Журнал «» Том 13, №1, 2020

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються найбільш поширеними неінфекційними захворюваннями не тільки в Україні, але й у всьому світі. І на сьогодні ми можемо чітко стверджувати, що ця проблема із суто медичної перетворилася на соціальну, адже серцево-судинні захворювання випереджають усі інші як причина втрати працездатності й смерті осіб працездатного віку. Уряди багатьох країн спрямовують значні кошти й зусилля на покращання епідеміологічної ситуації та зменшення частоти серцево-судинних ускладнень. Сьогодні питання терапії артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічної хвороби серця (ІХС) та цукрового діабету (ЦД) опинилися в центрі уваги світової спільноти. Саме тому, попри те, що основи медикаментозного й нефармакологічного втручання давно було визначено і неодноразово прописано у багатьох міжнародних настановах, відомі та знані експерти й надалі продовжують пошуки найбільш оптимальних і раціональних підходів до лікування й профілактики серцево-судинних ускладнень. Саме тому протягом останнього часу ми спостерігаємо оновлення значного масиву кардіологічних настанов із найбільш поширених ССЗ.

Як правило, у рутинній кардіологічній практиці нам доводиться зустрічати пацієнтів із коморбідними станами, що потребують мультидисциплінарного і водночас індивідуалізованого підходу до медикаментозної терапії. Причому практичному лікарю доводиться обирати раціональну схему лікування АГ з урахуванням усіх актуальних на даний момент настанов, не порушуючи принципів рекомендованої терапії кожного документа. Особливо часто такі ситуації зустрічаються в роботі не тільки лікаря-кардіолога або терапевта, але й сімейного лікаря, якому згідно із сучасними вимогами доводиться приймати рішення щодо початку терапії або вибору оптимального медикаментозного лікування кардіологічного пацієнта.

Поява фіксованих комбінацій значно полегшила роботу лікаря з вибору оптимальної схеми терапії. Крім того, для пацієнта така комбінація теж більш зручна у використанні. Досвід використання подвійних комбінацій надзвичайно великий, їх використання значно покращило прихильність пацієнтів до терапії, потрійні фіксовані комбінації з’явилися порівняно нещодавно. Їх поява була продиктована тим, що протягом останнього часу послідовно спостерігається тенденція до більш тяжкого стану кардіологічних хворих, цифри артеріального тиску (АТ) у них стають дедалі вищими, все частіше необхідно додавати третій компонент у терапію, пацієнти все частіше мають супутню патологію, через це все більше пацієнтів переходить у групу високого й дуже високого ризику. Вихід на ринок потрійних фіксованих комбінацій дозволив вирішити цілу низку завдань, покращуючи клінічні наслідки терапії. І, напевне, найбільш поширеною в Україні серед потрійних комбінацій стала фіксована комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну. Призначення цієї комбінації виправдало себе на практиці: препарат дозволяє ефективно знизити рівень АТ і утримати його в межах норми протягом тривалого часу, завдяки чому досягається ефективний контроль АТ і органопротекторний ефект. Більше того, на відміну від існуючих до цього потрійних комбінацій усі компоненти комбінації периндоприлу/індапаміду/амлодипіну абсолютно метаболічно нейтральні, їх можна застосовувати протягом тривалого часу в широкій популяції пацієнтів з АГ.

І хоча на практиці ми можемо побачити суттєвий клінічний ефект цієї терапії, у практичного лікаря можуть залишатися певні сумніви: щодня на фармацевтичному ринку з’являються нові молекули і препарати, а компоненти цієї комбінації з’явилися й використовуються давно. Чи є така терапія і досі актуальною? І чи узгоджується вона з клінічними настановами, які з’явилися нещодавно? Щоб чітко для себе відповісти на всі ці запитання, розглянемо, про що говориться в основних клінічних рекомендаціях і настановах, які було оновлено протягом останнього часу.

Артеріальна гіпертензія

Протягом останніх декількох років було оприлюднено результати кількох великих клінічних досліджень, що змінили парадигму стосовно цільових рівнів АТ і ведення пацієнтів з АГ [1, 2]. Усе це зумовило перегляд спочатку американських, а згодом і європейських рекомендацій із ведення пацієнтів з АГ. Щоб зрозуміти, чи лишилося в оновлених документах місце для фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну/індапаміду, розглянемо кожен оновлений нормативний документ окремо. Найпершими у 2017 році з’явилися рекомендації Американської колегії кардіологів/Американської асоціації серця (ACC/AHA) із запобігання, виявлення, оцінки й лікування підвищення артеріального тиску в дорослих осіб [3]. Свого часу поява цих рекомендацій значною мірою вплинула на систему надання медичної допомоги в США. Річ у тім, що порівняно з JNC8 у цьому документі встановлено більш жорстку межу для цільового рівня АТ, що дозволяє в більшості випадків знижувати тиск менше за 130/80 мм рт.ст., причому цільовий АТ < 140/80 мм рт.ст. залишився тільки для двох контингентів — для пацієнтів із низьким 10-річним серцево-судинним ризиком (до 10 %) і для вторинної профілактики інсульту [4].

