Журнал «Почки» Том 9, №1, 2020

Введение

Согласно рекомендациям международной инициативы KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) назначение глюкокортикоидов (ГК) следует рассматривать у пациентов с персистирующей протеинурией (ПУ) выше 1 г/сут после проведенного поддерживающего нефропротективного лечения препаратами, влияющими на ренинангиотензиновую систему (РАС), в максимально переносимых дозах не менее чем в течение 3–6 месяцев [1].

C момента выхода этого первого международного руководства по лечению гломерулонефритов был проведен ряд рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включая STOP-IgAN, TESTING, NEFIGAN, целью которых была оценка различных подходов к лечению пациентов с иммуноглобулин-А- нефропатией (ИГАН) с сохранной почечной функцией и ПУ выше 1 г/сут, исключая быстро прогрессирующие формы [2–4]. Основным недостатком этих исследований было то, что они не учитывали гистопатологические изменения, так как повышение уровня ПУ может быть связано не только с активным иммуновоспалительным процессом, но и со склеротическими изменениями в почечных клубочках или с тубулярными повреждениями, а также могло свидетельствовать о гиперфильтрации в оставшихся гломерулах. Это объясняет, почему вышеперечисленные работы не смогли достоверно доказать преимущество иммуносупрессивного лечения над симптоматическим у пациентов с медленно прогрессирующими формами ИГАН.

Интенсивная симптоматическая терапия как основа лечения пациентов с ИГАН

Результаты исследования STOP-IgAN показали эффективность интенсивной симптоматической или так называемой поддерживающей нефропротективной терапии в нормализации уровня ПУ и замедлении прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с ИГАН, имеющих сохраненную или умеренно сниженную почечную функцию и ПУ выше 1 г/сут. Ключевыми компонентами этого подхода были применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), дозы которых титровались до достижения цифр систолического артериального давления 120 мм рт.ст. и ниже и/или снижения уровня ПУ ниже 0,5 г/сут. Дополнительными лечебными мероприятиями были модификация образа жизни, включающая ограничение потребления белка с пищей до 0,8 г/кг, поваренной соли, отказ от курения и контроль компонентов метаболического синдрома. Однако эти исследования не смогли продемонстрировать дополнительных преимуществ назначения ГК или иммуносупрессантов различных фармакологических групп (ИС) с целью торможения скорости снижения почечной функции по сравнению с вышеуказанной интенсивной комбинированной нефропротективной терапией у пациентов с ИГАН и персистирующей ПУ.

Результаты этого исследования убедили многих клиницистов, что использование персонализированного подхода в лечении болезни Берже уже на начальных этапах в обязательном порядке должно включать интенсивное применение поддерживающей терапии с включением лекарственных средств, контролирующих артериальное давление (иАПФ, БРА, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона), соблюдением диеты с ограничением потребления белка, поваренной соли, жидкости.

Гистопатологические изменения почечной ткани позволяют модифицировать лечение у пациентов с ИГАН

Международная Оксфордская (MEST-С) классификация ИГАН выделяет гистопатологические признаки неблагоприятного течения: мезангиальную гиперклеточность (M), наличие сегментарного гломерулосклероза (S) и эндокапиллярной гиперклеточности (E), степень тубулярной атрофии (Т) и клеточные или фиброзно-клеточные полулуния (С) [5].

Впервые прогностическая значимость этих патологических признаков Оксфордской классификации ИГАН была оценена в исследовании VALIGA (Validation Study of the Oxford Classification of IgAN) [6]. Это было крупное европейское исследование, в которое были включены 1143 пациента с различными клиническими проявлениями болезни Берже, разными протоколами лечения, целью которого явилась оценка исхода болезни за период 4,7 года в зависимости от гистопатологической картины болезни. В дальнейшем пациенты были разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы получали ГК и препараты, влияющие на активность РАС, а во 2-й — применяли изолированное использование лекарственных средств, блокирующих РАС. При этом применение метода псевдорандомизации (propensity score-matched group) позволило обеспечить сопоставимость групп по клинико-лабораторным данным и частоте встречаемости гистопатологических критериев ИГАН. Первичной конечной точкой этого исследования было 50% снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или наступление терминальной стадии ХБП, требующей начала почечно-заместительной терапии. Полученные результаты свидетельствовали, что использование ГК совместно с блокаторами РАС является более эффективным в снижении уровня ПУ, что способствовало лучшему клиническому прогнозу и наступлению первичной конечной точки.

