying food reward and intake effects of ghrelin: dopaminergic VTA-accumbens projection mediates ghrelin's effect on food reward but not food intake. Neuropharmacology. 2013. 73. Р. 274-83. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.004.
  31. Broglio F., Gottero C., Prodam F. et. al. Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004. 89(6). 30625. 
  32. Mani B.K., Zigman J.M. Ghrelin as a survival hormone. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2017. 28(12). Р. 843-54.  doi: 10.1016/j.tem.2017.10.001.
  33. Rodriguez A., Gómez-Ambrosi J., Catalán V. et. al. Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. International journal of obesity. 2009. 33(5). Р. 541-52. doi: 10.1038/ijo.2009.40.
  34. Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S., Schmidova K., Wisse B.E., Weigle D.S. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes. 2001; 50(8): 1714-9. doi: 10.2337/diabetes.50.8.1714.
  35. Cummings D.E., Weigle D.S., Frayo R.S., Breen P.A., Ma M.K., Dellinger E.P., Purnell J.Q. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. New England Journal of Medicine. 2002. 346(21). Р. 1623-30. 
  36. Rubino F., Gagner M. Weight loss and plasma ghrelin levels. The New England journal of medicine. 2002. 347(17). Р. 1379-81. doi: 10.1056/nejm200210243471718.
  37. Yang J., Brown M.S., Liang G., Grishin N.V., Goldstein J.L. Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin, an appetite-stimulating peptide hormone. Cell. 2008. 132(3). Р. 387-96.  doi: 10.1016/j.cell.2008.01.017.
  38. Gutierrez J.A., Solenberg P.J., Perkins D.R. et. al. Ghrelin octanoylation mediated by an orphan lipid transferase. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008. 105(17). Р. 6320-5. doi: 10.1073/pnas.0800708105.
  39. Müller T.D., Nogueiras R., Andermann M.L. et. al. Ghrelin. Molecular metabolism. 2015. 4(6). Р. 437-60. doi: 10.1016/j.molmet.2015.03.005.
  40. Tschöp M., Smiley D.L., Heiman M.L. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000. 407(6806). Р. 908-13. doi: 10.1038/ 35038090.
  41. Briggs D.I., Andrews Z.B. Metabolic status regulates ghrelin function on energy homeostasis. Neuroendocrinology. 2011. 93(1). Р. 48-57. doi: 10.1159/000322589.
  42. Delhanty P.J., Neggers S.J., van der Lely A.J. Des-acyl ghrelin: a metabolically active peptide. In The Ghrelin System. 2013. 25. Р. 112-121. Karger Publishers. doi: 10.1159/000346059.
  43. Ge X., Yang H., Bednarek M.A. et. al. LEAP2 is an endogenous antagonist of the ghrelin receptor. Cell metabolism. 2018. 27(2). Р. 461-9. doi: 10.1016/j.cmet.2017.10.016.
  44. Mani B.K., Puzziferri N., He Z., Rodriguez J.A. et. al. LEAP2 changes with body mass and food intake in humans and mice. The Journal of Clinical Investigation. 2019. 129(9). doi: 10.1172/JCI125332.
  45. Fittipaldi A.S., Hernández J., Castrogiovanni D. et. al. Plasma levels of ghrelin, des-acyl ghrelin and LEAP2 in children with obesity: correlation with age and insulin resistance. European Journal of Endocrinology. 2020. 182(2). Р. 165-75. doi: 10.1530/EJE-19-0684.
  46. Pöykkö S.M., Kellokoski E., Hörkkö S., Kauma H., Kesäniemi Y.A., Ukkola O. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes. Diabetes. 2003. 52(10). Р. 2546-53. doi: 10.2337/diabetes.52.10.2546.
  47. Barazzoni R., Zanetti M., Ferreira C. et. al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007. 92(10). Р. 3935-40. doi: 10.1210/jc.2006-2527.
  48. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M. et. al. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. 87(1). Р. 240-4. doi: 10.1210/jcem.87.1.8129.
  49. Soriano-Guillén L., Barrios V., Campos-Barros Á., Argente J. Ghrelin levels in obesity and anorexia nervosa: effect of weight reduction or recuperation. The Journal of Pediatrics. 2004. 144(1). Р. 36-42. doi: 10.1016/j.jpeds.2003.10.036.
  50. Tschöp M., Weyer C., Tataranni P.A., Devanarayan V., Ravussin E., Heiman M.L. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes. 2001. 50(4). Р. 707-9. doi: 10.2337/diabetes.50.4.707.
  51. Santosa S., Demonty I., Lichtenstein A.H., Cianflone K., Jones P.J. An investigation of hormone and lipid associations after weight loss in women. Journal of the American College of Nutrition. 2007. 26(3). Р. 250-8. doi: 10.1080/07315724.2007.10719608.
  52. Weigle D.S., Cummings D.E., Newby P.D. et. al. Roles of leptin and ghrelin in the loss of body weight caused by a low fat, high carbohydrate diet. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003. 88(4). Р. 1577-86.  doi: 10.1210/jc.2002-021262.
  53. Garcia J.M., Iyer D., Poston W.S., Marcelli M., Reeves R., Foreyt J., Balasubramanyam A. Rise of plasma ghrelin with weight loss is not sustained during weight maintenance. Obesity. 2006. 14(10). Р. 1716-23. 
  54. Saad M.F., Bernaba B., Hwu C.M., Jinagouda S., Fahmi S., Kogosov E., Boyadjian R. Insulin regulates plasma ghrelin concentration. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. 87(8). Р. 3997-4000. doi: 10.1210/jcem.87.8.8879.