Тут хочеться окремо зупинитися й зазначити, що такий цільовий рівень взагалі був предметом досить жвавих дискусій і суперечок. Перегляд цих рекомендацій багато в чому було спричинено оприлюдненням результатів дослідження SPRINT, яке продемонструвало, що більш жорсткий контроль АТ (менше за 120/80 мм рт.ст.) був пов’язаний із кращими серцево-судинними наслідками [1]. Тобто результати дослідження остаточно спростували можливу появу J-кривої при такому інтенсивному контролі АТ у пацієнтів з АГ без значимої супутньої патології. І саме тому більшість експертів погодилися, що ефективний контроль АТ передбачає більш низькі його цільові рівні. Враховуючи вищезгадане, ми повинні визнати, що такий жорсткий підхід до контролю АТ передбачає необхідність використовувати фіксовані потрійні комбінації на практиці, адже ми досягаємо жорсткого контролю АТ шляхом призначення багатокомпонентної антигіпертензивної терапії, при цьому не збільшуючи кількість таблеток. Тобто з цього погляду ми можемо стверджувати, що призначення фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду/амлодипіну дозволяє нам лікувати наших хворих на АГ відповідно до сучасних поглядів.

Що стосується самої антигіпертензивної терапії, цей розділ даного документа для нас є дуже цікавим, адже він відрізняється від звичної класифікації, яку наводили у європейських рекомендаціях. Тут також є препарати першої і другої лінії, але, на відміну від європейських рекомендацій, враховано відмінності кожної молекули всередині групи: група діуретиків розподілена на підгрупи, причому тіазидні й тіазидоподібні діуретики, зокрема індапамід у рекомендованій дозі 1,25–2,5 мг, віднесено до препаратів першої лінії, у той час як петльові, калійзберігаючі діуретики й антагоністи альдостерону належать до препаратів другого ряду. Крім того, до препаратів другого ряду віднесено й один із п’яти класів першої лінії за версією європейських експертів — бета-адреноблокатори. Також відмінною рисою цих рекомендацій є те, що тут чітко визначено місце кожного окремого препарату залежно від його особливостей всередині групи. Так, групу блокаторів кальцієвих каналів (БКК) поділили на підгрупи дигідропіридинових і недигідропіридинових представників. Причому для групи дигідропіридинових препаратів написано, що варто уникати їх призначення пацієнтам із серцевою недостатністю (СН) зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (СНзФВ), окрім фелодипіну й амлодипіну, що значно розширює спектр призначень останнього. Серед препаратів першого ряду ми також знайдемо звичні для нас блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) і БКК. Серед рекомендованих американськими експертами препаратів групи іАПФ є і периндоприл, який радять призначати в дозі від 4 до 16 мг (у США периндоприл зареєстрований у вигляді солі із тертбутиламіном, дозування якого кратне 4 мг, замість поширеної у Європі аргінінової солі, дозування якої кратне 5 мг). Тобто терапія фіксованою комбінацією периндоприлу/індапаміду/амлодипіну відповідає першому ряду антигіпертензивного лікування, а тому може бути оптимальним вибором і для початку терапії. Більш того, у тексті документу йдеться про те, що призначення цієї комбінації рекомендоване для пацієнтів із супутнім ЦД (клас доказовості ІА), а також пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду (клас доказовості ІА) і збереженою фракцією викиду за наявності ознак перевантаження об’ємом (клас доказовості ІВ-С), причому для всіх цих контингентів рекомендовано досягати цільового рівня АТ менше за 130/80 мм рт.ст. (клас доказовості ІВ-С).

