Журнал «Актуальная инфектология» Том 8, №1, 2020

Хронічний вірусний гепатит С (ХВГС) поширений у країнах світу [1], у тому числі високорозвинутих європейських, і зберігає свою актуальність у сучасних умовах, незважаючи на значні успіхи, досягнуті завдяки застосуванню сучасних препаратів.

Поширеність антитіл до вірусу гепатиту С (анти-ВГС) у країнах Європи подана в табл. 1 [2].

У Європейському Союзі/Європейському економічному просторі (ЄС/ЄЕП) приблизно в 7,4 млн осіб визначається позитивний результат анти-ВГС. Поширеність гепатиту — від 0,9 % у Західній Європі до 3,3 % у Східній Європі. За результатами проведеного дослідження поширеність анти-ВГС за межами ЄС/ЄЕП була вища, ніж у ЄС/ЄЕП серед населення в цілому (0,50–13,00 % проти 0,54–1,50 %) і серед донорів крові (0,03–6,40 % проти 0,03–0,09 %), але нижча — серед осіб, які вживають ін’єкційні наркотики (5,30–73,00 % проти 7,90–82,00 %). У ЄС/ЄЕП понад 14 млн людей живуть із ХВГС. Менше за 15 % осіб із ХВГС знають про свій діагноз [3].

Відомо, що приблизно в 75 % хворих після гострого вірусного гепатиту розвивається хронічний вірусний гепатит, а протягом 2 десятиліть після зараження у 27 % розвивається цироз печінки, у 25 % — гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК), причому річний ризик розвитку ГЦК у пацієнтів із цирозом становить приблизно 1–4 % [3].

Довгострокове ретроспективне когортне дослідження в японських пацієнтів із ХГС показало, що в нелікованих пацієнтів з F0/F1 щорічний ризик розвитку ГЦК становить 0,5 %, у пацієнтів із F4 — до 7,9 %. У систематичному огляді пацієнтів з ХГС в Азії, включно з Китаєм, 5-річне виживання в пацієнтів із цирозом, обумовленим ВГС, становило 73,8 %, але після прогресування до термінальної стадії захворювання печінки виживання падає до 39,2 %, тому потрібна трансплантація печінки. Дослідження, проведене в Шанхаї, показало, що в пацієнтів із GT3 відбувається більш швидке прогресування захворювання, у даних хворих у віці до 50 років відзначається значно більш виражений фіброз, ніж у хворих з не-GT3 [4].

Далі подані результати досліджень з ефективності противірусного лікування.

Відбуваються розробка, пошук різних препаратів і схем лікуванні хворих із хронічними вірусними гепатитами. В одному дослідженні були обстежені 304 пацієнти із ХВГС, із них 172 (56,6 %) мали цироз печінки. Ці хворі були проліковані за різними схемами, що включали інтерферони (ІНФ), препарати прямої противірусної дії (ПППД). Після лікування на 24-му тижні щільність печінки знизилася з 16,9 (11,8–27,7) кПа до 11,9 (8,2–20,9) кПа (P < 0,0001). Серед 304 пацієнтів у 198 (65,1 %) щільність печінки зменшилася щонайменше на 20 %. У той же час, незважаючи на зниження вихідної щільності печінки, у більше ніж половини пацієнтів із цирозом показники цирозу залишалися на тому ж рівні на 24-му тижні після лікування [5].

