Журнал «Актуальная инфектология» Том 8, №1, 2020

По оценкам экспертов, внебольничная пневмония (ВП) является причиной 31,1 случая на 100 000 смертей среди детей и подростков в мире [1]. Согласно данным ВОЗ, во всем мире приблизительно 120,4 миллиона случаев ВП диагностируются ежегодно у детей в возрасте до пяти лет, из которых приблизительно 14,1 миллиона являются тяжелыми случаями, требующими стационарного лечения [2]. В динамике уровень смертности и заболеваемости пневмонией во всем мире снижается. Например, в период с 2000 по 2015 год уровень заболеваемости пневмонией снизился на 30 %, летальность снизилась на 32 %, а смертность среди детей младше 5 лет — на 51 % (с 2,1 млн случаев в 2000 году до 921 000 случаев в 2015 году) [3]. При этом доля бактериальных патогенов в структуре ВП снизилась с 60 % [5] до 15 % [4]. Частично это обусловлено проведением вакцинации против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [3]. По данным литературы, 30–73 % случаев ВП у детей обусловлены вирусами, которые преобладают у лиц младше 5 лет [4, 5]. Около 25 % детей имеют вирусно-бактериальную природу ВП. Наиболее часто выявляемыми патогенами при пневмонии у детей являются респираторно-синцитиальный вирус (28 %), риновирус (27 %), метапневмовирус (13 %), S.pneumoniae (4–73 %), аденовирус (11 %), M.pneumoniae (8–14 %), вирус парагриппа (7 %), гриппа (7 %), коронавирус (5 %), Chlamydia pneumoniae (9 %), H.influenzae, S.aureus (1 %) и S.pyogenes (< 1 %) [4]. В последние годы наблюдается тенденция к снижению частоты выделения S.pneumoniae при ВП у детей с увеличением доли М.pneumoniae. Например, в США и Китае у детей с ВП частота выделения S.pneumoniae составляет 3–4 %, а M.pneumoniae — 23–32,4 % [4, 6]. При этом частота выделения М.pneumoniae растет с возрастом: от 2 % у детей младше 2 лет до 23 % среди детей 10–17 лет [4].

В большинстве руководств в качестве терапии первой линии у детей с пневмонией рекомендуется использовать амоксициллин, а при отсутствии эффекта, подозрении на наличие атипичных возбудителей и аллергии на пенициллины — макролиды (табл. 1).

Интересно, что практические врачи не всегда ориентируются на клинические рекомендации. В США, согласно национальным рекомендациям, опубликованным в 2011 году, в качестве первой линии лечения детей с внебольничной пневмонией рекомендуется использовать амоксициллин. При этом при лечении 1,5 миллиона детей с ВП в период с 2008 по 2015 год амоксициллин был назначен в 23 % случаев, азитромицин — в 47 %, цефалоспорины — в 26 %. Амоксициллин значительно реже назначался детям старшего возраста (в возрасте 5–18 лет), чем детям младше 4 лет [9].

Высокая частота назначения азитромицина может быть обусловлена клинической эффективностью, высоким профилем безопасности, многогранностью механизмов действия и особенностями фармакокинетики.

Связываясь с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы, азитромицин блокирует процессы транспептидации и/или транслокации, подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. Азитромицин имеет преимущественно бактериостатический механизм действия, но при определенных условиях (зависит от микроорганизма, концентрации антибиотика и pH среды) может проявлять бактерицидное действие. Азитромицин активен против грамположительных аэробов (Streptococcus pyogenes, метициллинчувствительный Staphylococcus aureus, пенициллинчувствительный Streptococcus pneumoniae), грамотрицательных аэробов (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae), анаэробов (Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyriomonas spp.), внутриклеточных и других микроорганизмов (Chlamydia trachomatis, Chlamydia phneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorfer).

