Журнал «Почки» Том 9, №1, 2020

Гіперфосфатемія у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) є важливим ускладненням зниження функції нирок і пов’язана з негативними клінічними наслідками, такими як серцево-судинна кальцифікація, захворювання кісток і вторинний гіперпаратиреоз, що призводить до збільшення серцево-судинних захворювань і смертності [1]. Дієтичні фосфатні обмеження, адекватний діаліз і фосфатні біндери поєднуються для лікування гіперфосфатемії [2]. Проте досягнення цілей контролю фосфату є складним, і контроль може бути недосяжним у багатьох пацієнтів. Для ефективного менеджменту гіперфосфатемії у пацієнтів із ХХН важливо розуміння основних рекомендацій Керівництва KDIGO з клінічної практики з діагностики, визначення, запобігання та лікування ХХН із мінеральними та кістковими розладами (МКР) з метою грамотного і коректного ведення пацієнтів з гіперфосфатемією, а також запобігання розвитку кардіоваскулярних ускладнень і створення плацдарму для ефективної ренопротекції і нирково-замісної терапії (НЗТ) у пацієнтів з ХХН.

Фосфор — другий за поширеністю елемент в організмі людини після кальцію [3]. Більша частина (85 %) фосфору міститься в кістках і зубах у вигляді гідроксіапатиту, 14 % знаходяться внутрішньоклітинно у вигляді органічних фосфатних сполук, 1 % від загальної кількості фосфатів в організмі — поза клітиною, в основному у вигляді неорганічного фосфату [3, 4].

Неорганічний фосфат є компонентом багатьох органічних сполук і клітинних структур, таких як мембрани фосфоліпідних клітин, нуклеїнові кислоти і фосфопротеїни. Він відіграє важливу роль у багатьох біологічних процесах, таких як передача сигналів клітинами, синтез нуклеїнової кислоти, енергетичний обмін, мембранні функції, мінералізація кісток і вуглеводний обмін [5]. Крім того, це важливо для нормальної генерації еритроцитів, лейкоцитів і функції тромбоцитів. Фосфат надходить для синтезу аденозинтрифосфату — джерела енергії для фізіологічних процесів, таких як скоротливість м’язів, нервова активність, транспорт електролітів та інші біологічні реакції [6]. Враховуючи важливість фосфатів для різноманітних біологічних процесів, не дивно, що гомеостаз фосфатів є складним процесом, що суворо регулюється.

Середній вміст фосфату в раціоні становить приблизно 20 мг/кг/добу і знаходиться в молочних продуктах, м’ясі, яйцях, злаках, як харчові домішки, які містять фосфати [3]. Біодоступність фосфатів вегетаріанської дієти відносно низька порівняно з м’ясним дієтичним білком. Фосфор рослинних джерел в основному знаходиться в формі фітата, який не гідролізується людьми через нестачу фітазного ферменту і, як наслідок, не засвоюється [7].

Нирки відіграють головну роль в гомеостазі фосфатів, виділяючи загальну кількість фосфату з розрахунку 13 мг/кг/добу [8]. При нормальному фізіологічному стані у здорових людей фосфат вільно фільтрується через клубочки. Більша частина (85–90 %) профільтрованого фосфату реабсорбується переважно в проксимальних канальцях.

Життєво важливу роль в регуляції гомеостазу фосфору і кальцію відіграє паратгормон (ПТГ). Якщо вміст іонізованого кальцію зменшується при збільшенні концентрації фосфору в сироватці, то вивільнюється ПТГ і здійснює свою фосфатурійну дію безпосередньо на нирки. Крім того, ПТГ стимулює активність остеобластів у кістках для вивільнення кальцію і фосфату у позаклітинний пул, а також стимулює активацію вітаміну D через фермент 1a-гідроксилазу. ПТГ також зменшує кількість котранспортерів NaPi в проксимальних канальцях, що призводить до зниження реабсорбції фосфату і, як наслідок, більшому виділенню фосфату нирками [9]. В результаті знижується рівень сироваткового фосфату, знижується виведення кальцію і збільшується концентрація кальцію в сироватці крові.

Активований вітамін D (1a,25(OH)₂D₃) збільшує кількість котранспортерів NaPi і, як наслідок, збільшує поглинання як фосфату, так і кальцію в кишечнику. На відміну від ПТГ, 1a,25(OH)₂D₃ збільшує поглинання кальцію і фосфату кістками за рахунок стимуляції остеобластів та інгібіції активності остеокластів. Крім того, 1a,25(OH)₂D₃ напряму пригнічує дію ПТГ і стимулює котранспортери ниркових NaPi для інгібіції екскреції фосфатів. При підвищенні концентрації кальцію і фосфору в сироватці крові активність a-гідроксилази в ниркових канальцях знижується і, відповідно, зменшується активація вітаміну D [1].

