Журнал «Почки» Том 9, №1, 2020

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) — это хроническое воспалительное заболевание, возникающее в результате аутоиммунной дисфункции и сопровождающееся иммунокомплексным поражением кровеносных сосудов в различных органах [1]. В патологический процесс при СКВ может быть вовлечена любая система органов. Однако поражение почек остается одним из наиболее распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных висцеритов при СКВ. Именно вовлечение почек в патологический процесс предопределяет в дальнейшем прогноз этих больных в отношении заболевания, а осложнения, связанные с люпус-нефритом, являются основной причиной летальности. Для волчаночного нефрита (ВН) наиболее характерным является наличие протеинурии > 0,5 г в сутки, повышение альбумин-креатининового соотношения (АКС) > 0,5 мг/мг или белка мочи > 3+, определенного с помощью тест-полоски [2]. Классификационные критерии Американского колледжа ревматологов (ACR) также предусматривают наличие активного осадка мочи > 5 эритроцитов в поле зрения. Тем не менее бессимптомный ВН может возникать в отсутствие любого из этих признаков, и в таком случае необходима нефробиопсия для верификации/подтверждения поражения почек [3, 4]. Присутствие бессимптомного ВН может быть обусловлено ренопротективным действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые могут предотвращать усугубление течения ВН [5]. При отсутствии адекватного лечения ВН остается основной причиной развития терминальной почечной недостаточности и ассоциирован с повышенной смертностью и заболеваемостью пациентов с СКВ.

Основой терапии ВН является иммуносупрессия, позволяющая сохранить функцию почек и повысить выживаемость у большинства пациентов с СКВ. Однако часть пациентов с ВН остаются невосприимчивыми (резистентными) к терапии и имеют высокие риски неблагоприятного исхода. К сожалению, на сегодняшний день не существует консенсусного мнения по поводу определения рефрактерного ВН. Термин подразумевает неадекватную реакцию или отсутствие реакции на лечение ВН препаратами индукции ремиссии. Поскольку ремиссия определяется снижением протеинурии и улучшением функции почек, может быть сложно отличить рефрактерность к лечению от уже существующего необратимого повреждения почек. Таким образом, пациенты с поздними или тяжелыми проявлениями ВН могут не иметь ренального потенциала для ремиссии согласно вышеперечисленным критериям и ошибочно считаются невосприимчивыми и/или рефрактерными. В этой ситуации для осуществления дифференциальной диагностики необходимо проводить повторную нефробиопсию с целью определения активности процесса.

Географические, генетические и другие эпидемиологические факторы влияют на полноту почечного ответа и почечные исходы, а также определяют различия в выборе начальных методов лечения. Очевидно, что выбор конкретного терапевтического агента менее важен, чем понимание наличия ответа на лечение, безопасности терапии и необходимости выявления неудачи лечения и перехода на альтернативные препараты.

Целью данного обзора является анализ доступных на сегодняшний день определений рефрактерного ВН и обобщение современных знаний, полученных в обсервационных исследованиях, по использованию биологических препаратов и альтернативных методов лечения в контексте рефрактерного ВН.

Определения, используемые при диагностике рефрактерного волчаночного нефрита

На сегодня нет четкого определения рефрактерного ВН. Было предпринято много попыток определить рефрактерную болезнь почек.

Определения рефрактерного волчаночного нефрита

— Неудача при лечении по крайней мере одним иммунодепрессантом [6].

— Неудача при лечении по крайней мере двумя иммунодепрессантами [7].

— Недостаточная реакция хотя бы на один иммунодепрессант [8].

— Отсутствие ответа на иммуносупрессивную терапию, включая циклофосфамид (ЦФ) [9].

— Неспособность ответить на комбинацию любого иммунодепрессанта и глюкокортикоидов (ГК) в течение не менее 6 месяцев терапии [10].

— Отсутствие ответа на иммуносупрессивную терапию, включая циклофосфамид и/или мофетила микофенолат (ММФ) [9].

— Резистентность к общепринятой терапии, включая высокие дозы глюкокортикоидов и иммунодепрессантов [11].

— Отсутствие улучшения функции почек в течение 3–4 месяцев, отсутствие достижения частичного ответа через 6–12 месяцев или полного ответа после 2 лет терапии [4].

Для оптимизации менеджмента ВН, целью которого является долгосрочное сохранение функции почек и профилактика обострений, были опубликованы рекомендации или руководящие принципы объединенной целевой группы Европейской антиревматической лиги (EULAR), Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) [4], а также Американской коллегии ревматологов (ACR) [2] и Международной руководящей организации по болезням почек (KDIGO) [12].

