Журнал «Почки» Том 9, №1, 2020

Терапія петльовими діуретиками є важливою складовою в лікуванні хронічної хвороби нирок (ХХН) та супутньої їй хронічної серцевої недостатності (ХСН). Суттєвою ланкою патогенезу при цих захворюваннях є затримка рідини (гіпергідратація), що несе в собі значні кардіоваскулярні ризики у вигляді підвищення артеріального тиску та збільшення смертності від серцево-судинних подій [1].

Множинні настанови Міжнародної спільноти нефрологів та Європейської асоціації кардіологів наполегливо рекомендують використання петльових діуретиків як препаратів вибору для полегшення негативного впливу перевантаження рідиною [2–5]. Досягнення та ефективне утримання еуволемії є необхідною умовою лікування пацієнтів із ХХН та ХСН, де вирішальна роль належить вибору оптимальної дози та відповіді пацієнта на препарат.

Клінічна ефективність діуретиків може бути обмежена тривалістю дії та вираженістю ефекту. Петльові діуретики здатні викликати додатковий натрійурез при мінімальному дозуванні, але згодом вимагають лінійного збільшення дози для досягнення піку натрійуретичної реакції з можливою потребою у багаторазовому введенні препарату. Хронічне використання петльових діуретиків може також викликати компенсаторну реабсорбцію натрію в дистальних канальцях і, як результат, зниження натрійурезу, тому важливо дотримуватись оптимального дозування та термінів введення препарату задля зменшення ризику формування резистентності [6].

У пацієнтів із ХХН первинними завданнями терапії є зниження рівня загальної гіперволемії з підтримкою діурезу, контроль артеріальної гіпертензії, запобігання розвитку ХСН та підтримка електролітного балансу. Основними вимогами до діуретика є дія протягом усієї доби за виключенням сну, стійка сечовидільна функція та відсутність формування резистентності. Важливо зауважити, що одним із можливих небажаних ефектів петльових діуретиків є блокування поглинання хлоридів, що призводить до стимуляції ренін-ангіотензинової системи та, як наслідок, підвищення рівня реніну. З метою оптимізації контролю артеріального тиску в пацієнтів із ХХН петльові діуретики необхідно комбінувати з інгібіторами АПФ та/або антагоністами альдостерону, звертаючи особливу увагу запобіганню судинної гіповолемії.

Стандартною практикою для пацієнтів із ХХН та гіпергідратацією є постійний прийом м’якого антагоніста альдостерону в комбінації з торасемідом в монорежимі (5–10 мг) або в комбінації з ксипамідом у середніх терапевтичних дозах із «вихідними днями» для забезпечення відновлення чутливості рецепторів до петльового діуретика [6].

Терапія діуретиком дозволяє знизити кардіоваскулярні ризики, але, на жаль, не має ефекту ренопротекції. Антагоністи альдостерону посилюють дію блокаторів ренінової системи, але їх постійний прийом нерідко супроводжується розвитком гіперкаліємії. Задля профілактики гіперкаліємії призначають антагоністи альдостерону в мінімальній дозі (25 мг) або комбінацію антагоністів альдостерону з калієвими біндерами.

Інноваційним став підхід до поєднання діуретичного ефекту та ренопротекції, що було встановлено у групі інгібіторів натрій-глюкозних котранспортерів (Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors) і стало підґрунтям для включення їх у рекомендації другої лінії після метформіну для пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та з ХХН або ХСН [6].

Пацієнт із ХХН незалежно від наявності артеріальної гіпертензії отримує блокатор ренін-ангіотензинової системи з метою ренопротекції. При нормотензії це мінімальна доза на ніч, за наявності гіпертензії лікування доповнюється антагоністом альдостерону та торасемідом у дозі 5 г для забезпечення більш повного контролю. Якщо пацієнт страждає від цукрового діабету 2-го типу, приймається рішення про використання інгібітора SGLT2 задля досягнення комбінованого ефекту ренопротекції. За наявності задокументованої гіперволемії пропонується використання петльових діуретиків, серед яких провідне місце займає торасемід. Для досягнення діуретичного ефекту торасемід призначається в початковій дозі 20–40 мг на день 6 днів на тиждень із перервою в один день. За наявності резистентних набряків, при потребі у вираженому діуретичному ефекті торасемід призначається в дозі 100–200 мг на день протягом двох днів із перервою у два дні [7].