При ХХН зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) компенсується раннім підвищенням концентрації фактора росту фібробластів FGF-23 для зниження повторної абсорбції фосфату в проксимальних канальцях і спроби підтримки нормальних концентрацій фосфату. FGF-23 також знижує концентрацію 1a,25(OH)₂D₃, знижуючи ефекти котранспортерів NaPi в кишечнику і поглинання фосфатів [10].

Таким чином, FGF-23 відіграє центральну адаптивну роль в гомеостазі фосфату і 1,25-дигідроксивітаміну D. У пацієнтів із ХХН циркулюючі концентрації FGF-23 поступово збільшуються зі зменшенням ниркової здатності до екскреції фосфатів. Результати досліджень на тваринах і генетичних досліджень демонструють, що підвищений рівень FGF-23 може відображати патогенетичні зміни в стані кісток і/або нирок. Інші дослідження продемонстрували незалежний зв’язок FGF-23 з деякими патогенетичними механізмами, такими як збільшення маси лівого шлуночка, підкреслюючи несприятливі наслідки адаптивних механізмів, які включають FGF-23, що запускаються у відповідь на перевантаження фосфатом [11].

Нормальний діапазон еталонної концентрації фосфору становить від 2,5 до 4,5 мг/дл за даними Національного ниркового фонду США (National Kidney Foundation — NKF), що в європейських одиницях виміру відповідає значенням 0,80–1,45 ммоль/л [12].

Резюме рекомендацій KDIGO 2017 з ХХН-МКР в частині 3.1 рекомендує контролювати рівень кальцію, фосфатів, ПТГ та активності лужної фосфатази в сироватці крові починаючи з 3а стадії ХХН (1С). У дітей пропонується такий моніторинг починати з 2-ї стадії ХХН (2D). У пацієнтів із ХХН 3а–5Д пропонується, щоб індивідуальні значення кальцію та фосфору сироватки крові оцінювалися разом з метою визначення клінічного підходу, а не як математична конструкція множення фосфату й кальцію (Са ´ Р) (2D) [13]. Дані наведені в табл. 1.

Корекція гіперфосфатемії

Резюме рекомендацій KDIGO 2017 з ХХН-МКР в частині 4.1, розділі 4.1.1-4.1.2. пропонує: у пацієнтів з ХХН 3а–5Д стадій лікування ХХН-МКР повинно базуватися на серійному оцінюванні рівня фосфору, кальцію і ПТГ, ці результати аналізуються разом. У пацієнтів із ХХН 3а–5Д стадій пропонується зниження підвищеного рівня фосфору до нормального діапазону значень (2С) [13]. Коментар до Керівництва KDIGO 2018 з ХХН — мінеральної хвороби кісток (МХК) в аналогічному розділі підкреслює, що у Великій Британії для пацієнтів із ХХН 3а–5Д є доцільним прагматичний та індивідуалізований підхід щодо зниження фосфатів до нормального діапазону [14].

Резюме рекомендацій KDIGO 2017 з ХХН-МКР в частині 4.1, розділі 4.1.8 у пацієнтів із ХХН 3а–5Д стадій пропонує обмежити прийом фосфату в харчуванні при лікуванні гіперфосфатемії як самостійного заходу або в поєднанні з іншим лікуванням (2D). Доцільно визначати джерела фосфату (наприклад, тваринні, рослинні, добавки) при прийнятті дієтичних рекомендацій (табл. 1) [13].

Аналогічний розділ рекомендацій KDIGO 2018 з ХХН-МХК містить таку інформацію: обмеження споживання фосфатів пацієнтами з ХХН 3а–5Д залишається невід’ємною частиною управління гіперфосфатемією. З огляду на більш докладну інформацію про вміст фосфатів у їжі та їх біодоступність поради мають бути доказовими, індивідуалізованими і в ідеалі створеними спеціалістами з ниркової дієтології [14].

Міністерство охорони здоров’я і соціальних служб США і Національний нирковий фонд загальній популяції рекомендують дієти на рослинній основі, такі як дієтичні підходи до припинення гіпертензії (Dietary Approaches to Stop Hypertension — DASH) з високим вмістом клітковини, з низьким вмістом насичених жирів і переробленого м’яса, які містять джерела калію, фосфору, магнію, кальцію і мають низький рівень натрію. Користь від таких дієт включає попередження серцево-судинних захворювань і гіпертензії, а також затримку прогресування захворювань нирок [15]. Середземноморська дієта схожа на DASH, пов’язана з більш низьким ризиком смертності від серцево-судинних захворювань [12, 16].