Мезангиальная гиперклеточность (М1) — наиболее часто встречаемая гистопатологическая находка у пациентов с ИГАН. Согласно оригинальному определению, это более 3 клеточных ядер в одном мезангиальном пространстве на периферии клубочка при ШИК-окраске и толщине парафинового среза микропрепарата в 3 мкм [5].

Результаты ретроспективного анализа исследования VALIGA продемонстрировали, что пациенты с критерием М1, получившие лечение ГК, имели более низкую скорость снижения СКФ по сравнению с группой, где использовались только блокаторы РАС, — –1,8 против –6,1 мл/мин (p < 0,001) [6]. Кроме, того пациенты с М1 и уровнем ПУ > 1 г/сут имели более выраженный терапевтический эффект в отношении снижения уровня ПУ, если получали комбинированное лечение ГК с блокаторами РАС по сравнению с лицами, находившимися только на поддерживающей терапии (80 против 57 %, р = 0,008).

В настоящее время имеется лишь одно проспективное РКИ, оценившее предсказательную ценность М1 и возможности ее коррекции с использованием ИС-терапии [7]. В этом исследовании у детей использовалось два протокола лечения: первый предполагал назначение комбинации ГК с азатиоприном, а второй — изолированный прием дипиридамола. Через 24 месяца лечения в группе ИС было отмечено достоверное снижение уровня ПУ с 1,3 до 0,22 г/сут, а при повторной нефробиопсии величина гломерулосклероза была меньше, однако достоверных различий между группами в отношении уменьшения мезангиальной пролиферации получено не было. Дальнейшее 10-летнее наблюдение за пациентами показало, что число детей с СКФ > 60 мл/мин было достоверно выше в группе ИС (97 против 84 %, р = 0,03), а также частота наступления терминальной стадии ХБП была ниже (5 против 15 %) [8].

Таким образом, на основании имеющихся результатов РКИ эксперты делают заключение, касающе–еся персонализированного подхода к лечению, что в случае наличия мезангиальной пролиферации у пациентов с ИГАН, особенно у молодых, показана ИС-терапия, даже на ранних стадиях болезни, когда ПУ не всегда превышает 1 г/сут.

Эндокапиллярная гиперклеточность (E1) — это увеличение числа клеток внутри гломерулярного капилляра, которое ведет к сужению его просвета. Основными механизмами, которые участвуют в ее развитии, являются непосредственная пролиферация эндотелия и локальный отек в ответ на высвобождения хемокинов, вызванные образованием иммунных комплексов, содержащих агалактозилированный IgA, и активацией системы комплемента, а также инфильтрация клетками, ответственными за воспалительную реакцию. Например, была доказана сильная взаимосвязь между Е1 и макрофагальной инфильтрацией почечных капиллярных петель [9]. В связи с этим в большинстве клинических работ использовались различные ИС-протоколы с целью снижения этой клеточной воспалительной реакции. Комбинированное назначение микофенолата мофетила (ММФ) с половинной дозой преднизолона обладало более высокой эффективностью в снижении числа Е1-позитивных клубочков по сравнению с назначением полной дозы преднизолона 0,8–1 мг/кг в сутки [10]. Шестилетнее наблюдение за пациентами показало увеличение риска наступления терминальной стадии ХБП у лиц, не получавших лечение ИС (ОШ 4,7, р < 0,001) [11].

Таким образом, назначение терапии ИС пациентам с наличием Е1 и другими гистологическими признаками активного гломерулярного воспаления, включая макрофагальную инфильтрацию и/или полулуния, позволяет отсрочить сроки начала почечно-заместительной терапии.