Эффективно накапливаясь в клетках, особенно в фагоцитах, он доставляется в высоких концентрациях в места инфекции. Азитромицин имеет длительный период полураспада и большой объем распределения, хотя концентрации в сыворотке остаются низкими. В исследованиях in vivo показано, что концентрации азитромицина в альвеолярных макрофагах и ткани легких до 100 % выше, чем в плазме [2]. Уже к концу первых суток после приема азитромицина в месте воспаления накапливается концентрация, превышающая минимальную подавляющую концентрацию для большинства патогенов. Азитромицин достигает высоких концентраций в местах заражения в результате постоянной доставки лекарственного средства лизосомами в циркулирующих фагоцитирующих клетках, которые служат источником эффективных концентраций лекарственного средства в тканях через много дней после того, как оно очищается от сыворотки. Есть предположение, что высокие концентрации лекарственного средства в очаге воспаления после фагоцитоза позволяют преодолеть низкий уровень устойчивости возбудителей к антибиотику, за счет чего препарат показывает высокую клиническую эффективность [3].

Кроме антибактериального эффекта макролиды обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегулирующим эффектами [4], что выгодно отличает их от других групп антибиотиков и позволяет повысить клиническую эффективность при их использовании.

Макролиды, в частности азитромицин, восстанавливают баланс различных субпопуляций Т-хелперов, регулируют синтез провоспалительных цитокинов (подавляют синтез и секрецию провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), фактора некроза опухоли α (TNF-α) и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10). Азитромицин значительно снижает экспрессию провоспалительного интерлейкина-1β, хемокинового лиганда CC-2 (CCL) и TNF-α в альвеолярных макрофагах не только при остром воспалении, но и у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания (например, при муковисцидозе) [5]. Также азитромицин уменьшает острое и хроническое воспаление дыхательных путей при бронхиолитах вирусной этиологии (например, парамиксовирусной) [6].

Азитромицин способен снижать вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета, уменьшать продукцию мокроты бокаловидными клетками при ее избыточной секреции, усиливает мукоцилиарный клиренс [9]. В экспериментальных условиях на крысах и на модели эпителиальных клеток носа человека выявлено, что пероральное введение азитромицина в дозе 5–10 мг/кг оказывает прямое ингибирующее действие на гиперсекрецию слизи, вызванную аллергическим воспалением, стимуляцией липополисахаридами, Pseudomonasa eruginosa [8], Haemophilus influenza и Chlamydophilia pneumoniae [9]. Азитромицин значительно ингибировал секрецию MUC5AC, индуцированную TNF-α, и экспрессию мРНКMUC5AC. При этом джозамицин и ампициллин не проявляли подобного эффекта [10]. Таким образом, азитромицин имеет преимущество перед другими антибактериальными препаратами при лечении пациентов с наличием густой вязкой мокроты и затрудненной эвакуацией мокроты из бронхолегочной системы.

Также выявлено, что азитромицин усиливает эпителиальные барьеры дыхательных путей посредством активации метаболизма липидов и индукции экспрессии различных подклассов в пределах эпидермальной дифференцировки, что усиливает плотные контакты в эпителиальных клетках бронхов [11]. Возможно, именно с этим связано уменьшение обострений у пациентов с астмой при длительном приеме азитромицина (в течение 48 недель) [12].

В составе биопленок бактерии приобретают повышенную способность к выживанию, развитию полирезистентности к антибиотикам, устойчивость к гуморальным и клеточным факторам защиты макроорганизма. В многочисленных исследованиях азитромицин проявил способность уменьшать образование полностью полимеризованных альгинатных биопленок (на примере P.aeruginosa) и повышать чувствительность патогенов к комплементу. При этом в стационарной фазе азитромицин проявлял бактерицидное действие [27].

Устойчивость S.pneumoniae к пенициллинам колеблется на уровне 10,3–20 % [8]. Резистентность S.pneumoniae к макролидам значительно варьирует: 1–4 % в Швеции и Нидерландах, 12,2 % в Великобритании, около 30 % в США, 36,6 % в Испании, 58,1 % во Франции и до 80 % в районах Юго-Восточной Азии (Гонконг, Сингапур и др.) [11, 12]. Резистентность пневмококков к макролидам в большинстве случаев связана с наличием механизма усиленного выброса (эффлюкса) антибиотика из клетки. Обычно уровень резистентности напрямую зависит от частоты применения макролидных препаратов. Однако при растущей резистентности клиническая эффективность азитромицина остается высокой и не зависит прямо пропорционально от чувствительности выделенных штаммов. В метаанализе 13 клинических исследований, которые включали 1137 пациентов с инфекциями, вызванными S.pneumoniae, процент излечения у лиц с внебольничной пневмонией, инфицированных чувствительными к азитромицину штаммами S.pneumoniae, составил 94,2, а при заражении азитромицин-резистентными штаммами — 92,6 [18]. Показатели излечения не отличались у пациентов, инфицированных низкорезистентными штаммами S.pneumoniae (минимальная ингибирующая концентрация — MIC 2–8 мг/л) и высокорезистентными штаммами (MIC ≥ 16 мг/л). Таким образом, при использовании азитромицина для лечения пневмококковой инфекции в амбулаторных условиях данные о восприимчивости in vitro к S.pneumoniae имеют слабую прогностическую ценность.