Определения полного ответа, частичного ответа и устойчивого ответа на терапию также являются частью руководящих принципов, обсуждаемых Европейской экспертной консенсусной группой, как часть менеджмента ВН [4]. Полный ответ, для достижения которого может потребоваться до 3 лет, характеризуется отсутствием активного осадка мочи, снижением протеинурии до < 0,5 г/сут и нормальной или стабильной функцией почек (в пределах 10 % от нормальной скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) [4]. Для пациентов, достигших полного ответа, рекомендации ACR предлагают продолжение выбранной схемы терапии в течение еще 6 месяцев до рассмотрения изменений в лечении [2].

Частичный ответ — это уровень улучшения, обычно достигаемый через 6–12 месяцев, который характеризуется наличием неактивного осадка, снижением протеинурии > 50 %, нормальной (в пределах 10 % от нормальной СКФ) почечной функции и снижением до ненефротического уровня протеинурии (< 3–3,5 г/сут),
если таковая была у пациентов до начала иммуносупрессивной терапии [4]. Следует отметить, что определение ответа при протеинурии или повторной биопсии почки может привести к расхождению, так как значительная доля не отвечающих пациентов по клиническим признакам имеет неактивную гистологию при последующей биопсии [13].

Терапевтический подход к пациентам, которые не достигают ремиссии в связи с активностью заболевания, состоит в переключении индукционного лечения через 6 месяцев с циклофосфамида на мофетила микофенолат или наоборот — с мофетила микофенолата на циклофосфан [4].

Совсем недавно В-клеточная таргетная терапия ритуксимабом продемонстрировала высокую частоту ремиссии у пациентов с рефрактерным ВН; одновременно появляются дополнительные терапевтические возможности: другие биологические препараты, плазмаферез, иммуноадсорбция (ИАС), ингибиторы кальциневрина или трансплантация стволовых клеток, потенциальные шансы которых обсуждаются далее.

Факторы, которые необходимо учитывать при рефрактерном ВН

Несколько факторов могут способствовать развитию рефрактерного заболевания. К ним относятся отсутствие приверженности к медикаментозному лечению, плохая переносимость терапии и развитие побочных эффектов, позднее обращение за медицинской помощью, когда заболевание уже носит необратимый характер, и реальное отсутствие эффекта от терапии на этапе индукции ремиссии.

В нескольких исследованиях изучалось несоблюдение режима приема лекарственных препаратов у пациентов с СКВ. М.М. Ward et al. (2003) [14] проанализировали вовлеченность пациентов в лечение СКВ и обнаружили меньшее повреждение органов-мишеней в долгосрочной перспективе в результате лучшего комплайенса между врачом и пациентом.

Для оценки приверженности пациентов к лечению можно контролировать уровни активного лекарственного средства или его метаболитов в крови. Французская исследовательская группа [15] определила целевой уровень гидроксихлорохина в крови ниже 1000 нг/мл
в качестве прогностического фактора плохой приверженности к лечению. Изучение причин несоблюдения протокола лечения может привести к улучшению контроля или принятию решения о смене терапии. Серьезные нежелательные явления при ВН встречаются достаточно часто и могут быть связаны как с лечением, так и с основным заболеванием. Но независимо от причины они могут привести к прерыванию эффективной терапии и потере контроля над заболеванием.

Как обсуждалось выше, текущую активность заболевания почек трудно отличить от необратимого повреждения, и без биопсии почки можно предположить, что активное заболевание устойчиво к терапии. Кроме того, ранняя диагностика поражения почек при СКВ приводит к лучшему ответу на лечение из-за менее выраженной активности и обратимого повреждения. Соответственно, отсроченная диагностика с большей вероятностью приводит к рефрактерному ВН. Наличие таких факторов риска развития почечной недостаточности, как протеинурия, эритроцитурия и гипертензия, следует учитывать на ранней стадии заболевания для предотвращения прогрессирования воспалительных повреждений до склеротических. Определение класса ВН путем проведения биопсии почки поможет определиться с терапией и улучшить долгосрочный прогноз.

Как лечить рефрактерный люпус-нефрит?

Рекомендации EULAR/ERA-EDTA предлагают смену циклофосфамида на мофетила микофенолат или наоборот при рефрактерном течении ВН. Кроме того, может быть проведена оптимизация дозирования иммуносупрессивного лечения при плохом терапевтическом ответе, к примеру, увеличение дозы ММФ до 3 г/сут или переход на микофеноловую кислоту с энтеросолюбильным покрытием было более успешным, особенно у пациентов со сниженной функцией почек [16]. Существует ограниченный опыт применения низких доз циклофосфамида по схеме EUROLUPUS [17] и вероятность того, что более высокие дозы ЦФ будут иметь более высокие показатели ответа в определенных подгруппах пациентов. Схемы с более высокими дозами пероральных ГК или повторных доз внутривенных пульсов метилпреднизолона ассоциировались с высоким уровнем ответа [18].