Згодом у 2018 році вийшли оновлені рекомендації Європейського товариства кардіології/Європейського товариства гіпертензії з лікування АГ [5]. На відміну від своїх американських колег європейські експерти були більш стриманими й залишили попередній цільовий рівень АТ менше за 140/90 мм рт.ст., але зазначили, що це тільки перший крок, оскільки багатьма дослідженнями й метааналізами було доведено користь від інтенсивного зниження АТ, дозволяється знижувати тиск менше від 130/80 мм рт.ст. за умови, що він добре переноситься пацієнтом. У європейських рекомендаціях залишили традиційні 5 класів антигіпертензивних засобів першої лінії, не поділяючи їх на підгрупи й не виділяючи внутрішньогрупові особливості, — діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ і БКК. Усі ці препарати дозволено комбінувати між собою, за винятком комбінації інгібіторів АПФ із блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ. Але ось що докорінно відрізняє цю редакцію рекомендацій від попередньої: європейські експерти радять нам розпочинати антигіпертензивну терапію з комбінованої терапії. Причому, як і в рекомендаціях 2013 року, оптимальною вважається комбінація інгібітору АПФ або сартану з діуретиком. Як третій препарат також рекомендовано додавати БКК. І тут зазначимо, що американські експерти стосовно старту лікування дотримуються більш консервативних поглядів, пропонуючи розпочинати лікування з монотерапії і додавати другий, а згодом і третій препарат лише за умови, що ефективного контролю АТ на фоні такого лікування не було досягнуто. Пояснити такий підхід європейців можна тим, що вони пропонують починати лікувати пацієнтів із більш високого рівня АТ. При цьому експерти посилаються на результати епідеміологічних даних і відомості з реальної практики, які демонструють, що все ж більшості пацієнтів з АГ необхідно призначати саме комбіновану терапію [7]. Окрім того, саме в цій версії рекомендацій чітко прописано, що перевагу слід надавати фіксованим комбінаціям, які дозволяють покращити прихильність до антигіпертензивної терапії і таким чином покращити ефективність контролю АТ.

З цієї точки зору фіксована комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну є оптимальним вибором для лікування значної частки пацієнтів з АГ і відповідає положенням клінічних настанов. Вона є оптимальною і для ескалації терапії при неефективності початкової двокомпонентної комбінації, і для початкової антигіпертензивної терапії у хворих на АГ високого й дуже високого ризику з 2–3-м ступенем підвищення АТ. Усі компоненти комбінації добре переносяться пацієнтами. Показано, що периндоприл відзначається найбільшою тривалістю дії серед препаратів групи інгібіторів АПФ [7]. Пролонгований ефект дозволяє забезпечити постійну, сталу концентрацію препарату в крові протягом доби й завдяки цьому — зменшити ймовірність підвищення АТ, що значно покращує прихильність пацієнтів та ефективність лікування [8]. Периндоприл належить до третьої генерації інгібіторів АПФ. Він також є одним із найбільших доведених і вивчених препаратів цієї групи: у тривалих дослідженнях було показано, що периндоприл дозволяє не лише покращити прогноз у пацієнтів з АГ високого ризику, а й достовірно покращити якість життя завдяки зменшенню ураження основних органів-мішеней і покращенню прогнозу. Крім того, дослідження PROGRESS і HYVET також продемонстрували, що комбінація периндоприлу з індапамідом виявилася ефективною в запобіганні повторним інсультам у пацієнтів після перенесеної цереброваскулярної події. Крім того, периндоприл має виражений кардіопротекторний ефект: у багатьох дослідженнях, таких як ADVANCE та EUROPA, були отримані дані, що продемонстрували запобігання розвитку фіброзу серця і прогресуванню СН і вплив на виживання [9–11]. Зокрема, розглянемо детальніше популяцію пацієнтів, включених у дослідження. У ньому було рандомізовано 12 218 пацієнтів, з яких 85 % становили чоловіки і 15 % — жінки, середній вік включених пацієнтів становив 60 років, 65 % мали попередній інфаркт міокарда, 55 % раніше пройшли процедури реваскуляризації, 12 % мали цукровий діабет, 27 % — АГ і 63 % — гіперхолестеринемію. Велике практичне значення результатів дослідження EUROPA полягає в тому, що вперше було доведено, що додавання до терапії інгібітору АПФ периндоприлу достовірно знижувало ризик розвитку найбільш несприятливих ускладнень ІХС на 20 %, особливо ІМ — на 24 % [11]. Дані дослідження EUROPA дозволяють не тільки обговорювати, а й з упевненістю говорити про основні механізми сприятливого ефекту препарату в пацієнтів з ІХС [11]. Також цікаві результати було продемонстровано у post hoc аналізі дослідження EUROPA [9]. Було продемонстровано, що лікування комбінацією периндоприлу/β-блокатора знизило відносний ризик первинної кінцевої точки (серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда й реанімації при зупинці серця) на 24 % порівняно з плацебо/β-адреноблокатором, додавання периндоприлу також зменшило летальний або нефатальний інфаркт міокарда на 28 % і госпіталізацію при серцевій недостатності на 45 % [12].

Серце — це основний орган-мішень, який вражається при АГ, а тому запобігання виникненню й прогресуванню СН становить найбільший інтерес для практичного кардіолога. Крім того, компоненти цієї комбінації мають і певні протизапальні властивості, як це було показано в дослідженні ASCOT-CAFÉ. У цьому дослідженні було доведено, що комбінація периндоприлу з амлодипіном має, ймовірно, здатність покращити властивості стінок артерій і знижувати ступінь аугментації центрального тиску, що особливо важливо для пацієнтів з АГ [13]. Це також дозволяє значно покращити пружно-еластичні властивості артерій, що дозволяє додатково покращити прогноз, адже збільшення ригідності артерій є важливим незалежним фактором ризику розвитку ускладнень.