  55. Weickert M.O., Loeffelholz C.V., Arafat A.M. et. al. Euglycemic hyperinsulinemia differentially modulates circulating total and acylated-ghrelin in humans. Journal of endocrinological investigation. 2008. 31(2). Р. 119-24.  doi: 10.1007/BF03345577.
  56. Barazzoni R., Zanetti M., Ferreira C. et. al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007. 92(10). Р. 3935-40. doi: 10.1210/jc.2006-2527.
  57. Geliebter A., Hashim S.A., Gluck M.E. Appetite-related gut peptides, ghrelin, PYY, and GLP-1 in obese women with and without binge eating disorder (BED). Physiology & behavior. 2008. 94(5). Р. 696-9.  doi: 10.1016/j.physbeh.2008.04.013.
  58. Monteleone P., Fabrazzo M., Tortorella A., Martiadis V., Serritella C., Maj M. Circulating ghrelin is decreased in non-obese and obese women with binge eating disorder as well as in obese non-binge eating women, but not in patients with bulimia nervosa. Psychoneuroendocrinology. 2005. 30(3). Р. 243-50. doi: 10.1016/j.psyneuen.2004.07.004.
  59. Birketvedt G.S., Geliebter A., Kristiansen I., Firgenschau Y., Goll R., Florholmen J.R. Diurnal secretion of ghrelin, growth hormone, insulin binding proteins, and prolactin in normal weight and overweight subjects with and without the night eating syndrome. Appetite. 2012. 59(3). Р. 688-92. doi: 10.1016/j.appet.2012.07.015.
  60. Wade P.R., Chen J., Jaffe B., Kassem I.S., Blakely R.D., Gershon M.D. Localization and function of a 5-HT transporter in crypt epithelia of the gastrointestinal tract. Journal of Neuroscience. 1996. 16(7). Р. 2352-64. doi: 10.1523/JNEUROSCI.16-07-02352.1996.
  61. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochemical pharmacology. 2003. 66(9). Р. 1673-80. doi: 10.1016/S0006-2952(03)00556-2.
  62. Zhang X., Beaulieu J.M., Sotnikova T.D., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis. Science. 2004. 305(5681). Р. 217. doi: 10.1126/science.1097540.
  63. Merens W., Van der Does A.W., Spinhoven P. The effects of serotonin manipulations on emotional information processing and mood. Journal of affective disorders. 2007. 103(1–3). Р. 43-62. doi: 10.1016/j.jad.2007.01.032.
  64. Monti J.M. Serotonin control of sleep-wake behavior. Sleep medicine reviews. 2011. 15(4). Р. 269-81. doi: 10.1016/j.smrv.2010.11.003.
  65. Keszthelyi D., Troost F.J., Masclee A.A. Understanding the role of tryptophan and serotonin metabolism in gastrointestinal function. Neurogastroenterology & Motility. 2009. 21(12). Р. 1239-49. 
  66. Airan R.D., Meltzer L.A., Roy M., Gong Y., Chen H., Deisseroth K. High-speed imaging reveals neurophysiological links to behavior in an animal model of depression. Science. 2007. 317(5839). Р. 819-23. doi: 10.1126/science.1144400.
  67. Canli T., Lesch K.P. Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation and social cognition. Nature Neuroscience. 2007. 10(9). Р. 1103-9. doi: 10.1038/nn1964.
  68. Roth B.L., Hanizavareh S.M., Blum A.E. Serotonin receptors represent highly favorable molecular targets for cognitive enhancement in schizophrenia and other disorders. Psychopharmacology. 2004. 174(1). Р. 17-24. doi: 10.1007/s00213-003-1683-8.
  69. Messa C., Colombo C., Moresco R.M. et. al. 5-HT 2A receptor binding is reduced in drug-naive and unchanged in SSRI-responder depressed patients compared to healthy controls: a PET study. Psychopharmacology. 2003. 167(1). Р. 72-8. doi: 10.1007/s00213-002-1379-5.
  70. Lam D.D., Garfield A.S., Marston O.J., Shaw J., Heisler L.K. Brain serotonin system in the coordination of food intake and body weight. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2010. 97(1). Р. 84-91. doi: 10.1016/j.pbb.2010.09.003.
  71. Xu Y., Jones J.E., Kohno D. et. al. 5-HT2CRs expressed by pro-opiomelanocortin neurons regulate energy homeostasis. Neuron. 2008. 60(4). Р. 582-9. doi: 10.1016/j.neuron.2008.09.033.
  72. Gershon M.D., Ross L.L. Location of sites of 5-hydroxytryptamine storage and metabolism by radioautography. The Journal of Physiology. 1966. 186(2). Р. 477-92.
  73. Ekholm R., Ericson L.E., Lundquist I. Monoamines in the pancreatic islets of the mouse. Diabetologia. 1971. 7(5). Р. 339-48. doi: 10.1007/BF01219468.
  74. Kim K., Oh C.M., Ohara-Imaizumi M. et. al. Functional role of serotonin in insulin secretion in a diet-induced insulin-resistant state. Endocrinology. 2015. 156(2). Р. 444-52. doi: 10.1210/en.2014-1687.
  75. Ohara-Imaizumi M., Kim H., Yoshida M. et. al. Serotonin regulates glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic β cells during pregnancy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013. 110(48). Р. 19420-5. doi: 10.1073/pnas.1310953110.

Вернуться к номеру