В многоцентровом ретроспективном исследовании пациентов с рефрактерным или рецидивирующим ВН сообщалось о высокой частоте ответа (87 %) во время инициации терапии ММФ [19]. Примечательно, что большинство пациентов (73/85) лечились ЦФ до начала терапии ММФ. Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве с участием пациентов с СКВ и рефрактерным ВН, большинство из которых получали лечение ЦФ в прошлом, сообщило о значительном снижении дозы ГК, индекса активности заболевания СКВ (SLEDAI) и протеинурии после начала терапии ММФ [19]. Необходимо помнить о расовых и географических различиях, которые могут влиять на рефрактерность, как было показано в ответной реакции в исследовании ASPREVA Lupus Management Study (ALMS) [20].

Таргетная CD20-терапия: ритуксимаб и новые стратегические решения

Несмотря на провал рандомизированного контролируемого исследования, сравнивающего добавление ритуксимаба к терапии ВН ММФ и стероидами со стандартным лечением (плацебо с ММФ и стероидами) [21], ритуксимаб продемонстрировал обнадеживающие результаты в лечении рефрактерного ВН. Это относится к нескольким различным этническим группам и к различным определениям рефрактерного ВН.

В мексиканской когорте 10 из 13 пациентов продемонстрировали хороший ответ на лечение ритуксимабом со снижением экскреции альбумина с мочой с 3,3 ± 3,1 г до 0,4 ± 0,6 г в сутки через 6 месяцев терапии [6]. Почечный ответ составил 64 % в колумбийской когорте с рефрактерным ВН после терапии, направленной на деплецию B-клеток [22]. В сингапурской когорте проводилось введение ритуксимаба (2 ´ 375 мг/м²)
наряду с двумя курсами пульс-терапии ЦФ (500 мг каждый). Все пациенты с поражением почек достигли ответа на эту комбинированную терапию со снижением протеинурии в среднем с 4,9 до 1,0 г в день. Авторы сообщили о сокращении дней госпитализации с 17,1 до лечения ритуксимабом до 0 в течение периода наблюдения 28 месяцев после инфузий ритуксимаба [7].

В корейском многоцентровом исследовании 11 из 17 пациентов показали частичный ответ после терапии ритуксимабом; показатель SLEDAI снизился с 11,9 ± 5,1 в начале исследования до 7,1 ± 4,4 через 12 месяцев терапии [8]. Терапия в целом хорошо переносилась, и побочные эффекты, связанные с ритуксимабом, наблюдались у 18 % пациентов [8]. В недавнем китайском исследовании проводили сравнение ритуксимаба и ЦФ в резистентных случаях ВН [23]. Были обнаружены значительно более высокие показатели ответа у пациентов, получавших ритуксимаб (полная ремиссия — 64,7 %, частичная ремиссия — 19 %). Кроме того, в этом исследовании было выявлено снижение количества антител против C1q до 11,9 % от исходного уровня [23].

В исследовании I. Gunnarsson с соавт. (2007) ритуксимаб (4 ´ 375 мг/м²) в сочетании с двумя курсами пульс-терапии ЦФ (0,5 г/м², с интервалом в 3 недели) улучшал общую функцию почек наряду с уменьшением протеинурии [9]. Более того, повторная биопсия почки показала снижение тканевых CD3, CD4 и CD20 через 6 месяцев. Полная и частичная почечная ремиссия была достигнута у 3 и 1 пациента соответственно, тогда как у 3 пациентов наблюдалась стойкая альбуминурия и гипоальбуминемия (улучшение < 50 %) [9].

В научной литературе представлены и долгосрочные исследования ритуксимаба: 4 введения ритуксимаба 375 мг/м² еженедельно приводили к снижению протеинурии с 4,6 г в начале исследования до 0,45 г/сут через 12 месяцев [10]. Последующее исследование, включающее рецидивирующее и рефрактерное течение люпус-нефрита, выявило высокую частоту ответа у пациентов с активным гломерулонефритом (91 %). Долгосрочное наблюдение было доступно для 9 пациентов, у которых наблюдалось снижение протеинурии с 2,2 г в начале исследования до 0,5 г через 24 месяца [10].

Исследовался ритуксимаб и у пациентов с рефрактерным ВН. В итальянское многоцентровое исследование было включено 145 пациентов, из которых 68 имели рефрактерный ВН с приемом по крайней мере одного иммуносупрессанта в анамнезе [24]. Использовались различные схемы введения ритуксимаба. Через 12 месяцев наблюдалось постепенное снижение протеинурии с 4,1 ± 2,9 г/сут до 1,1 ± 1,9 г/сут. Общая частота ремиссии составила 94,1 %; у 21 и 43 пациентов достигнута полная и частичная ремиссия [24].