Індапамід, що входить до складу цієї комбінації, — один із найефективніших за антигіпертензивним ефектом поряд із найменш вираженим прямим діуретичним ефектом, а також він характеризується метаболічною нейтральністю. Про це свідчать і результати нещодавнього метааналізу 4 досліджень (PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS), що включив популяцію PATS, дворічне китайське дослідження, PROGRESS, 4-річне міжнародне дослідження пацієнтів з інсультом в анамнезі або минущою ішемічною атакою; HYVET, 2-річне міжнародне дослідження в літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією, і ADVANCE, 4-річне міжнародне дослідження в пацієнтів із цукровим діабетом другого типу й факторами ризику серцево-судинної системи [14]. Було продемонстровано, що у відносно різноманітній популяції пацієнтів тривале лікування на основі індапаміду дало статистично значиме зменшення ризику: смертності від усіх причин — на 15 %, серцево-судинної смерті — на 21 %, смертельного інсульту — на 36 %, інсульту — на 27 %. Зниження ризику, але статистично недостовірне, також спостерігалося щодо значних коронарних подій (–22 %), інфаркту міокарда (–26 %) і серцевої недостатності (–36 %) [14].

Отже, використовуючи комбінацію периндоприлу/індапаміду/амлодипіну, ми маємо можливість впливати одразу на декілька органів-мішеней, зокрема серце, мозок, нирки і судини, а отже, покращувати прогноз і знижувати ризик серцево-судинних подій. Призначаючи й титруючи фіксовану комбінацію периндоприлу/індапаміду/амлодипіну, ми отримуємо не лише виражений і пролонгований антигіпертензивний ефект, але й покращення якості життя пацієнтів через вплив на основні органи-мішені шляхом призначення лише одної таблетки.

Стабільний коронарний синдром

На жаль, у пацієнтів з АГ підвищення АТ — не єдина проблема, з якою доводиться боротися практичному лікарю, дуже часто в таких пацієнтів розвиваються інші захворювання або ускладнення АГ, що відбуваються відповідно до послідовності кардіоваскулярного континууму. Одним з таких найбільш поширених супутніх захворювань є ІХС. У 2019 році відбулося значне оновлення рекомендацій зі стабільної ІХС серця, Європейське товариство кардіологів оприлюднило «Рекомендації щодо діагностики й лікування хронічного коронарного синдрому» [15].

У новій редакції документа ми отримали нове визначення захворювання: замість звичного для нас визначення «стабільна ішемічна хвороба серця» було запропоновано нову назву «хронічний коронарний синдром». Експерти вважають, що атеросклеротичне ураження коронарних артерій може проявлятися у вигляді або гострого, або хронічного коронарного синдрому. Також принципово новим у даному документі є те, що автори рекомендацій змістили фокус із хронічного атеросклеротичного процесу коронарних артерій на хронічний коронарний синдром. Позиція європейських експертів полягала в тому, що таке визначення більш чітко розкриває патогенез даного захворювання й більш точно характеризує його перебіг і можливі клінічні ускладнення, особливо з урахуванням збільшення кількості хворих, яким провели реваскуляризацію. Автори настанови зазначили, що в основі стабільного коронарного синдрому лежить атеросклеротичне ураження коронарних артерій, що в даному документі визначається як патологічний процес, який характеризується утворенням і відкладенням атеросклеротичних бляшок в епікардіальних артеріях, що викликає або ж не викликає обструкції артерії [15]. Особливу увагу звертають на те, що на цей процес можна впливати за допомогою модифікації способу життя, фармакологічної терапії та інвазивних методів лікування.

Метою лікування таких хворих є стабілізація або регрес атеросклеротичного процесу. Дане захворювання має довготривалі стабільні періоди, що можуть переходити в гострі стани через розвиток гострого атеротромбозу, що викликаний розривом або ерозією атеросклеротичної бляшки. Але в документі також зазначається, що атеросклеротичне ураження коронарних артерій — це прогресуючий стан, що залишається серйозним навіть у періоди клінічної ремісії. Тобто хронічний коронарний синдром, або більш звична для нас стабільна ІХС, є одним із проявів атеросклеротичного ураження коронарних артерій. Не варто також забувати, що атеросклеротичне ураження коронарних артерій є динамічним процесом, на якій можна впливати не лише за допомогою медикаментозної терапії, а й нефармакологічно, включно з модифікацію способу життя і, за потреби, різними видами втручання.