Сегментарный гломерулосклероз (S1) развивается в ответ на некроз капилляров петель клубочка или повреждения эндотелия и/или подоцитов вследствие воспалительной реакции или как результат адаптивных гемодинамических изменений в ответ на внутриклубочковую гиперфильтрацию. Проведенный субанализ изменений, наблюдаемых при сегментарном склерозе у пациентов с ИГАН, показал, что подоцитарная гипертрофия и клубочковые верхушечные повреждения (tip lesions) были связаны с высоким уровнем ПУ, достигавшим нефротического уровня, и характеризовались неблагоприятным течением болезни [12]. Для этих вариантов повреждения характерны более высокая скорость снижения почечной функции, низкая комбинированная выживаемость по сравнению с пациентами, у которых отсутствуют соответствующие гистопатологические признаки. В то же время использование ГК или других вариантов терапии ИС позволяет замедлить процесс снижения СКФ у этой когорты пациентов, что может рассматриваться как персонализированный подход к лечению ИГАН.

Все проведенные исследования, целью которых была оценка предсказательной ценности неблагоприятного исхода Оксфордской классификации у пациентов с ИГАН, показали сильную взаимосвязь между выраженностью тубулярной атрофии/интерстициального фиброза (Т) и наступлением терминальной стадии ХБП и/или снижением СКФ на 50 % от исходного уровня независимо от сроков наблюдения и возраста пациентов [13].

Таким образом, индекс Т является одним из определяющих в назначении терапии ИС. Пациенты с Т2 (вовлечение более 50 % тубулоинтерстициальной ткани в патологический процесс) чаще всего не отвечают на этот вариант лечения, риск побочных эффектов у них превышал терапевтическую пользу, и основной альтернативой в этой когорте будет использование блокаторов РАС или антагонистов эндотелиновых рецепторов. В свою очередь, использование ГК у пациентов с Т1, по данным исследования VALIGA, ведет к замедлению скорости уменьшения СКФ по сравнению с пациентами, которые их не получают (–0,9 против –5 мл/мин, р = 0,02 соответственно) [13].

Экстракапиллярные пролиферативные изменения, или полулуния (С), — это пролиферация париетальных клеток капсулы Боумена — Шумлянского, которые образуют более двух слоев, при этом на долю клеток приходится более 50 % пласта. Считается, что при гломерулярных болезнях полулуния являются гистопатологическим признаком прогрессирования и значительного функционального нарушения. Чаще всего это повреждение почечного клубочка свидетельствует об остром иммуновоспалительном процессе, который может закончиться спонтанным выздоровлением или прогрессировать с развитием фибротических повреждений и вовлечением большого количества клубочков. Клинический исход зависит от объема почечной ткани, вовлеченной в патологический процесс, а также своевременно назначенного лечения. Тем не менее выбор терапевтической тактики остается далеко не ясным, особенно у пациентов с ИГАН. В руководстве KDIGO по лечению гломерулонефритов считается, что вовлечение более 50 % клубочков в патологический процесс свидетельствует о быстро прогрессирующем или злокачественном течении, требующем терапии ИС, подобно лечению системных васкулитов [1]. Однако такая патологическая картина наблюдается редко и, по данным Оксфордского исследования, была обнаружена только у 1 % пациентов с ИГАН и 5 % пациентов с положительным результатом на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) [5]. У пациентов с ИГАН чаще наблюдается небольшое число полулуний, что вызывает определенные сомнения при назначении агрессивного лечения. Кроме того, первоначально считалось, что полулуния не являются прогностическим маркером неблагоприятного течения, так как этот признак не был подтвержден в оригинальном Оксфордском исследовании. В то же время в обсервационных работах была показана эффективность назначения терапии ИС с целью торможения прогрессирования снижения СКФ в данной группе пациентов [14].