В недавнем французском исследовании также сообщалось о 17 ЦФ-резистентных пациентах с ВН [25]. Частота ответов на последующие инфузии ритуксимаба составили 53 % (4 полных и 5 частичных ответов). Однако даже у пациентов без ответа, как определено авторами, протеинурия снизилась с 4 до 1,32 г/сут через 12 месяцев. Среди тяжелых побочных эффектов у одного пациента был обнаружен кишечный Escherichia coli-индуцированный пиелонефрит [25].

Японские пациенты с ВН, которые были резистентны к терапии высокими дозами ГК и иммунодепрессантов, получали различные дозы ритуксимаба (в диапазоне от 1000 до 4000 мг) [11]. 30 из 36 пациентов (83,3 %) улучшили показатели BILAG A или B до BILAG C или D через 1 год, что сопровождалось снижением уровня сывороточного креатинина и АКС в моче [11]. Недавний анализ Британского реестра пациентов с СКВ (Isles Lupus Assessment Group) представил хорошую эффективность и приемлемый профиль безопасности терапии ритуксимабом у пациентов, не получавших ММФ или ЦФ [26].

Несмотря на множество доказательств эффективности ритуксимаба, есть ряд недавних серий клинических случаев, которые показали отсутствие эффекта ритуксимаба, что сопровождалось неполным истощением B-клеток [27]. Данные факты указывают на необходимость исследования количества В-клеток после инфузий ритуксимаба для рассмотрения назначения дополнительных курсов препарата в случае неполного истощения В-клеток.

Учитывая возрастающее количество сообщений в течение последнего десятилетия об эффективности ритуксимаба с малым количеством побочных явлений у пациентов с рефрактерным ВН, особенно в случаях неэффективности традиционной иммуносупрессивной стратегии, истощение В-клеток можно рассматривать как стратегию первого выбора.

ВН класса IV и V, по данным нефробиопсии, является более резистентным к истощению В-клеток, что было показано в недавнем метаанализе [28]. Усиление иммуносупрессивных мер, в частности добавление белимумаба и других препаратов, может рассматриваться у пациентов с неадекватным ответом. При наличии противопоказаний к ритуксимабу из-за предшествующей тяжелой инфузионной реакции или присутствия человеческих антихимерных антител новые полностью гуманизированные анти-CD20-агенты, такие как офатумумаб или обинутузумаб, могут использоваться при лечении рефрактерных случаев ВН [29]. Однако данных, касающихся эффективности этих препаратов, крайне мало.

Белимумаб

APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию) и стимулятор B-лимфоцитов (BLyS), также известный как BAFF (фактор активации B-клеток), являются членами семейства фактора некроза опухолей и вовлечены в патогенез СКВ. Они потенциально играют роль терапевтических мишеней, а также предполагаемых биомаркеров терапевтического ответа [30].

Белимумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на BLyS/BAFF, одобренное для лечения СКВ (исключая активный ВН и поражение центральной нервной системы), но реальные данные подтверждают его использование и в отдельных случаях ВН [31]. Повышенный базовый уровень BLyS ассоциирован с ранним рецидивом (< 12 месяцев) ВН [32]. Было отмечено значительное повышение уровней BLyS после терапии ритуксимабом, что предполагает рациональную комбинацию истощения B-клеток и ингибирования BLyS. Эта стратегия была успешно применена у нескольких пациентов с рефрактерным ВН и может быть многообещающим инновационным направлением для пациентов, отвечающих на ритуксимаб, с последующим ранним рецидивом [32].

В дополнение к снижению уровней BLyS комбинация ритуксимаба и белимумаба уменьшала избыточное образование нейтрофильных внеклеточных ловушек [33]. Одновременно промежуточный анализ исследования CALIBRATE (NCT02260934), в котором пациентам назначали белимумаб или плацебо, не показал клинической пользы ингибирования BLyS в краткосрочной перспективе для лечения ВН; необходимы более длительные данные последующего наблюдения [34]. В настоящее время проводится большое количество исследований по изучению комбинированной терапии ритуксимабом и белимумабом при лечении внепочечных проявлений СКВ (например, BEAT-LUPUS (ISRCTN47873003) и BLISS-BELIEVE (NCT03312907)).

Ингибиторы кальциневрина — такролимус и циклоспорин А

Ингибиторы кальциневрина — циклоспорин А (ЦсА) и такролимус — широко изучены при ВН с доказательствами их эффективности при резистентном ВН. Недавно опубликованное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее такролимус (4 мг в день) + ММФ в низкой дозе (1 г в день) с ЦФ (6 курсов пульс-терапии 1 раз в 4 недели, 0,75–1 мг/м²), выявило превосходящую эффективность мультитаргетной комбинированной терапии через 6 месяцев с точки зрения частоты ответа и полной ремиссии со стороны почек [35]. Лучшие показатели были в основном ассоциированы с ВН IV и V класса и смешанным паттерном (IV + V класс), по данным нефробиопсии [35].