Стосовно антигіпертензивної терапії в нових рекомендаціях вказано, що інгібітори АПФ (або БРА) рекомендується використовувати, якщо в пацієнта є інші стани (наприклад, серцева недостатність, артеріальна гіпертензія або цукровий діабет). Також інгібітори АПФ слід розглядати в пацієнтів із хронічним коронарним синдромом і високим ризиком кардіоваскулярних подій. Алгоритм призначення й титрації антиангінальної терапії також зазнав певних змін, які й досі досить жваво обговорюються в науковій спільноті. Проте основні класи антиангінальних препаратів принципово не змінилися, залишилася подвійна антиангінальна терапія у складі бета-адреноблокатора і БКК, а отже, призначення таким пацієнтам фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду/амлодипіну можна доповнити бета-адреноблокатором, причому окрім комбінованої багатокомпонентної антигіпертензивної терапії така схема буде включати й подвійну антиангінальну терапію, що є найбільш ефективним вибором для пацієнтів з АГ та ІХС.

У нових рекомендаціях окрему увагу приділяють АГ як найбільш важливому фактору ризику й супутній патології хронічного коронарного синдрому. У розділі, присвяченому АГ, окремо наведено цільові рівні АТ, що в основному не зазнали змін порівняно зі згаданими вище європейськими рекомендаціями з АГ [15]. Для загальної популяції пацієнтів із хронічним коронарним синдромом рекомендований рівень САТ — нижче за 140 мм рт.ст. і/або ДАТ — менше за 90 мм рт.ст. У той же час для пацієнтів віком понад 80 років рекомендують рівень САТ нижче за 160 мм рт.ст. і/або ДАТ менше за 90 мм рт.ст. Однак європейські експерти зазначили, що й досі залишається невідомим, чи існує феномен J-кривої при зниженні рівня АТ для пацієнтів, які перенесли реваскуляризацію з приводу атеросклеротичного ураження коронарних артерій. Автори настанови окремо звертають увагу на те, що в пацієнтів з АГ, які перенесли інфаркт міокарда, бета-адреноблокатори й блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) можуть значно покращити клінічні наслідки, а тому ми можемо стверджувати, що багатокомпонентні комбінації з інгібітором АПФ можуть покращити клінічні наслідки.

Раніше в дослідженні EUROPA було продемонстровано значну користь призначення периндоприлу в широкій популяції пацієнтів зі стабільною ІХС за наявності СН і тяжкої АГ, причому спостерігалося достовірне зниження частоти серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, раптової зупинки серця, гострого коронарного синдрому й розвитку СН [11]. Крім того, у пацієнтів із ІХС на фоні прийому периндоприлу відбулося значне зниження ризику інфаркту міокарда. Більш того, у post hoc аналізі цього дослідження (рис. 1) було показано, що додавання БКК до периндоприлу достовірно знизило частоту загальної смерті на 46 % (Р < 0,01 проти плацебо) і первинної кінцевої точки (комбінація серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда й раптової зупинки серця) на 35 % (Р < 0,05 проти плацебо) [9]. Тому призначення комбінацій на основі периндоприлу пацієнтам зі стабільною ІХС може бути оптимальною стратегією для зниження ризику основних серцево-судинних подій, особливо якщо також включити в цю комбінацією БКК, адже механізми, що лежать в основі додаткового фармакодинамічного ефекту, який спостерігається при поєднанні інгібіторів АПФ і БКК, добре відомі [16]. Дійсно, фармакологічні мішені можуть бути різними, інгібітори АПФ призводять до блокування синтезу ангіотензину ІІ і потенціювання кінінів, а БКК викликають блокаду надходження кальцію через L-канали й вивільнення кальцію. Крім того, інгібітори АПФ більш ефективні тоді, коли активована система РААС, вони також дають помірний симпатолітичний ефект, що частково пояснює відсутність рефлекторної тахікардії, навіть незважаючи на зниження рівня АТ [17, 18]. Крім того, синергічні ефекти інгібіторів АПФ і БКК також позитивно впливають на побічні ефекти, наприклад інгібітори АПФ зменшують ризик виникнення набряку нижніх кінцівок, пов’язаний із застосуванням БКК [17]. Дослідження ASCOT також надало переконливі докази переваги призначення фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну, довівши її ефективність щодо зниження рівня АТ, частоти серцево-судинних захворювань і смерті та зменшення ризику розвитку вперше виявленого ЦД [19].