В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні дорослих із ХВГС, проведеному у 2016 р., у якому хворі отримували противірусну терапію за допомогою противірусних препаратів прямої дії або на основі інтерферону, було встановлено: в осіб, які досягли стійкої вірусологічної відповіді (СВВ), щільність печінки знизилася: на 2,4 кПа в кінці терапії (95% довірчий інтервал (ДІ) від –1,7 до –3,0); на 3,1 кПа — через 1–6 міс. після терапії (95% ДІ від –1,6 до –4,7); на 3,2 кПа — через 6–12 міс. після терапії (95% ДІ від –2,6 до –3,9); на 4,1 кПа — через 12 міс. або більше після терапії (95% ДІ від –3,3 до –4,9); у той же час не було значної зміни щільності печінки в пацієнтів, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді (через 6–12 місяців після терапії — зниження на 0,6 кПа; 95% ДІ від –1,7 до 0,5). Було встановлено, що зниження щільності печінки було значно більшим у пацієнтів, які отримували противірусні препарати прямої противірусної дії, ніж при терапії на основі ІНФ (зниження на 4,5 кПа проти зниження на 2,6 кПа; p = 0,03), за наявності цирозу печінки (на 5,1 кПа порівняно зі зниженням на 2,8 кПа у пацієнтів без цирозу; p = 0,02), при високому рівні АлАТ перед лікуванням (p < 0,01). Серед пацієнтів із вихідною щільністю печінки понад 9,5 кПа 47 % осіб (95% ДІ 27–68 %) після лікування досягли щільності печінки менше за 9,5 кПа. Аналіз підгруп за величиною зниження щільності печінки через 6–12 місяців після терапії в пацієнтів, які досягли стійкої вірусологічної відповіді, поданий у табл. 2 [6].

Динаміка щільності печінки з плином часу в пацієнтів із ВГС, які досягають стійкої вірусологічної відповіді, порівняно з пацієнтами, які не досягають СВВ, подана на рис. 1 [6].

В іншому дослідженні, у якому було проліковано 256 пацієнтів із ХВГС (121 (47,3 %) чоловік, середній вік 54 роки), 163 з них (63,7 %) були інфіковані генотипами 1, 4, 5, 6 і 93 (36,3 %) — генотипами 2 і 3. Із даної групи 108 (42,2 %) і 103 (40,2 %) особи отримували пегільований ІНФ із рибавірином протягом 24 і 48 тижнів відповідно і 45 (17,6 %) отримували терапію на основі препаратів прямої дії, з яких у 9 (20 %) додавався рибавірин. За даними METAVIR, у 93 (36,6 %) осіб був — F1, у 110 (43,3 %) — F2, у 29 (11,4 %) — F3, у 22 (8,7 %) — F4. Також було виявлено: у 43 (16,9 %) — A0, у 162 (63,8 %) — A1, у 44 (17,3 %) — A2, у 5 (2 %) — А3.

Після проведеного лікування 256 пацієнтів 150 (60,9 %) хворих досягли ранньої вірусологічної відповіді і 219 (85,5 %) досягли стійкої вірусологічної відповіді. Із 45 пацієнтів, які отримували терапію на основі ПППД, 44 (97,8 %) досягли СВВ. Зниження щільності печінки було більш вираженим на стадіях із більш вираженим фіброзом за METAVIR (F3 і F4), ніж при менш виражених стадіях (F1 і F2) у групі з СВВ або без СВВ. У цілому приблизно у 80 % було отримано зниження парних значень щільності печінки. Встановлено, що частка пацієнтів зі зниженням щільності вірогідно не відрізнялася між групами: із СВВ (80,8 %), рецидивами (77,8 %) і групою без відповіді (80,0 %) [7].

За даними Wei-Fan Hsu зі співавт. (2019), із 395 пацієнтів у 388 (98,2 %) осіб була досягнута стійка вірусологічна відповідь через 12 тижнів після противірусної терапії за допомогою ПППД. Індекс АсАТ/тромбоцити (APRI) знизився: з 1,19 (0,62–2,44) на початку дослідження до 0,50 (0,32–0,95) на 2-му тижні; до 0,51 (0,31–0,92) — 4-му тижні; до 0,48 (0,31–0,88) — у кінці терапії; до 0,52 (0,33–0,92) — на 12-му тижні після терапії (р < 0,001). Середнє значення FIB-4 знизилося: з 2,88 (1,56–5,60) на початку дослідження до 2,10 (1,30–3,65) на 2-му тижні; до 2,15 (1,30–3,65) — на 4-му тижні; до 2,11 (1,37–3,76) — у кінці терапії; до 2,22 (1,45–3,82) — на 12-му тижні після терапії (р < 0,001). Щільність печінки (за даними фіброскану) знизилася з 1,78 (1,25–2,30) до 1,38 (1,14–1,88) на 12-му тижні після терапії. Середній рівень АлАТ значно знизився з 2-го до 12-го тижня після терапії (р < 0,001). Кількість тромбоцитів значно збільшилася з 2-го тижня після початку противірусної терапії до 12-го тижня після терапії (р < 0,001); проте кількість тромбоцитів була зниженою. Автори дійшли висновку, що швидке зниження значень APRI і FIB-4 може бути переважно обумовлене зменшенням некрозапального процесу [8].