Торасемід належить до групи петльових діуретиків, він посилює виділення сечі дозозалежним чином, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові за 1–2 години з високою біодоступністю, що становить 80–90 %. Важливою перевагою торасеміду є те, що на відміну від фуросеміду він блокує ефекти альдостерону та запобігає посиленню екскреції калію, знижуючи ризик розвитку гіпокаліємії, яка є одним з основних небажаних ефектів петльових діуретиків [8].

Множинні дослідження вказують на переваги торасеміду над іншими препаратами групи.

У пацієнтів із ХСН торасемід продемонстрував низку позитивних ефектів порівняно з фуросемідом: зниження загальної смертності (2,2 % проти 4,5 %; p < 0,05), зниження серцево-судинної смертності (1,4 % проти 3,5 %; p < 0,05), зниження раптової смертності (0,5 % проти 1,5 %; p < 0,05), зниження частоти госпіталізації (23 у групі торасеміду проти 61 пацієнта у групі фуросеміду; p < 0,01) [9].

При дослідженнях легеневої гіпертензії ефект торасеміду полягав у зниженні центрального венозного тиску та тиску в капілярах легеневої артерії за відсутності такого ефекту у фуросеміду. У пацієнтів із цирозом печінки було встановлено перевагу торасеміду над фуросемідом у підвищенні натрійурезу та загального об’єму діурезу [9].

Торасемід демонструє значні переваги й у дослідженнях пацієнтів із ХХН, що проявляється в більш вираженій діуретичній дії, калійзберігаючій властивості, покращанні натрійурезу та вираженому діуретичному ефекті навіть при термінальній ХХН за умови високого дозування (100–200 мг) [2, 9].

Торасемід TM Sandoz випускається у широкому спектрі дозувань (10, 20, 50, 100, 200 мг), що дозволяє виробити індивідуальний підхід до кожного пацієнта з урахуванням бажаного ефекту та його тривалості, пропонуючи комфортний одноразовий режим прийому для забезпечення добової потреби та мінімізації небажаних ефектів.

У той час як при гіперволемії, спричиненій ХСН, пацієнт зазвичай отримує торасемід у невеликих дозах (10–20 мг), ХХН із набряками нефротичного рівня потребує високих доз.

На даний момент, згідно з настановами Міжнародної спільноти нефрологів та Європейської асоціації кардіологів, існують такі схеми призначення торасеміду:

— 5–10 мг щодня при низькій гіперволемії та ХСН;

— 20 мг тричі на тиждень при ХХН;

— 50–100 мг 6 діб із перервою на один день при діабетичній хворобі нирок;

— 100–200 мг (до 300 мг) упродовж двох днів із перервою два дні.

Призначення торасеміду важливо почати якнайшвидше з метою швидкого досягнення еуволемії, нормалізації об’ємного навантаження та зниження ризику госпіталізації.

Особливу увагу варто приділити пацієнтам з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв. Клінічні переваги торасеміду поступаються фуросеміду при падінні рШКФ до цього рівня. Із причини неефективності при низькій рШКФ також припиняється призначення інгібіторів РААС.

Необхідність перерви у прийомі препарату диктується рівнем натрійуретичного пептиду типу В у пацієнтів із ХСН та при ХХН. Натрійуретичний пептид типу B відіграє ключову роль у нормальній фізіології серця та діє як контррегулятор у пацієнтів із ХСН. Лабораторне вимірювання цього показника стало цінним клінічним інструментом для діагностики та стратифікації пацієнтів із ХСН з урахуванням ступеня гіпертрофії лівого шлуночка та зниження фракції викиду. Маркер набув широкого застосування й у діагностиці та стратифікації ризиків ХХН, оскільки цей стан зазвичай супроводжується множинними кардіоваскулярними порушеннями [11]. Високий рівень натрійуретичного пептиду обумовлює відсутність формування резистентності до петльових діуретиків із можливістю зниження рівня гіперкаліємії за умови тривалого прийому. Покращання загального функціонального статусу та зниження рівня госпіталізації при прийомі торасеміду порівняно з іншими петльовими діуретиками, ймовірно, продиктовані його кращою біодоступністю та довшим часом напіввиведення, що призводить до більш стабільного натрійуретичного ефекту. Деякі дослідження також встановили прямий вазодилатаційний ефект торасеміду за рахунок підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату та циклічного гуанозинмонофосфату, що сприяє покращанню секреції простацикліну з інгібуванням ангіотензину ІІ, що, у свою чергу, дозволяє знизити функціональне навантаження гіперволемією і, як результат, рівень госпіталізації [12].