Последующий детальный ретроспективный анализ Оксфордского исследования и проведенных исследований в Китае и Японии выявил, что клеточные полулуния статистически достоверно коррелировали с Е1, а также свидетельствовали о неблагоприятном комбинированном исходе у пациентов без назначения ГК или альтернативного лечения ИС. В свою очередь, было установлено, что наличие полулуний в каждом 6-м клубочке (16 %) увеличивает риск прогрессирования ХБП у пациентов без использования ГК или других вариантов ИС, а если доля клубочков с экстракапиллярной пролиферацией превышает 25 %, то это ведет к неблагоприятному исходу, даже несмотря на проводимую терапию [15]. Этот системный анализ результатов мультицентровых исследований послужил основанием для разделения полулуний на индексы по частоте встречаемости С1 (1–24 %) и С2 (> 25 %) в пересмотренной Оксфордской классификации [16].

Результаты повторных биопсий, выполненных в среднем через 2 года после проведенного лечения ГК или другими вариантами терапии ИС (ММФ, циклоспорин А), продемонстрировали достоверное уменьшение доли клубочков с полулуниями [17]. Китайское проспективное РКИ подтвердило одинаковую эффективность шестимесячного назначения полной дозы ГС с комбинированным использованием половинной дозы ГК и ММФ [18].

Таким образом, персонализированный подход к лечению после исключения поражения почек при ANCA-васкулите будет зависеть от доли клубочков с наличием клеточных или фиброзно-клеточных полулуний. При вовлечении в патологический процесс небольшой доли клубочков полулуния могут исчезать самостоятельно без назначения лечения ИС. Использование ГК и/или терапии ИС может быть рассмотрено у пациентов с долей полулуний более 25 % клубочков, а также у пациентов с долей полулуний более 16 % и имеющих другие признаки активности гломерулонефрита согласно Оксфордской классификации, такие как Е1 и/или М1.

Клинические проявления ИГАН могут дебютировать с развития нефротического синдрома. У таких пациентов чаще всего при выполнении нефробио–псии выявляются минимальные гломерулярные изменения, и предполагается, что в этом случае имеет место сочетание двух гломерулярных заболеваний (болезни минимальных изменений с нефротическим синдромом и ИГАН, которые требуют назначения стандартной терапии ГК) [19, 20].

Выводы

Таким образом, персонализированный подход к лечению ИГАН должен строиться на основании учета следующих факторов: персистирования ПУ на фоне проводимой поддерживающей терапии в течение 3–6 месяцев, оценки скорости прогрессирования болезни, наличия признаков системных болезней или комбинации с другими гломерулопатиями, степени выраженности интерстициального фиброза и/или тубулярной атрофии и степени пролиферативно-воспалительных изменений в почечном клубочке по данным пункционной нефробиопсии (рис. 1).

В то же время персонализированное лечение ИГАН должно рассматривать не только нормализацию клинико-лабораторных показателей и достижение минимальной скорости снижения СКФ, но и минимизацию риска развития побочных эффектов лекарственной терапии, особенно у пациентов со сниженной почечной функцией, которым планируется назначение различных групп иммунодепрессантов. В связи с этим воздействие на синтез аномального IgA уже на ранних стадиях ИГАН, до отложения патогенных иммунных комплексов в мезангиальных пространствах и развития тяжелых и необратимых почечных повреждений, является актуальной задачей современной нефрологии. Такой опыт был показан во 2-й фазе клинического исследования NEFIGAN при использовании новой формулы синтетического кортикостероида будесонида с направленным путем высвобождения препарата в илеоцекальной области и адресным взаимодействием с лимфоидной тканью пейеровых бляшек, что позволило снизить уровень ПУ и стабилизировать скорость снижения СКФ [4]. Данный терапевтический подход может быть перспективным, так как он действует локально на уровне иммунной системы слизистых оболочек и без выраженных системных побочных эффектов. Для подтверждения данной гипотезы требуется проведение крупного проспективного РКИ, которое будет учитывать клинико-гистопатологические особенности пациентов с ИГАН.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.