Есть предположения, что одним из молекулярных механизмов, ответственных за успех лечения в этих случаях, является уменьшение продукции и высвобождения пневмолизина (PLY) пневмококка под влиянием суб-MIC макролидов [22]. Основными факторами вирулентности S.pneumoniae являются PLY и аутолизин (LytA). РLY активирует кольцевые поры в холестеринсодержащих мембранах клеток с последующей их гибелью [23]. PLY индуцирует лизис нейтрофильных клеток и высвобождение нейтрофильной эластазы, что в конечном итоге нарушает иммунную защиту легких [23]. Высвобождение PLY во внеклеточное пространство зависит от индуцированного LytA аутолиза S.pneumoniae [24]. PLY также может взаимодействовать с Toll-подобным рецептором 4 и индуцировать синтез провоспалительных цитокинов [23, 24]. Суб-MIC дозы азитромицина могут уменьшать количество PLY с помощью двух механизмов: 1) через нарушение выделения LytA и ингибирование аутолиза, 2) через снижение транскрипции PLY генов и синтез белка [23, 24].

В некоторых странах использование 7-валентной пневмококковой вакцины вызывало значительное и длительное снижение резистентности к макролидам за счет снижения числа носителей и случаев болезней, вызванных серотипами 6B, 9V, 19F и 23F, которые могут нести гены erm или mef [20].

Mycoplasma pneumoniae является одним из распространенных возбудителей заболеваний дыхательных путей у детей. Например, в Соединенных Штатах M.pneumoniae вызывает примерно 2 миллиона случаев пневмонии ежегодно и 20 000 смертей, причем наибольшее количество заболеваний приходится на детей школьного возраста и подростков [26]. Поскольку микоплазмы лишены клеточной стенки и не синтезируют фолиевую кислоту, они устойчивы ко многим широко используемым антибиотикам, таким как бета-лактамы, ванкомицин, сульфониламиды [26]. Макролиды являются препаратами первой линии для лечения микоплазменной инфекции у детей [28]. Уровни резистентности M.pneumoniae к азитромицину в мире колеблются от 1 до 88 %. Устойчивость к азитромицину основных респираторных возбудителей обусловлена в первую очередь мутациями генов в 23SрРНК.

Однако при принятии решения о назначении азитромицина не следует опираться только на данные о чувствительности возбудителей. Например, in vivo в мышиной модели пневмонии, вызванной метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), группа, получавшая азитромицин, показала значительно более длительную выживаемость и меньшее количество бактерий в легких через 24 ч после заражения, чем группы, не получавшие лечения или получавшие ванкомицин или даптомицин. In vitro азитромицин подавлял рост MRSA в поздней логарифмической фазе, но не в стационарной фазе. При этом in vitro не выявлено значительного снижения уровней цитокинов (ИЛ-6 и воспалительного белка 2 макрофагов) в бронхоальвеолярной жидкости или снижения уровней экспрессии токсинов (α-гемолизина и стафилококкового белка A) после лечения азитромицином [30].

Кроме этого, резистентность к макролидам является управляемым процессом, поскольку во многом связана с частотой их назначения. В ряде стран (Франция, Германия) в результате ограничения использования макролидов отмечена положительная тенденция к снижению уровня резистентности к этим препаратам (например, с 24 % (2002–2003 гг.) до 3 % (2009–2011 гг.) во Франции, с 13,6 % (1999–2000 гг.) до 2,6 % (2006–2009 гг.) в Германии) [31].

