Журнал «Почки» Том 9, №1, 2020

Вступ

Останніми роками в усьому світі спостерігається зростання поширеності вірусних гепатитів. За даними епідеміологічних досліджень, у світі нараховується близько 400 млн хворих на хронічний гепатит В (ХГВ) та понад 200 млн хворих на хронічний гепатит С (ХГС). Інфікованих людей ХГС у світі нараховується близько 500 млн [1]. Ураження нирок та змішана кріоглобулінемія є найчастішими видами позапечінкових проявів вірусних гепатитів. Гломерулонефрит (ГН), асоційований з вірусним гепатитом С (ВГC), часто виникає у разі ВГC-асоційованої змішаної кріоглобулінемії — системному васкуліті, при якому уражуються судини переважно дрібного калібру. За даними дослідження «випадок — контроль», хронічна ВГC-інфекція також є значущою причиною розвитку тубулоінтерстиціального нефриту [2]. Між ВГС-інфекцією та ХХН існує складний взаємозв’язок. Як ВГС-інфекція, так і ХХН значно поширені в популяції і взаємообтяжують одна одну.

У той же час залишається низька поінформованість пацієнтів щодо наявності у них ХХН. Про незадовільну діагностику ступеня зниження ниркової функції на початковій стадії ураження паренхіми нирок свідчить і факт непропорційного збільшення в усьому світі числа хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які потребують замісної ниркової терапії (ЗНТ), порівняно з незмінною загальною кількістю нефрологічних хворих [3].

Вже відзначено збільшення захворюваності на ХХН у дорослій популяції залежно від наявності анти-ВГС. Зважаючи на цю інформацію, пацієнтів, інфікованих ВГС, необхідно розглядати як осіб із підвищеним ризиком розвитку ХХН незалежно від традиційних факторів ризику розвитку хвороби нирок (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, гіперурикемія, старіння, ожиріння). Коінфекція ВГС розглядається як фактор ризику розвитку ХХН у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Гломерулярні захворювання, асоційовані з ВГС, описані як за наявності, так і відсутності хвороби печінки, однак у всіх пацієнтів з ВГС-асоційованим ГН в сироватці виявляється РНК ВГС [4]. Чому ураження нирок розвивається лише у незначної частини пацієнтів з ВГС-інфекцією, досі невідомо. Найбільш частим морфологічним типом ВГС-асоційованого ГН є мембранозно-проліферативний ГН при кріоглобулінемії ІІ типу з характерними морфологічними змінами. До характерних ознак кріоглобулінемічного ГН відноситься швидке погіршення ниркової функції, нефротичний або гострий нефротичний синдром. Як при кріоглобулінемічному ГН, так і при ВГС-асоційованому некріоглобулінемічному ГН при імунофлуоресцентному дослідженні виявляються дeпозити IgМ, IgG і Cз в мезангії і стінках капілярів. Зустрічаються також мембранозна нефропатія, фокально-сегментарний гломерулосклероз, гострий проліферативний ГН, IgA, фібрилярний ГН, швидкопрогресуючий ГН, тромботична мікроангіопатія.

Патогенез

Патогенез ВСГ-асоційованого ГН не встановлений. Антигени вірусу виявляються різноманітними методами (імуногістохімічні, гібридизація in situ, лазерна мікродисекція). Вважається, що вірус зв’язується і проникає в клітини ниркової паренхіми за рахунок взаємодії з рецепторами CD81 і SR-B1.301. Утворені імунні комплекси відкладаються на базальній мембрані клубочка, в мезангії.

Епідеміологія

Справжня частота розвитку ГН, асоційованого з ВГС-інфекцією, залишається невизначеною. У географічних зонах, високо ендемічних щодо поширеності ВГС-інфекції (Південно-Східна Азія, Африка), частота розвитку хронічного ГН (ХГН), асоційованого з ВГС-інфекцією, досягає 30–70 %, а у хворих дітей з мембранозною нефропатією в цих регіонах — 80–100 %. За даними El-Serag et al. [5], у США у пацієнтів з ВГС-інфекцією спостерігалась висока частота ХГН (0,36 %). У Норвегії частота ХХН 5-ї стадії, обумовлена ВГС-асоційованим ГН, становила 0,2 % [6]. Від 0,5 до 2 % населення Землі інфіковані вірусом гепатиту С. Найчастіше захворювання зустрічається в країнах Середземномор’я.