Другое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее такролимус (0,06–0,1 мг/кг/сут) с ММФ (2–3 г/сут), выявило неполноценность такролимуса для индукции ремиссии, и в группе исследования, рандомизированной по такролимусу, наблюдалась незначительная тенденция к более высокой частоте рецидивов [36]. Однако в течение последующих 6 месяцев изменения в почечной функции значительно различались между обеими группами с увеличением клиренса креатинина на 14 мл/мин, наблюдаемым в группе ММФ, и стабилизацией функции почек в группе такролимуса [36].

Добавление ингибиторов кальциневрина может быть разумным вариантом в дополнение к другим иммуносупрессивным мерам при лечении рефрактерного ВН IV/V класса или смешанных паттернов с присутствием V класса нефрита. В более раннем исследовании, сравнивающем мультитаргетную терапию, как описано выше (дозировка, адаптированная к минимальным уровням), с ЦФ, частота полной почечной ремиссии была значительно выше (50 против 5 %) в группе комбинированной терапии, тогда как частота частичного почечного ответа не различалась между группами [37].

В обсервационном исследовании в Испании в случае рефрактерного ВН или рецидива заболевания, несмотря на терапию ММФ, к иммуносупрессивному режиму добавляли такролимус (0,075 мг/кг/сут) [38]. Терапевтического ответа достигли 12 пациентов (70 %), из которых у 6 была полная и частичная ремиссия. Следует отметить, что все пациенты имели ВН IV или V класса. В китайском проспективном обсервационном исследовании такролимус (2 или 3 мг в зависимости от массы тела) был добавлен к лечению ВН у 26 ЦФ-резистентных пациентов [39]. Ответ (полный — 38,5 %, частичный — 50 %) наблюдался у большинства пациентов, что сопровождалось средним снижением протеинурии с 6,9 ± 4,5 г/сут до 1,11 ± 1,10 г/сут и значительным снижением SLEDAI. Интересно отметить, что пациенты, отнесенные к категории лиц, не отвечающих на лечение, имели ВН III класса, по данным нефробиопсии [39].

Ответ на лечение, который составил 78 %, рефрактерного ВН IV и V класса или смешанного IV/V класса также наблюдался в небольшом корейском исследовании. АКС снизилось с 2,19 до 0,44 через 12 месяцев. Несмотря на эти обнадеживающие эффекты, средняя доза преднизолона оставалась выше 10 мг/сут во время последнего наблюдения [40].

Помимо наблюдений по эффективности такролимуса, лечение ЦсА также привело к хорошим показателям ответа при рефрактерном ВН с уменьшением протеинурии уже через две недели после начала терапии [41]. Описано 6 случаев удачного лечения рефрактерного ВН ЦсA из-за невозможности достижения ремиссии на фоне приема ММФ (2–3 г в день) [42]. Добавление ЦсА (2,6–3,7 мг/кг/сут) привело к снижению протеинурии с 2,4 до 0,5 г/сут. Четыре пациента достигли полной ремиссии, у одного пациента ремиссия была частичной [42]. Таким образом, добавление такролимуса или ЦсА к другим иммуносупрессивным агентам оказалось особенно эффективным у пациентов, рефрактерных к стандартным методам лечения диффузного пролиферативного или мембранозного ВН или их комбинации, хотя полученные данные опираются на небольшие ретроспективные исследования. Большая часть данных до сих пор была опубликована среди населения Азии, и существует острая необходимость доказать эту концепцию в других этнических группах. Новый ингибитор кальциневрина — воклоспорин — недавно продемонстрировал эффективность по сравнению с плацебо в клиническом исследовании II фазы [43]. Эти результаты в настоящее время проверяются в III фазе испытания.

Экстракорпоральные методы терапии: новый взгляд на старую стратегию лечения

Ранее плазмаферез интенсивно использовался в сочетании с другими иммуносупрессивными терапевтическими препаратами при лечении ВН. Однако энтузиазм был ослаблен после негативных данных рандомизированного контролируемого исследования, проведенного почти три десятилетия назад, в котором сравнивалась терапия ЦФ и ГК с плазмаферезом и без него [44]. Исследование показало отсутствие различий в обеих группах лечения [44]. Одним из ограничений в анализе этих данных является высокая кумулятивная доза ЦФ, который пациенты принимали перорально, и у пациентов в основном был недавно диагностированный ВН.