Також і Ya-Chao Tao зі співавт. (2018) встановили, що середні показники FIB-4 значно знизилися до 24-го тижня після завершення терапії як у пацієнтів із цирозом (з 6,51 до 3,44, р = 0,009), так і в пацієнтів без цирозу (з 2,84 до 1,44, р < 0,001). Показники APRI також знизилися у пацієнтів із цирозом (з 3,52 до 1,10; р = 0,003) і без цирозу (з 1,49 до 0,48; р < 0,001). Серед пацієнтів зі СВВ і рецидивом показник FIB-4 значно знизився порівняно з вихідним рівнем до 24-го тижня після завершення лікування в обох групах (з 3,399 до 1,863; р < 0,001, у пацієнтів із СВВ через 12 тижнів (СВВ12) і з 9,801 до 4,123; р = 0,002, у пацієнтів із рецидивами). Показник APRI знизився від 1,834 до 0,619 (р < 0,001) для пацієнтів зі СВВ12 і з 5,026 до 1,248 (р = 0,002) — у пацієнтів з рецидивами [9].

У дослідженні Masaru Enomoto зі співавт. (2018) за даними гістологічних досліджень у 20 пацієнтів із парної біопсією ступінь запалення значно регресував (р = 0,0043), але фіброз — ні (р = 0,45), також значно регресував ступінь накопичення заліза (р = 0,0093), але стеатоз — ні (р = 0,10). Хворі з ХВГС генотипу 1b отримували лікування: ледипасвір/софосбувір, даклатасвір/асунапревір, ельбасвір/гразопревір; а пацієнти з ХВГС генотипів 2a, 2b отримували: софосбувір/рибавірин. Контрольна біопсія проводилась через 44 ± 22 тижні після закінчення лікування [10].

Для порівняння з Україною далі наведені дані стосовно кількості пролікованих хворих противірусними препаратами з приводу ХВГС у країнах світу (табл. 3, 4) [11].

На рис. 2 наведені дані рекомендацій ВООЗ щодо алгоритму діагностики, лікування й моніторингу вірусного гепатиту С від 2018 року.

Коли починати лікування дорослих і підлітків?

ВООЗ рекомендує пропонувати лікування всім особам, у яких діагностовано інфекцію ВГС, віком від 12 років¹ незалежно від стадії захворювання (cильна рекомендація, середня якість доказів).

Яке лікування застосовувати дорослим і підліткам?

ВООЗ рекомендує використовувати пангенотипні схеми з противірусними препаратами прямої дії для лікування осіб із хронічною ВГС-інфекцією віком від 18 років² (умовна рекомендація, середня якість доказів).

Для лікування підлітків віком 12–17 років або вагою не менше за 35 кг із хронічною інфекцією ВГС ВООЗ рекомендує:

— софосбувір/ледипасвір протягом 12 тижнів для генотипів 1, 4, 5 і 6;

— софосбувір/рибавірин протягом 12 тижнів для генотипу 2;

— софосбувір/рибавірин протягом 24 тижнів для генотипу 3 (сильна рекомендація, дуже низька якість доказів).

Пангенотипні схеми, що зараз доступні для застосування дорослим віком від 18 років

Для лікування дорослих без цирозу можна застосовувати такі пангенотипні схеми:

— софосбувір/велпатасвір (не зареєстрований в Україні) — 12 тижнів;

— софосбувір/даклатасвір (Софген/Вірдак 60) — 12 тижнів;

— глекапревір/пібрентасвір (не зареєстровані в Україні) — 8 тижнів³.

Для лікування дорослих із компенсованим цирозом можна застосовувати такі пангенотипні схеми:

— софосбувір/велпатасвір (не зареєстрований в Україні) — 12 тижнів;

— глекапревір/пібрентасвір (не зареєстрований в Україні— 12 тижнів³;

— софосбувір/даклатасвір (Софген/Вірдак 60) — 24 тижні;

— софосбувір/даклатасвір (Софген/Вірдак 60) — 12 тижнів⁴.