Вірусні гепатити — одна з наймасштабніших проблем сучасної медицини. Оскільки вірусні гепатити — це гемоконтактні хвороби, особливо актуальною проблема цих хвороб стає для центрів ЗНТ. Відомо, що є шість нозологічних форм вірусних гепатитів (В, С, D, G, TTV, вірус гепатиту SEN (SENV)), які можуть уражувати пацієнтів і медичний персонал центрів ЗНТ. Відомо, що від 8 до 10 % хворих, які отримують діаліз, інфіковані ВГС.

Виявлення й оцінка ВГС при ХХН

При ХХН для проведення оцінки виявлених патологічних змін користуються як категоріями альбумінурії, так і результатами обстеження на ВГС. Виділяють три категорії альбумінурії за кількістю екскретованого альбуміну з сечею за годину (АЕ (мг/24 год)):

— А1 — АЕ (мг/24 год) < 30 — нормальна або незначно підвищена;

— А2 — АЕ (мг/24 год) 30–300 — помірно підвищена;

— А3 — АЕ (мг/24 год) > 300 — значно підвищена.

Для оцінки та інтерпретації результатів обстеження на ВГС використовують визначення антитіл до ВГС (анти-ВГС) і ВГС ТНК (тестування нуклеїнових кислот). Діагноз ВГС-інфекції базується на результатах декількох досліджень. Тести на анти-ВГС не дозволяють диференціювати перенесену та поточну ВГС-інфекцію, тому необхідно застосовувати ТНК, які не мають альтернативи.

Обстеження пацієнтів з ХХН на інфікованість ВГС дає можливість раннього виявлення і лікування ВГС-інфекції.

Усі пацієнти з ХХН при первинному обстеженні повинні пройти скринінг на наявність ВГС-інфекції. Його доцільність обумовлена тим фактом, що поширеність ВГС-інфекції у пацієнтів з ХХН вища, ніж в загальній популяції; інфікованість ВГС збільшує ризик розвитку ХХН та сприяє прогресуванню ХХН. Дуже поширеним підходом до діагностики ВГС-інфекції є використання серологічного аналізу (анти-ВГС), а при його позитивному значенні — наступне ТНК-дослідження. І тільки у випадках високої поширеності ВГС або в групах високого ризику рекомендується починати з проведення ТНК. Ці дослідження повинні бути виконані на етапі верифікації діагнозу ХХН і призначені сімейним лікарем або за рекомендацією лікаря-нефролога.

У пацієнтів, хворих на ХХН та інфікованих ВГС, необхідно провести оцінку стану печінки та обстежити пацієнтів на наявність фіброзу печінки із застосуванням неінвазивних методів діагностики. До них відносять неінвазивні біохімічні маркери (Фібротест/ФіброМетр; ІОАТ, індекс Forns), еластографію. Іноді виникає необхідність проведення біопсії печінки. Умовами такого дослідження є перш за все невстановлена причина захворювання печінки або суперечливі результати неінвазивних досліджень. Встановлення ж вираженого фіброзу печінки (F3–F4) вимагає проведення оцінки портальної гіпертензії.

Скринінг на інфікованість ВГС необхідно проводити усім пацієнтам з 5-ю стадією ХХН перед проведенням будь-якого методу ЗНТ (гемодіаліз (ГД) або перитонеальний діаліз) та перед проведенням трансплантації нирки.

У всіх пацієнтів з ХХН 1–3-ї стадії, які спостерігаються у сімейного лікаря (терапевта), та ХХН 4–5-ї стадії, які знаходяться під наглядом лікарів-нефрологів та інфіковані ВГС (як ТНК-позитивних, так і ТНК-негативних), необхідно регулярно оцінювати прогресування ХХН.