Показано, что добавление экстракорпоральных методов лечения было эффективно при лечении беременных женщин с признаками активного ВН, антифосфолипидного синдрома или при рефрактерном ВН. Иммуноадсорбция заменила плазмаферез во многих странах, так как системные эффекты этого экстракорпорального метода лечения достаточно благоприятны, с удалением специфических для заболевания антител. Однако на фоне ИАС отмечается высокая распространенность побочных эффектов: кровотечений, анафилактических осложнений или опасных для жизни инфекций [45]. Примечательно, что иммуносорбционные высокоаффинные колонки, такие как Ig-Therasorb^® или Globaffin^®, имеют преимущества в удалении антител, специфичных для ВН, как было показано в большом обсервационном исследовании [46].

В своем первом наблюдении G.H. Stummvoll с соавт. (2005) [46] поделились опытом лечения 16 пациентов с рефрактерным люпус-нефритом или противопоказаниями к стандартному лечению. Протеинурия снизилась с 6,7 г/сут в начале исследования до 2,9 г/сут через 12 месяцев. Этот почечный ответ сопровождался снижением SLEDAI с 21 до 5. Доза ГК была снижена с 117 мг/сут в начале исследования до 9 мг через 12 месяцев. Антитела к двухспиральной ДНК снизились с 391 до 53 МЕ/мл через 12 месяцев. С точки зрения побочных эффектов ИАС хорошо переносилась: было зарегистрировано четыре эпизода тяжелых инфекций у двух пациентов [46]. Одиннадцать пациентов из первого исследования вошли в программу длительной ИАС. У не достигших через год ремиссии пациентов (n = 5) протеинурия значительно уменьшилась при длительном наблюдении с 4,3 ± 2,4 г/сут до 0,5 ± 0,4 г/сут [47]. У всех пациентов наблюдалась стабилизация заболевания с меньшим количеством рецидивов по сравнению с группой сравнения, получавшей ММФ (0,28 против 0,89 на пациента в год соответственно). Во время длительной ИАС более серьезных инфекционных осложнений не наблюдалось [47], что дополнительно подчеркивает влияние сопутствующей терапии, такой как высокие дозы ГК и применение цитотоксических агентов, на инфекционный риск.

Таким образом, экстракорпоральное лечение является разумным вариантом для пациентов с рефрактерным течением заболевания или при противопоказаниях к более агрессивному режиму лечения. Учитывая низкую частоту серьезных побочных эффектов, наблюдаемых во время и после ИАС, этот метод лечения предпочтительнее, чем плазмаферез [48].

Трансплантация стволовых клеток

У пациентов с рефрактерным течением СКВ и ВН трансплантация аутологичных стволовых клеток привела к хорошему контролю активности заболевания, но рецидивы были отмечены у 50 % пациентов через 3 года, кроме того, уровень токсичности и смертности, связанной с этим методом лечения, оказался непривлекательным для дальнейших исследований или рутинного использования [49]. Результаты многоцентрового исследования Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT) и регистра EULAR с преимущественным включением в исследование пациентов с ВН по оценке эффективности трансплантации аутологичных стволовых клеток выявили частоту ремиссии (определенную как SLEDAI < 3) 66 % через 6 месяцев, тогда как у 32 % наблюдались рецидивы при последующем наблюдении; выявлено 12 смертельных случаев, 7 из которых были связаны с процедурой [50].

Учитывая высокую частоту назначения иммуносупрессивных препаратов после трансплантации (70 % пациентов), данная процедура кажется необоснованной [49]. Еще в одном исследовании 28 пациентов с СКВ и поражением почек, которым проводилась трансплантация аутологичных стволовых клеток, выживаемость составила 55 % в течение 2 лет с частотой рецидивов 56 ± 11 % и пятью летальными исходами, в том числе 3 — из-за инфекций и 2 — вследствие прогрессирования СКВ [50].

В большом одноцентровом исследовании США был показан низкий уровень смертности, связанной с процедурой, а также 50% вероятность безрецидивной выживаемости через 5 лет у пациентов с СКВ на фоне аутологичной трансплантации стволовых клеток [51]. Показанием к проведению данного метода лечения было развитие почечной недостаточности у 20 % пациентов, при этом у половины пациентов имелись признаки рефрактерного ВН [51]. Пациенты получали две разные немиелоабляционные схемы лечения, а именно ЦФ (200 мг/кг) и алемтузумаб (60 мг) или ЦФ (200 мг/кг), rATG (тимоглобулин) (5,5 мг/кг) и ритуксимаб (1 г). Ни один из пациентов, получавших одну из схем лечения, не достиг ремиссии, в то время как ремиссия была достигнута у 92 % через 6 месяцев с долгосрочной частотой ремиссии 62 % через 5 лет после трансплантации стволовых клеток [52]. Примечательно, что ВН был у 11/30 пациентов. Случаев смерти, связанных с лечением, не наблюдалось, несмотря на большое количество сопутствующих заболеваний у значительного числа участников.