При использовании азитромицина в качестве монотерапии для лечения внебольничной пневмонии в Японии, где уровень антибиотикорезистентности у возбудителей в некоторых исследованиях достигает 90 %, выявили высокую эффективность препарата. Азитромицин (500 мг один раз в день) вводили сначала внутривенно в течение 2–5 дней с последующим пероральным приемом 500 мг один раз в день, общий курс лечения составлял 7–10 дней лечения у 102 взрослых с внебольничной пневмонией средней и тяжелой степени. Наиболее распространенным возбудителем была H.influenzae (17 штаммов), за которой следуют S.pneumoniae (14 штаммов), Moraxella catarrhalis (5 штаммов) и M.pneumoniae (5 штаммов). Одиннадцать из 14 изолятов S.pneumoniae были устойчивы к азитромицину (MIC ≥ 2,0 мкг/мл), из них 5 штаммов с относительно низким MIC < 32 мкг/мл имели только ген mef A и 6 штаммов с высоким MIC > 64 мкг/мл имели только ген erm B. Два выделенных штамма одномоментно имели гены mef A и erm B. Несмотря на преобладание устойчивых к макролиду штаммов в Японии, клиническая эффективность и бактериальная эрадикация были достигнуты у 10 из 11 пациентов (90,9 %). В этом исследовании ступенчатая терапия азитромицином продемонстрировала превосходные клинические и бактериологические эффекты при пневмонии средней и тяжелой степени, несмотря на высокий MIC и развитие гена устойчивости. Это несоответствие называется «парадоксом in vivo-in vitro» [21].

Кокрановский обзор по сравнению эффективности применения азитромицина с амоксициллином или амоксициллином/клавуланатом (амоксиклав) при лечении острых инфекций нижних дыхательных путей с включением 15 рандомизированных контролируемых исследований (2496 участников) показал, что не было значительных различий в частоте клинических неудач на 10–14-й день между двумя группами. Так, частота клинических неудач на 10–14-й день в группе азитромицина составила 10,1 % (140/1388), а в группе амоксициллина или амоксиклава — 10,3 % (114/1108). Частота микробной эрадикации в исследуемых группах также была схожей. При этом общая частота нежелательных реакций в группе азитромицина была значительно меньше (17,9 % (244/1363) по сравнению с 23,6 % (246/1043) в группе амоксициллина или амоксиклава) [7].

Метаанализ 28 исследований показал, что использование макролидов у пациентов с внебольничной пневмонией было связано со снижением на 18 % уровня смертности по сравнению с немакролидной терапией [17].

У тяжелобольных пациентов комбинированная терапия с добавлением макролидов, в частности азитромицина, улучшала исходы заболевания и снижала смертность. При лечении 844 тяжелобольных с пневмококковой бактериемией в критическом состоянии комбинированная антибактериальная терапия с добавлением макролидов достоверно снижала 14-дневную смертность (23,4 против 55,3 %, р = 0,0015) [25]. Это улучшение выживаемости не зависело от страны происхождения, поддержки отделения интенсивной терапии, класса антибиотиков или активности назначенных антибиотиков in vitro.

Длительная антибактериальная терапия у пациентов с пневмонией увеличивает частоту развития побочных реакций. По данным V.M. Vaughn (2019), риск побочного эффекта увеличивался на 5 % на каждый дополнительный день антибиотикотерапии [10]. Уникальность фармакодинамики и фармакокинетики азитромицина позволяет использовать короткие курсы терапии без снижения эффективности лечения.

Таким образом, азитромицин остается актуальным антибактериальным препаратом с высоким профилем эффективности и безопасности при лечении внебольничной пневмонии.

Ведущим производителем антибактериальных препаратов в Украине является корпорация «Артериум». На фармацевтический рынок Украины ею был выпущен генерический препарат, содержащий азитромицин, под торговым названием «Азимед». Исследование биоэквивалентности препаратов группы Азимед, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, порошок для пероральной суспензии 200 мг/5 мл во флаконе, пероральной суспензии 100 мг/5 мл во флаконе производства ОАО «Киевмедпрепарат» (Украина), и Сумамед производства фирмы «Pliva» (Хорватия) соответствующих форм выпуска было проведено на клинической базе Национального фармацевтического университета (НФаУ) в клинико-диагностическом центре НФаУ. Результатом проведенного исследования стало то, что биоэквивалентность исследуемых препаратов следует считать установленной. С точки зрения доказательной медицины биоэквивалентные препараты являются взаимозаменяемыми.

Конфликт интересов. Не заявлен.