При призначенні петльового діуретика важливо пам’ятати про необхідність початку терапії незалежно від фракції викиду й можливість підвищення дози за наявності попередніх епізодів серцевої недостатності в анамнезі. Дозу важливо коригувати відповідно до індивідуальних потреб. Якщо пацієнт попередньо приймав фуросемід, варто розглянути можливість заміни його на торасемід. До найважливіших переваг торасеміду належать: висока біодоступність, тривала дія та зручний режим для пацієнта, зниження активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, блокування ефекту альдостерону та виражена натрійуретична й мінімальна калійуретична дія [7–12]. Проте слід пам’ятати, що більш високі дози петльових діуретиків обмежують підвищення рівня інгібіторів ангіотензинперетворювального фермента в пацієнтів із серцевою недостатністю та зниженою фракцією викиду [13].

Таким чином, при ХСН торасемід призначається у безперервному режимі, тривало, у дозах 10– 20 мг/добу (високий рівень натрійуретичного пептиду типу B дає підстави для очікуваного високого ефекту торасеміду); при ХХН слід робити перерву на один день на тиждень при застосуванні 10–50 мг/добу або призначати торасемід через день-два при дозах 100–200 мг/добу, що обумовлене формуванням резистентності до діуретика.

Визначення адекватної амбулаторної дози діуретика може бути складним завданням і вимагає ретельного подальшого моніторування пацієнта, особливо після епізоду госпіталізації. При цьому необхідно уникати хронічного застосування петльових діуретиків в амбулаторному режимі з метою уникнення тяжких електролітних порушень, тому пацієнт може отримати перевагу від застосування високих доз одноразово з перервами.

Типовий клінічний випадок може виглядати наступним чином.

Чоловік, 53 роки, ХХН ІІIA, ХСН ІІА. АГ, 2-га стадія, 2-й ступінь, ускладнена. Скарги на виражені набряки нижніх кінцівок та обличчя.

За даними УЗД серця — гіпертрофія лівого шлуночка, фракція викиду 42 %; за даними ЕКГ — елевація зубця Т. Артеріальний тиск 155–160/98–105 мм рт.ст. РШКФ 55 мл/хв/м². Мікроальбумінурія 380 мг/л. Співвідношення альбуміну/креатиніну сечі (САК) — 38. За даними імпеданс-денситометрії, 12 % маси у вигляді надмірної рідини.

Діагноз: ХХН ІІIA, ХСН ІІА, артеріальна гіпертензія ІІ, ускладнена, ризик 4.

Раціональна лікувальна тактика буде направлена на нормалізацію артеріального тиску, показників сечі, збереження функції нирок та ліквідацію набряків.

Пацієнту було призначено торасемід у дозі 100 мг у режимі 2 дні — 1 день перерва; ксипамід 20 мг щодня в режимі 9 днів — 1 день перерва; лерканідипін 10 мг двічі на день + олмесартан 20 мг двічі на день (прийом антигіпертензивних препаратів рекомендується рівномірно розподілити впродовж доби, кожні 4 години).

За два тижні контроль лікування вказав на позитивну динаміку в пацієнта: артеріальний тиск 140–145/86–92 мм рт.ст., мікроальбумінурія 278 мг/л, дані імпеданс-денситометрії виявили 4 % надмірної рідини.

За умови високого натрійуретичного пептиду (> 300) цей пацієнт може приймати 100–200 мг торасеміду постійно, без перерви, оскільки високий натрійуретичний пептид обумовлює відсутність формування резистентності до петльових діуретиків.

Подальше ведення пацієнта включає контроль артеріального тиску, креатиніну, сечовини крові, натрію, калію та контроль маси тіла (бажано з імпедансом).

Аналіз даних світової літератури, що вказують на загальне зниження смертності та зниження смертності від серцево-судинних подій, а також зниження рівня госпіталізації, наочно демонструє переваги фармакокінетичного профілю торасеміду порівняно з іншими класами петльових діуретиків. Підтверджена ефективність для лікування гіперволемічних станів при ХСН та ХХН робить його препаратом вибору при лікуванні даних захворювань, що за наявності високих дозувань (10, 20, 50, 100, 200 мг) з інтервальною схемою прийому робить торасемід комфортною та надійною опцією.

Інформація для спеціалістів сфери охорони здоров’я.

Конфлікт інтересів. За підтримки ТОВ «Сандоз Україна».