Комбінація периндоприлу/амлодипіну включає дві складові оптимальної стратегії лікування стабільної ІХС як у пацієнтів з АГ, так і в нормотензивних осіб [16, 20]. Переваги фіксованої комбінації для пацієнтів з АГ полягають у кращій переносимості, посиленні прямих і синергічних ефектів, зокрема певних фібринолітичних властивостей, що також можна застосувати для пацієнтів з ІХС. Крім того, додаткові ефекти периндоприлу й амлодипіну забезпечують додаткову вторинну профілактику серцево-судинних подій і зменшення стенокардії. Лікування комбінацією периндоприлу/амлодипіну буде ефективним у пацієнтів з АГ і коморбідною стійкою стенокардією, у яких жорсткий контроль АТ допоможе знизити серцево-судинний ризик [16, 20]. Цей потрійний ефект периндоприлу з амлодипіном (зниження рівня АТ, вторинна профілактика й антиангінальна ефективність) може бути вигідним для всіх пацієнтів з ІХС [20].

Отже, згідно з новими рекомендаціями щодо лікування пацієнтів із хронічним коронарним синдромом та АГ, комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну посідає чільне місце, адже дозволяє забезпечити блокаду РААС за рахунок периндоприлу, доповнити антиангінальні ефекти інших препаратів за рахунок амлодипіну й запобігти ураженням нирок за рахунок наявності діуретика в її складі. Більше того, така фіксована комбінація дозволяє покращити прогноз як у пацієнтів зі стабільним коронарним синдромом, так і в пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда й реваскуляризації [21]. Крім того, як уже йшлося раніше, комбінація на основі периндоприлу дозволяє покращити прогноз і запобігти прогресуванню СН у пацієнтів з уже наявною СН, що, як зазначено в нових рекомендаціях, також є одним із проявів хронічного коронарного синдрому.

Цукровий діабет

Восени 2019 року світ побачили ще одні вкрай важливі для практичного лікаря рекомендації — «Рекомендації з ведення пацієнтів із діабетом, переддіабетом і серцево-судинними захворюваннями», які було створено сумісно Європейським товариством кардіологів і Європейською асоціацією з вивчення ЦД [22]. Цей новий документ викликав бурхливе обговорення, адже він закріплює нові схеми лікування й нові підходи до призначення цукрознижуючої терапії. Знаковим стало те, що це вже третя редакція цієї настанови.

Основною ідеєю написання даного документа було створення рекомендацій, які б дозволили ефективно лікувати серцево-судинні події в осіб з існуючим ЦД або в осіб високого ризику розвитку ЦД і запобігати їм, адже поєднання АГ із ЦД або порушенням толерантності вуглеводів — це не просто важливий коморбідний стан, а й важливий фактор ризику розвитку серцево-судинних подій. Крім того, на практиці ми дуже часто зустрічаємо подібних пацієнтів, а тому не тільки вплив на рівень глюкози крові, а й підбір оптимальної антигіпертензивної терапії таким чином, щоб не порушувати метаболізм глюкози, може покращити якість життя й виживання таких пацієнтів. Із часу виходу попередньої редакції цієї настанови у 2013 році [23] з’явилося чимало нових досліджень, що зумовило перегляд існуючих настанов і створення нових підходів до терапії. Що ж змінилося принципово? По-перше, у цьому документі також не оминули увагою цільові рівні АТ, щодо яких відбулося велике оновлення. Пацієнтам із ЦД встановлено більш низькі цільові рівні холестерину й ліпопротеїдів низької щільності, окремо наведено рекомендації стосовно антитромбоцитарної терапії — аспірин у дозі 85–100 мг рекомендовано призначати всім пацієнтам із ЦД і дуже високим ризиком серцево-судинних подій за відсутності протипоказань. Аспірин не рекомендовано призначати з метою первинної профілактики в пацієнтів із ЦД і помірним ризиком серцево-судинних подій [22].