Есть данные и по применению аллогенной трансплантации мезенхимальных стволовых или стромальных клеток (МСК). МСК обладают иммуномодулирующими функциями, в том числе способностью стимулировать дифференцировку и пролиферацию регуляторных Т-клеток [53]. Трансплантация МСК была выполнена 15 пациентам с рефрактерным ВН. Через 12 месяцев наблюдения протеинурия снизилась с 2505,0 ± 1323,9 мг/сут до 858,0 ± 800,7 мг/сут. В соответствии с этим значительным улучшением SLEDAI снизился с 12,2 ± 3,3 до 3,2 ± 2,8 за тот же период наблюдения. Обнадеживает и отсутствие каких-либо опасных для жизни последствий после процедуры [53]. В последующем исследовании этой же группы пациентов была изучена роль трансплантации аллогенного костного мозга и/или пуповинных мезенхимальных/стромальных клеток у 81 пациента с рефрактерным ВН [54]. Примечательно, что ремиссия была достигнута у 60,5 % пациентов наряду со значительным снижением показателей BILAG и SLEDAI в этой группе. Протеинурия снизилась с 2,74 ± 1,20 г/сут до 1,52 ± 1,04 г/сут, а СКФ возросла с 58,55 ± 19,16 мл/мин
до 69,51 ± 27,93 мл/мин. Рецидив был зафиксирован у 22,4 % пациентов [54].

В другом исследовании трансплантация пуповинных МСК была выбрана для лечения пациентов с рефрактерным ВН [55]. Снижение протеинурии, достигающее значительных изменений, наблюдалось через 3 месяца, а у пациентов с более длительным периодом наблюдения через 6 месяцев отмечалось улучшение функции почек [55]. Никаких побочных эффектов, связанных с лечением, не наблюдалось [55]. Последующее многоцентровое исследование, включающее большинство пациентов с ВН, показало значительный клинический ответ и частичный клинический ответ у 27,5 и 32,5 % пациентов соответственно [56]. Общая выживаемость в течение периода наблюдения 12 месяцев составила 92,5 % со смертельными исходами, не связанными с процедурой. Протеинурия снизилась с 2,24 ± 1,43 г в начале исследования до 1,41 ± 1,33 г через 12 месяцев, а креатинин сыворотки стабилизировался в течение периода наблюдения [56]. Однако результаты данного рандомизированного контролируемого исследования ослабили энтузиазм, поскольку частота ремиссии в нем была сопоставимой между пациентами, получавшими трансплантацию МСК (75 %), и пациентами, включенными в группу плацебо (83 %) [57]. Кроме того, один пациент основной группы умер от тяжелой пневмонии.

Таким образом, трансплантация стволовых клеток, как указано в реестре EBMT/EULAR, в основном использовалась при наличии тяжелых и необратимых повреждений. Это может объяснить высокую смертность, связанную с процедурой, и из-за тяжелого течения заболевания высокую частоту рецидивов после трансплантации аутологичных стволовых клеток. В отличие от этого, результаты единого центра в Соединенных Штатах и появляющиеся стратегии, такие как трансплантация мезенхимальных и пуповинных стволовых клеток, указывают на низкую частоту летальных исходов, связанных с процедурой, поскольку пациенты перенесли трансплантацию на ранних стадиях заболевания, и, кроме того, в целом был достигнут хороший почечный ответ.

Альтернативные иммунодепрессанты

В китайской серии пациентов с рефрактерным заболеванием или с противопоказанием к лечению ЦФ лефлуномид с начальной дозой 100 мг (в течение 3 дней) с последующим приемом 20 мг в течение 52 недель продемонстрировал эффективность у 76 % пациентов с рефрактерным ВН с общим снижением протеинурии с 3,5 до 1,7 г/сут [58].

Мизорибин, иммунодепрессант, ингибирующий инозинмонофосфатдегидрогеназу, использовался в японской серии из 17 пациентов с резистентным ВН. Наблюдалось снижение экскреции белка с мочой с 194 ± 208 мг/дл до 114 ± 106 мг/дл через 24 месяца [59].

У 7 пациентов с ВН с недостаточной эффективностью ЦФ добавление высоких доз внутривенного иммуноглобулина (1–6 курсов 400 мг/кг в течение 5 последовательных дней) привело к значительному снижению протеинурии через 6 месяцев, что сопровождалось нормализацией уровней сывороточного альбумина и снижением уровня холестерина в сыворотке [60].

Также есть данные, что высокие дозы внутривенного азатиоприна наряду с пероральным азатиоприном, а также внутривенный метотрексат в сочетании с пульс-терапией ЦФ могут быть альтернативой в терапии ВН, резистентной к стандартным иммуносупрессивным стратегиям [61, 62]. Талидомид, который показал эффективность при кожной форме СКВ, был также успешно использован у 2 пациентов с рефрактерным ВН [63].