Серед пацієнтів з ХХН С5Д поширеність ВГС-інфекції вища, ніж в загальній популяції, та асоційована з тривалістю перебування на діалізі. Передача інфекції на діалізі відбувається постійно, незважаючи на профілактичні заходи, що запроваджуються. Оскільки у більшості пацієнтів ВГС-інфекція перебігає безсимптомно, визначати проби на інфікованість треба регулярно в центрах ЗНТ. Проби крові для аналізу слід збирати перед процедурою діалізу, оскільки під час сеансу рівень віремії знижується (механізм цього явища не встановлений).

Проблема лікування захворювань нирок, асоційованих з ВГС-інфекцією, та ВГС у пацієнтів з ХХН залишається актуальною з огляду на накопичену доказову базу щодо ролі ВГС-інфекції в прогресуванні ХХН, високий рівень інфікованості вірусами гепатиту С пацієнтів відділень ЗНТ та недостатньо розроблене протиепідемічне забезпечення еферентної терапії.

Діагностика і лікування ХХН, асоційованої з ВГС-інфекцією

У 2018 році опубліковані клінічні практичні рекомендації KDIGO з профілактики, діагностики, оцінки й лікування гепатиту С при ХХН [7]. Згідно з рекомендаціями, необхідно проводити біопсію нирки пацієнтам з ВГС-інфекцією й ознаками гломерулярного захворювання. Морфологічні дослідження поряд зі встановленням типу ГН дозволяють також оцінити ступінь активності патологічного процесу, визначити терміновість початку імуносупресивної терапії або, якщо виявляються тяжкі хронічні зміни, не призначати імуносупресивну терапію, з огляду на її малу ефективність.

Починати лікування пацієнтів з ВГС-асоційованим гломерулонефритом без нефротичного синдрому та стабільною функцією нирок (ХХН 1–3б стадії (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 30 мл/хв/1,73 м²)) необхідно з призначення препаратів прямої противірусної дії (ПППД), при цьому не вимагається корекція дози препаратів. Оскільки ремісії (зникнення гематурії, значне зменшення протеїнурії, позитивна динаміка ШКФ) виникають після стійкого зникнення РНК ВГС в результаті застосування ПППД, противірусну терапію розглядають як першу лінію вибору лікування для пацієнтів. Показано також призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту
з/без блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ; антигіпертензивні препарати та діуретики у разі синдрому артеріальної гіпертензії.

У табл. 3 наведені лікарські засоби противірусної дії, які використовують для лікування ВГС.

Хворим на ВГС-асоційований ГН з нефротичним синдромом, з кріоглобулінемією та швидкопрогресуючою нирковою недостатністю поряд з ПППД призначають імуносупресивну терапію у поєднанні з плазмаферезом або без нього. Як імуносупресивну терапію першої лінії рекомендується використовувати ритуксимаб.

Схема лікування ритуксимабом надана в табл. 4 (підходи до проведення ініціальної терапії — тільки імуносупресивне лікування або імуносупресивне лікування в поєднанні з ПППД за клінічними рекомендаціями KDIGO 2018 залишаються за рішенням клініцистів).

Лікування ВГС у пацієнтів із ХХН

Вибір лікування базується на визначенні стадії ХХН. Обов’язковим є обстеження пацієнта на інфікованість ВГВ, а в разі виявлення поверхневого антигену вірусу гепатиту В (HbsAg) необхідно оцінити можливість терапії з приводу ВГВ. При проведенні терапії ПППД необхідно проводити моніторинг реактивації ВГВ.

ХХН С1–С3б (ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м²), включаючи реципієнтів ниркового трансплантату (РНТ). Використовують будь-які схвалені до застосування ПППД. Рекомендовані препарати і дози постійно змінюються, що спонукає лікарів звірятися з останніми рекомендаціями для отримання актуальної інформації про лікування. В режимах їх застосування не рекомендується використовувати інтерферон.