Для пацієнтів з АГ і ЦД, зокрема, у документі 2013 року цільовим рівнем АТ вважається до 140/85 мм рт.ст., а в документі 2019 року рекомендовано знижувати цільовий систолічний АТ до 130 мм рт.ст. і навіть нижче за умови, що він добре переноситься, але не нижче ніж 120 мм рт.ст. [22]. В осіб, старших за 65 років, цільовим рівнем систолічного АТ вважається тиск у межах від 130 до 139 мм рт.ст., а цільовим рівнем діастолічного АТ вважається менше ніж 80 мм рт.ст., але не нижче ніж 70 мм рт.cт. [22]. Також рекомендовано тримати тиск нижче від 130 мм рт.ст. на фоні антигіпертензивної терапії всім пацієнтам у групі високого ризику цереброваскулярних подій або хворим із діабетичним ураженням нирок. І це є дуже важливим доповненням, адже, як ми знаємо, багато експертів для пацієнтів цієї групи радять більш високі рівні АТ, проте результати нещодавніх досліджень остаточно спростували цю думку. А отже, ми можемо призначати високоефективну потужну антигіпертензивну комбінацію периндоприлу/індапаміду/амлодипіну навіть у таких пацієнтів і очікувати на добрі клінічні наслідки. У даних рекомендаціях особливу увагу приділяють АГ і цільовому рівню АТ із тієї позиції, що розвиток атеросклеротичного ураження коронарних артерій відбувається значно швидше при підвищенні АТ, також швидше прогресують тяжкі ускладнення, у результаті чого стає вищою частота серцево-судинних подій. Із цього погляду краще призначати сильні антигіпертензивні препарати з органопротекторними властивостями, у контексті чого фіксована потрійна комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну є доречною схемою лікування. У самому тексті рекомендацій також говориться про те, що пацієнти з АГ і ЦД досить часто потребують призначення декількох антигіпертензивних препаратів, а саме блокаторів РААС, БКК і діуретиків, а комбінація препаратів рекомендована як терапія першого ряду, тому комбінація периндоприлу, індапаміду й амлодипіну в одній таблетці може бути вдалою стратегією, адже антигіпертензивну терапію в цих рекомендаціях чітко пропонують починати саме з комбінації. У цій настанові ми також зустрінемо положення про те, що комбінація інгібітору АПФ із БРА на сьогодні не рекомендована в пацієнтів із ЦД або переддіабетом. Особливу увагу радять приділити самостійному регулярному конт-ролю АТ, а також модифікації способу життя і зміні звичок, що можуть доповнити ефект призначеної терапії й покращити прогноз і якість життя [22].

У дослідженні ADVANCE рутинне призначення комбінації периндоприлу з індапамідом (рис. 2) пацієнтам із ЦД 2-го типу добре переносилося й дозволило зменшувати ризик основних серцево-судинних подій, включно з рівнем смертності. Така терапія дозволила протягом 5 років запобігти смерті з будь-якої причини на кожних 79 пацієнтів [10].

Згодом post hoc аналіз даних ADVANCE (рис. 3) продемонстрував можливі переваги потрійної комбінації [24]. У групі контролю АТ популяції ADVANCE пацієнтів із ЦД 2-го типу було рандомізовано в групу фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду або плацебо, серед яких 3427 пацієнтів вже приймали БКК до початку дослідження. Активне лікування зменшило відносний ризик смерті на 28 % у пацієнтів, які приймали БКК на початку дослідження, порівняно з 5 % серед хворих без БКК, а відносне зниження ризику основних серцево-судинних подій становило 12 % проти 6 % відповідно. Отримані дані створили наукове підґрунтя для використання потрійної комбінації периндоприлу/індапаміду/амлодипіну в пацієнтів із ЦД 2-го типу.

У контексті антигіпертензивної терапії в пацієнтів із ЦД і переддіабетом також варто відмітити те, що гідрохлортіазид, який найчастіше входить до складу фіксованих комбінацій, може значно впливати на профіль глюкози й показник індексу HOMA, а також на контроль глікемії навіть на фоні прийому пероральних цукрознижуючих препаратів. А тому для покращення прогнозу в пацієнтів із ЦД і з метою підвищення ефективності призначеної терапії краще зробити вибір на користь метаболічно нейтрального діуретика, зокрема індапаміду, призначення якого буде найбільш оптимальним у пацієнтів з АГ і ЦД або з порушенням толерантності до вуглеводів.

З огляду на все вищезазначене можемо чітко сказати, що комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну — сучасна, оптимальна й доведена терапія для лікування пацієнтів із АГ і ЦД другого типу, що дозволяє ефективно контролювати рівень АТ, не впливаючи на метаболізм глюкози, покращувати кінцеві точки за рахунок запобігання розвитку ураження нирок та інсульту, запобігти прогресуванню атеросклеротичного ураження коронарних артерій і виникненню СН. Більше того, така комбінація буде добре переноситися пацієнтами, тому можна розраховувати на високу прихильність до лікування.