Бортезомиб, ингибитор протеасом, был протестирован у 12 пациентов с рефрактерной СКВ, из которых 8 имели поражение почек [64]. В целом было достигнуто значительное снижение активности заболевания, измеренное с помощью SLEDAI. Протеинурия снизилась с 2221 до 867 мг/сут в течение периода наблюдения. Тяжелые побочные эффекты, приводящие к госпитализации, были зарегистрированы у 4 пациентов [64]. Бортезомиб вызывал быстрое истощение плазматических клеток, но с обратной быстрой их регенерацией. Это было объяснено 2-кратным увеличением BLyS в конце лечения. Была предложена комбинированная терапия с ритуксимабом или белимумабом как альтернативная стратегия в этой ситуации, которая была успешно применена в двух случаях [65, 66].

Дополнительная терапия

В контексте рефрактерного ВН должна быть оптимизирована сопутствующая терапия в соответствии с рекомендациями EULAR/ERA-EDTA [4]. Это прежде всего применение противомалярийных препаратов (гидроксихлорохин или хлорохин), учитывая их влияние на выработку интерферона a и фактора некроза опухоли a, снижение цитокинов и активности заболевания [67]. Более того, все пациенты с поражением почек должны получать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или, при их непереносимости, блокаторы рецепторов ангиотензина II, особенно при повышенных уровнях артериального давления. Добавление ИАПФ к лечению СКВ может предотвратить появление ВН, что было показано в многонациональной когорте США [5]. Для предотвращения тромбоэмболических осложнений добавление антикоагулянтной терапии должно рассматриваться в случаях снижения уровня сывороточного альбумина ниже 20 г/л и особенно при наличии антифосфолипидного синдрома [4]. Исходя из высокой частоты преждевременного атеросклероза, по рекомендации EULAR/ERA-EDTA было предложено снижать уровень холестерина ЛПНП до значения ниже 100 мг/дл [4]. Тем не менее четких доказательств в отношении последней рекомендации нет.

Выводы

Основная стратегия лечения до цели при СКВ направлена на профилактику повреждений, уменьшение заболеваемости и смертности, особенно у пациентов с СКВ и терминальной стадией почечной недостаточности. Улучшение качества жизни пациентов с достижением ремиссии или наименьшего возможного показателя активности заболевания является фундаментальным и базовым направлением менеджмента пациентов с СКВ. При рефрактерном ВН для достижения вышеперечисленных стратегий должна рассматриваться как можно более ранняя оценка эффективности проводимого лечения — через 3–4 месяца после старта терапии во избежание необратимого повреждения почек. Безусловно, для определения резистентности к лечению необходимо более четкое определение рефрактерного ВН, однозначности в котором на сегодняшний день, к сожалению, нет.

Арсенал терапевтических агентов для лечения рефрактерного ВН, безусловно, расширился за последнее десятилетие. Совместные рекомендации EULAR/ERA-EDTA для лечения рефрактерного ВН предлагают переход с ММФ на ЦФ или наоборот — при неэффективности или развитии побочных эффектов, связанных с лечением, или при неэффективности этой стратегии следующим этапом является добавление ритуксимаба.

Ритуксимаб показал обнадеживающие результаты при лечении рефрактерного ВН, особенно при III и IV классах ВН и в меньшей степени — при смешанных классах и мембранозном ВН. Высокая эффективность лечения ритуксимабом рефрактерного ВН установлена во многих этнических группах, что позволяет рекомендовать его как препарат первого ряда в такой клинической ситуации. Напротив, ингибиторы кальциневрина для лечения рефрактерного ВН были протестированы в основном в японской и китайской популяции пациентов. Опубликованные до настоящего времени результаты показали хорошую эффективность такролимуса, особенно в том, что касается лечения ВН IV и V класса. Однако необходимо больше результатов у пациентов других этнических групп.

Поскольку побочные эффекты, связанные с ИАС, редко наблюдаются у пациентов, считается, что этот метод лечения достаточно эффективен у лиц с рефрактерным ВН или у пациентов с противопоказаниями к стандартной терапии. Однако доказательства ограничены одной крупной серией случаев [46, 47], поэтому требуются клинические исследования, сравнивающее эффективность ИАС в сочетании со стандартной терапией ВН с изолированной терапией индукции ремиссии ВН. Трансплантация стволовых клеток в рефрактерных случаях привлекает внимание исследователей в последние два десятилетия. Следует отметить, что китайские исследования показали эффективность трансплантации мезенхимальных и пуповинных стволовых клеток, с низкими показателями смертности, ассоциированной с процедурой.

Таким образом, менеджмент пациентов с рефрактерным ВН должен основываться прежде всего на ранней диагностике этого состояния и рассмотрении всех возможных на сегодняшний день терапевтических стратегий с выбором, базируясь на индивидуализированном подходе к каждому пациенту.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.