На відміну від раціонів на основі м’яса, молочних продуктів, які містять багато сірковмісних амінокислот і фосфатів, раціони на рослинній основі містять менше цих амінокислот і біодоступного фосфору і пов’язані зі скороченням випадків серцево-судинних захворювань і ХХН [17].

Ретроспективні дані National Health and Nutrition Examination Survey продемонстрували, що в осіб зі ШКФ ≥ 15 мл/хв і < 60 мл/хв, які отримували м’ясні дієти з підвищеними кислотними навантаженнями, відзначався більш високий ризик прогресування термінальної стадії хронічної ниркової недостатності, ніж серед учасників з більш низьким розрахунковим дієтичним кислотним навантаженням.

Навпаки, у наступному дослідженні у пацієнтів, які отримували гемодіаліз (ГД) (n = 1751), обмеження вживання фосфору в раціоні було пов’язано з гіршим нутриційним статусом і більш високою смертністю, припускаючи, що обмеження вживання фосфору призводило до ненавмисного зниження корисних макронутрієнтів. Фактично автори виявили, що виживаність була вищою на 27 % у тих, хто отримував > 1000 мг/добу
фосфору, порівняно з пацієнтами, які обмежували щоденне вживання фосфору ≤ 870 мг/добу [18].

Останніми роками освітні програми поповнились новими даними щодо відмінності в біодоступності органічних і неорганічних сполук фосфору, що дозволяють краще орієнтуватися у питанні, в яких продуктах міститься більше всього фосфатів [19].

На сайті NKF розміщена інформація щодо продуктів з виском вмістом фосфору й альтернативні варіанти для обмеження або уникнення розвитку гіперфосфатемії у пацієнтів з ХХН [12]. Дані наведені в табл. 2.

Також С. D’Alessandro зі співавт. запропонували «фосфорну піраміду», в якій продукти розподіляються за 6 рівнями залежно від вмісту фосфору, співвідношення фосфору і білка та біодоступності фосфору (рис. 1) [20]. Кожен рівень відповідає частоті споживання, яка є найвищою в основі піраміди (необмежене споживання) і найнижчою — у верхній частині (уникайте, наскільки це можливо).

Корекція гіперфосфатемії, безумовно, потребує комплексного підходу, який включає дієтичні обмеження вживання фосфатів, їх видалення за допомогою інтенсивних режимів діалізу і фармакологічної корекції за допомогою фосфатних біндерів.

У коментарі до Керівництва KDIGO 2018 з діагностики, оцінки, профілактики та лікування ХХН-МХК в розділі 4.1.5 пропонується, щоб фосфатні біндери не використовувались заздалегідь у пацієнтів із ХХН 3а–5Д, проте були зарезервовані для тих, у кого прогресивно зростає (або залишається постійно високим) рівень фосфатемії. Зниження рівня фосфатів вимагає мультипрофесійного підходу до терапії [14].

Фосфатні біндери — це група лікарських засобів з різною хімічною структурою, які застосовуються для лікування гіперфосфатемії у пацієнтів з ХХН за рахунок зменшення всмоктування фосфатів їжі у шлунково-кишковому тракті [19]. Фосфатні біндери та їх основні переваги і недоліки наведені в табл. 3 [21].

У Керівництві KDIGO 2018 в розділі 4.1.6 у пацієнтів з ХХН 3а–5Д пропонується обмежити застосування фосфатних біндерів на основі кальцію. На той час як фосфатні біндери на основі кальцію все ще відіграють певну роль в управлінні гіперфосфатемією у дорослих з ХХН, їх місце серед препаратів першої лінії більше не може бути рекомендоване, особливо за умови, що дешевші безкальцієві біндери-генерики стають все доступнішими [14]. Також рекомендується уникати довготривалого застосування алюмінійвмісних фосфатних біндерів, а в пацієнтів із ХХН 5Д — уникати контамінації алюмінію в діалізаті з метою запобігання алюмінієвій інтоксикації (1С) [13].

В окремих рекомендаціях для дітей пропонується застосовувати фосфатний біндер на основі кальцію як першу лінію гіпофосфатної терапії в дітей і/або комбінацію з севеламером або перехід на нього, якщо в серії вимірів кальцію в сироватці крові спостерігається тенденція до перевищення норми відповідного віку [14].