Обговорення

Короткий огляд нових рекомендацій продемонстрував, що фіксована комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну залишається актуальною в сучасній кардіологічній практиці. У багатьох клінічних настановах ми побачили, що саме комбінація інгібітору АПФ із діуретиком і БКК виявилася найбільш оптимальною для старту антигіпертензивної терапії. Крім того, ця комбінація дозволяє продовжувати таку антигіпертензивну терапію на тривалий час, не змінюючи її. Зручна комбінація дозволяє використовувати її як основу терапії, додаючи інші препарати й впливаючи на додаткові кінцеві точки. З усіх інгібіторів АПФ периндоприл є одним із найбільш доведених препаратів, він має не лише високу антигіпертензивну ефективність, але й додаткові кардіоваскулярні протекторні ефекти. Індапамід є однією з найбільш вдалих альтернатив гідрохлортіазиду, оскільки він є більш метаболічно нейтральним і добре переноситься, а тому прихильність пацієнта до такої комбінації буде вищою. Амлодипін чудово працює на рівні артерій, покращуючи пружно-еластичні властивості судин і виявляючи антиангінальну дію в пацієнтів з ІХС. Пролонгована дія компонентів терапії дозволяє перекривати всю добу при разовому прийомі, тим самим зменшуючи ризик виникнення гіпертонічних кризів. Більше того, кожен із компонентів даної комбінації є одним з найбільш потужних у своєму класі. Зокрема, для індапаміду в нещодавньому метааналізі при прямому порівнянні з гідрохлортіазидом було доведено більшу ефективність щодо зниження АТ, причому індапамід дозволяє знизити рівень систолічного АТ на 5 мм рт.ст. більше, ніж гідрохлортіазид. Поєднання індапаміду з периндоприлом у складі такої комбінації дозволяє знизити ризик повторних інсультів. Периндоприл покращує виживання пацієнтів після інфаркту міокарда і пацієнтів із СН. Комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну є однією з найбільш оптимальних для лікування пацієнтів із ЦД або порушенням толерантності до вуглеводів, оскільки запобігає розвитку СН, прогресуванню хронічного коронарного синдрому й діабетичного ураження нирки. Тобто призначаючи пацієнту із АГ як препарат першої лінії терапії фіксовану комбінацію периндоприлу/індапаміду/амлодипіну, ми можемо очікувати на виражений антигіпертензивний ефект, пролонгованість цього ефекту, а також ми одразу запобігаємо розвитку тяжких клінічних ускладнень у майбутньому. Зручний режим дозування дозволяє індивідуалізувати таке лікування. Також зручний режим дозування дозволяєте призначати терапію довготривало для досягнення ефективного конт-ролю АТ.

Останнім часом в Україні з’являється все більше ефективних і якісних генеричних форм відомих препаратів із доведеною ефективністю. Зокрема, ми отримали фіксовану комбінацію периндоприлу/індапаміду/амлодипіну українського виробника — препарат Три-Алітер, «Мікрохім», Україна. Біоеквівалентність такої терапії було доведено шляхом проведення клінічних і лабораторних випробувань (рис. 4).

Препарат Три-Алітер добре зарекомендував себе на ринку України — він добре переноситься й має виражену антигіпертензивну ефективність. Більше того, тривалий прийом Три-Алітеру дозволяє знизити ризик основних несприятливих серцево-судинних подій у пацієнтів з АГ і супутніми захворюваннями, як це було проілюстровано в наведених раніше дослідженнях. А головне, три компоненти, призначені у вигляді фіксованої комбінації в одній таблетці, ще й за доступною ціною, дозволяють значно покращити прихильність до лікування, а отже, профілактувати появу гіпертензивних кризів і тяжких ускладнень АГ. До того ж зручний режим дозування й добра сумісність із препаратами інших класів, які використовуються в сучасній кардіологічній практиці, дозволяє використовувати цей препарат у складі комплексної терапії для пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями або додатковими значимими факторами ризику. Призначаючи Три-Алітер, ми можемо бути впевнені у високій ефективності й добрій переносимості через відсутність несприятливих метаболічних ефектів. Тобто Три-Алітер можна призначати пацієнтам на тривалий період без необхідності регулярно контролювати лабораторні показники.

Висновки

1. Фіксована потрійна комбінація периндоприлу/індапаміду/амлодипіну рекомендована пацієнтам з АГ, адже вона відповідає всім критеріям оновлених настанов з АГ і дозволяє досягти жорсткого контролю АТ, відзначається доброю переносимістю й високою прихильністю пацієнтів до терапії, дозволяє запобігти розвитку тяжких ускладнень.

2. Комбінацію периндоприлу/індапаміду/амлодипіну можна рекомендувати пацієнтам із стабільною ІХС, адже вона дозволяє ефективно контролювати рівень АТ, запобігти несприятливим серцево-судинним подіям, знизити ризик смерті й зменшити стенокардію, що також підтверджується і в тексті оновлених рекомендацій із ведення хворих зі стабільним коронарним синдромом.

3. Терапія комбінацією периндоприлу/індапаміду/амлодипіну залишається актуальною для лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу, що також відповідає вимогам оновлених рекомендацій, адже така терапія дозволяє достовірно знизити ризик несприятливих серцево-судинних подій, причому залишається метаболічно нейтральною, а тому добре переноситься при тривалому прийомі пацієнтами із ЦД і порушенням толерантності до вуглеводів.

4. Завдяки появі генеричної фіксованої комбінації периндоприлу/індапаміду/амлодипіну українського виробництва Три-Алітер, біоеквівалентність якої доведена в клінічних і фармакологічних випробуваннях, ефективне лікування пацієнтів, що відповідає стандартам європейських настанов, стало більш доступним в Україні.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.