ХХН С4–С5 (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²), включаючи гемодіаліз, перитонеальний діаліз і РНТ. Перед вибором схеми противірусної терапії необхідно оцінити саму можливість проведення противірусної терапії. Схема лікування повинна враховувати генотип (і підтип) ВГС, вірусне навантаження, попередню терапію, взаємодію лікарських засобів, ШКФ, стадію фіброзу печінки, супутні захворювання та перспективи трансплантації нирки і печінки.

Режими терапії для РНТ повинні вибиратися так, щоб уникати лікарських взаємодій, особливо з інгібіторами кальциневрину.

Нирковий кліренс ПППД дуже різниться, тому вибір препарату для лікування має велике значення. На пізніх стадіях ХХН не рекомендується застосовувати софосбувір, який виводиться переважно нирками (80 %), а призначають елбасвір або гразопревір, препарати, які виводяться кишечником (> 90 %) і їх нирковий кліренс мінімальний. Спостерігається добра переносимість терапії цими препаратами. У той же час схеми терапії із застосуванням софосбувіру у пацієнтів на ГД були безпечними та добре переносились хворими. Призначали софосбувір щоденно або 3 рази на тиждень. Є ще низка противірусних препаратів [7], які застосовують на пізніх стадіях ХХН та хворим на ЗНТ. У частини хворих, інфікованих ВГС, спостерігається резистентність до противірусної терапії, яка обумовлена генетичною детермінованістю (пацієнти, інфіковані ВГС ГТ1а). Таким хворим рекомендується збільшувати тривалість терапії до 16 тижнів.

На рис. 1 надано алгоритм вибору та застосування ПППД залежно від функції нирок і генотипу ВГС.

Профілактика передачі ВГС у відділеннях ГД

Глобальний загальний показник захворюваності на ВГС-інфекцію становить 1,47 на 100 пацієнто-років, але різниться залежно від рівнів доходів населення різних країн. Поширеність ВГС-інфекції у пацієнтів на гемодіалізі також вища, ніж в популяції, і становить від 4 до 9 %. ВГС легко передається парентерально, контактом шкіри з кров’ю. На сьогодні, після зниження потреби в переливаннях крові та скринінгу крові донорів на ВГС, захворюваність на ВСГ різко знизилась і нозокомінальна передача залишилась основним засобом поширення ВГС у центрах ЗНТ.

На медичний персонал центрів ЗНТ покладається основна задача проведення профілактики передачі ВГС, яка полягає в контролі над інфекціями та впровадженні гігієни повторного використання діалізаторів. Таким чином, у центрах ЗНТ повинні неухильно проводитись заходи щодо контролю за інфекціями («гігієнічні перестороги»), які мають найбільше значення для профілактики ВГС та полягають в належній гігієні рук і заміні рукавичок, особливо у разі переходу від одного пацієнта до іншого, перед інвазивними процедурами. Це стосується і моментів забруднення кров’ю. Медичний персонал повинен ретельно обробляти і дезінфікувати усі поверхні діалізних місць, відокремлювати «чисті» матеріали від забруднених. Підготовка препаратів для ін’єкцій проводиться з дотриманням методів асептики й у відповідній «чистій» зоні. Ці заходи дозволяють не використовувати окремі апарати для ГД у пацієнтів з ВГС-інфекцією та повторно використовувати діалізатори, які застосовувались у пацієнтів, інфікованих ВГС. У центрах ЗНТ необхідно регулярно проводити спостерігаючі перевірки (аудит) якості заходів із забезпечення контролю над інфекціями. До таких у першу чергу відносять гігієнічні заходи (перестороги), які стосуються ГД, особливо апаратури. Під особливим контролем знаходяться зовнішні захисні фільтри, їх з’єднання з портом контролю тиску та комплекти кровопровідних магістралей. Заходи перестороги полягають в зовнішній обробці та дезінфекції внутрішніх контурів.

Профілактичні заходи включають також регулярний скринінг на інфікування ВГС, ретельне виконання основних гігієнічних пересторог для персоналу відділень гемодіалізу [7] та лікування ВГС-інфекції в центрах ЗНТ.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.