Майже після 20-річного періоду існування фосфатних біндерів на основі алюмінію та кальцію в 1998 році Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів Міністерства охорони здоров’я і соціальних служб США (Food and Drug Administration — FDA) затвердило перший фосфатний біндер на основі аніонообмінного полімеру, який не всмоктується і не містить метали, — севеламеру гідрохлорид, а в 2007 році — севеламеру карбонат.

У 2004 році FDA затвердило ще один фосфатний біндер, який не містить алюмінію або кальцію, — лантану карбонат. Лантан є природним «рідкоземельним» елементом, який має здатність зв’язувати фосфати. Він погано всмоктується в кишечнику людини і має абсолютну біодоступність при пероральному прийомі всього 0,00089 % [22].

У червні 2012 року в Японії запустили випуск ще одного фосфатного біндера — біксаломеру — неабсорбуємого полімеру з аміногрупою, механізм дії якого схожий з севеламером [21].

У 2013 і 2014 році FDA затвердило два залізомістких фосфатних біндери: полінуклеарний комплекс заліза оксигідроксиду, сахарози і крохмалю та цитрат заліза [21].

В Україні корпорація «Артеріум» представила новий лікарський засіб із діючою речовиною севеламеру гідрохлорид.

Препарат севеламеру гідрохлорид містить севеламер, фосфатозв’язуючий полімер, що не абсорбується, який не містить металів і кальцію. Він містить поліаміни, відокремлені молекулами вуглецю від основного ланцюга полімеру. Ці аміни частково протонуються у кишечнику i вступають у взаємодію з молекулами фосфатів за допомогою іонних та водневих зв’язків. Завдяки зв’язуванню фосфату в шлунково-кишковому тракті севеламер знижує концентрацію фосфату в сироватці крові.

У клінічних дослідженнях була показана ефективність севеламеру у зниженні рівня фосфору в сироватці крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.

Показаннями до застосування є: лікування гіперфосфатемії у дорослих пацієнтів, які перебувають на ГД або перитонеальному діалізі (ПД), для зменшення вмісту фосфатів в сироватці крові. Але, враховуючи резюме рекомендацій KDIGO 2017 з ХХН-МКР і KDIGO 2018 з ХХН-МХК, можливим є застосування препарату за наявності гіперфосфатемії у пацієнтів з ХХН 3а–5Д. Не слід забувати, що протипоказаннями до застосування севеламеру гідрохлориду є: підвищена чутливість до севеламеру або до будь-якого з компонентів препарату; гіпофосфатемія; кишкова непрохідність (обструкція).

Спосіб застосування: перорально. Пацієнтам слід приймати препарат разом із їжею i дотримуватися призначеної дієти. Порошок можливо розводити водою або додавати в їжу. Рекомендована початкова доза севеламеру гідрохлориду становить 2,4 г або 4,8 г на день залежно від клінічних потреб та вмісту фосфору в сироватці крові (табл. 4). Севеламеру гідрохлорид необхідно приймати 3 рази на день під час вживання їжі.

Севеламер ізолює фосфат в шлунково-кишковому тракті, запобігає його всмоктуванню і підсилює екскрецію з фекаліями. Крім того, лікування севеламером супроводжується зниженням частоти гіперкальціємії, виникненням низьких рівнів ПТГ, зниженням ліпопротеїнів низької щільності, як у пацієнтів на діалізі, так і до проведення НЗТ, зниженням рівня С-реактивного білка, гіперурикемії, рівня фетуїну А, уремічних токсинів, що свідчить про загальний протизапальний ефект препарату [23].

Декілька досліджень продемонстрували, що відмінності в смертності можуть бути пов’язані з застосуванням фосфатних біндерів на основі кальцію і севеламеру. У дослідженні Renagel in New Dialysis первинною кінцевою точкою була оцінка прогресування показників коронарної та аортальної кальцифікації (КАК) шляхом порівняння лікування із застосуванням севеламеру і фосфатних біндерів на основі кальцію. Автори продемонстрували значне зниження прогресування кальцифікації судин серед пацієнтів, які отримували севеламер, порівняно з пацієнтами, які отримували фосфатні біндери на основі кальцію; показали, що лікування севеламером пов’язано зі значною перевагою виживаності. Більш того, у пацієнтів, які вперше розпочали лікування ГД, початковий бал КАК був значним предиктором смертності від усіх причин. Фактично був проведений вторинний аналіз даних про смертність: смертність від усіх причин через 4 роки була вищою у пацієнтів, які отримували кальцій, ніж у пацієнтів, які отримували севеламер (10,6 на 100 пацієнтів-років проти 5,3 на 100 пацієнтів-років відповідно; p = 0,05). Покращення виживаності для групи севеламеру було підтверджено багатомірним аналізом після поправки на змішані фактори [24, 25].

The Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) — велике проспективне рандомізоване дослідження виживаності — оцінило, чи було застосування севеламеру корисним для виживання у пацієнтів, які отримують ГД [26]. 2103 пацієнта були рандомізовані для лікування севеламером гідрохлоридом або кальцієвим фосфатним біндером на термін до 45 місяців. У цих двох групах не було відмінностей в показниках смертності від усіх причин і від конкретних причин. Проте попередній аналіз продемонстрував більш низький рівень смертності у пацієнтів старше 65 років, які отримували севеламер. Крім того, вторинний аналіз дослідження DCOR показав, що севеламер порівняно з фосфатними біндерами на основі кальцію зменшував кількість госпіталізацій за всіма причинами [27].

Що стосується ПД, то доступні дані багатоцентрового відкритого дослідження, в якому рандомізовано 143 дорослих пацієнти на ПД з фосфором в сироватці > 5,5 мг/дл до 12 тижнів лікування севеламером гідрохлоридом або ацетатом кальцію. У кінці дослідження рівні фосфору і ПТГ в сироватці крові були однаково і значно знижені як для севеламеру гідрохлориду, так і для ацетату кальцію. Навпаки, сироваткові рівні кальцію збільшились у пацієнтів, які отримували ацетат кальцію, порівняно з пацієнтами, які отримували севеламер (18 % проти 2 % відповідно, р = 0,001) [28].

У деяких дослідженнях задокументовані відповідні плейотропні ефекти севеламеру, що підкреслюють роль фосфатного біндера у профілактиці ризику серцево-судинних захворювань. Нові кінцеві точки спрямовані не тільки на лікування гіперфосфатемії, але і на більш широкий контроль порушень обміну речовин, в тому числі дисліпідемію, гіперурикемію, запалення та інші фактори, що беруть участь в кальцифікації судин. Згідно з останніми даними, севеламер задовольняє цим новим стандартам ефективності [29].

Впровадження некальційвмісних фосфатних біндерів знайшло широке застосування у пацієнтів із ХХН на НЗТ, але лише деякі дослідження продемонстрували їх потенціальні клінічні переваги на ранніх стадіях ХХН. Нещодавні роботи демонструють, що FGF-23, який продукується остеоцитами, може бути залученим у ранню ХХН-МХК. У відповідь на перевантаження фосфатом FGF-23 впливає на нирку, знижуючи продукцію 1,25-дигідроксивітаміну D, шляхом пригнічення 1α-гідроксилази, що обмежує можливості адекватної корекції фосфорно-кальцієвого обміну і зменшує ренопротекторний потенціал активованої форми 1,25-дигідроксивітаміну D. Усунення підвищення рівня FGF-23 в сироватці у пацієнтів з ХХН може запобігти передчасному зниженню рівня 1,25-дигідроксивітаміну D в сироватці і наступному збільшенню рівня ПТГ в сироватці. Потенціальні позитивні ефекти зниження рівнів FGF-23 припускають кореляцію між FGF-23, кальцифікацією судин, прогресуванням ХХН і смертністю [29, 30].

Потужна доказова база ставить питання менеджменту гіперфосфатемії в центр лікування пацієнтів із ХХН. Проведення своєчасних відповідних діагностичних процедур і грамотного та коректного лікування пацієнтів із гіперфосфатемією на тлі ХХН повинно базуватися на основних рекомендаціях Керівництва KDIGO 2017 з клінічної практики з діагностики, визначення, запобігання та лікування ХХН-МКР. Корекція гіперфосфатемії у світі сучасних рекомендацій потребує комплексного підходу, який включає дієтичні обмеження вживання фосфатів, їх видалення за допомогою інтенсивних режимів діалізу і фармакологічної корекції за допомогою фосфатних біндерів з метою попередження розвитку захворювань кісток, кардіоваскулярних ускладнень і проведення ефективної ренопротекції у пацієнтів з ХХН.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Рецензенти: зав. відділом дитячої урології ДУ «Інститут урології НАМНУ», д.м.н. В.Ф. Петербургський; завідувач кафедри педіатрії № 2 НМАПО ім. П.Л. Шупика, д.м.н., професор Т.В. Марушко.