Лікування дорослих пацієнтів противірусними препаратами прямої дії: вибір препаратів

ВООЗ рекомендує використовувати для лікування осіб із хронічною ВГС-інфекцією віком від 18 років пангенотипні схеми ПППД⁵ (сильна рекомендація, середній ступінь доказів).

ПППД розглядаються як пангенотипні, якщо вони забезпечують високу ефективність лікування за всіма шістьма основними генотипами ВГС.

Софосбувір/даклатасвір (Вірдак 60)

Даклатасвір, інгібітор NS5A, який було оцінено у комбінації з софосбувіром, був схвалений на рівні EMA у 2014 р. і FDA у 2015 р. Клінічні випробування показали високу ефективність комбінації даклатасвіру й софосбувіру проти інфекцій з генотипами 1–4 в осіб із некомпенсованим ураженням печінки, під час станів після трансплантації печінки й у разі коінфекції ВІЛ/ВГС. Нещодавно отримані дані демонструють, що комбінація софосбувір/даклатасвір є також ефективною проти інфекцій з генотипами 5 і 6 (демонстраційний проект організації «Лікарі без кордонів» [MSF]).

Пангенотипні ПППД у ВГС-інфікованих дорослих пацієнтів без цирозу печінки

Наявні на даний час пангенотипні ПППД для лікування ВГС-інфікованих осіб без цирозу печінки подано в табл. 6.

Докази ефективності пангенотипних ПППД при ВГС-інфекції

Систематичний огляд, виконаний на замовлення ВООЗ, виявив 142 клінічних дослідження, у яких оцінювалися безпека й ефективність різних схем ПППД, схвалених FDA та EMA. Ці схеми включали софосбувір/велпатасвір, глекапревір/пібрентасвір, софосбувір/даклатасвір, даклатасвір/асунапревір, елбасвір/гразопревір, ледипасвір/софосбувір, паритапревір/ритонавір/омбітасвір/дасабувір, софосбувір/рибавірин, софосбувір/велпатасвір/воксилапревір, софосбувір/даклатасвір/рибавірин.

Софосбувір/даклатасвір (Софген/Вірдак 60)

В об’єднаній групі пацієнтів, які раніше лікувалися або не лікувалися і які отримували терапію софосбувіром/даклатасвіром, зведені рівні СВВ перевищили 92 % для інфекції з генотипами 1, 2, 3 і 4. В одному з обсерваційних досліджень (публікація на стадії підготовки, демонстраційний проект MSF) наведені дані про менш широко описані генотипи 5 і 6. У цьому дослідженні вісім пацієнтів, інфікованих генотипом 5, і 123 пацієнти, інфіковані генотипом 6, отримували лікування із застосуванням схеми софосбувір/даклатасвір протягом 12 тижнів. Рівні СВВ становили 88 і 94 % відповідно.

Пангенотипні ПППД у ВГС-інфікованих дорослих пацієнтів із компенсованим цирозом печінки

Наявні на даний час пангенотипні ПППД для лікування ВГС-інфікованих осіб із компенсованим цирозом печінки подано в табл. 7.

Софосбувір/даклатасвір (Софген/Вірдак 60)

В об’єднаній групі пацієнтів, які раніше лікувалися або не лікувалися і які отримували терапію софосбувіром/даклатасвіром протягом 12 тижнів, зведені рівні СВВ перевищили 93 % для інфекції з генотипами 1 і 2. Рівні СВВ у випадку інфекції з генотипом 3 були низькими — від 79 % до 82 %. Однак після 24 тижнів лікування рівні СВВ підвищилися до 90 %. В одному з обсерваційних досліджень (публікація на стадії підготовки, демонстраційний проект MSF) наведені дані про генотипи 5 і 6, а в клінічних описах з Єгипту наведена інформація про генотип 4. В одного пацієнта із цирозом печінки й інфекцією генотипу 5, який отримував лікування софосбувіром/даклатасвіром протягом 12 тижнів, вдалося досягти СВВ. Серед 185 пацієнтів із цирозом печінки й інфекцією генотипу 6, які отримували софосбувір/даклатасвір протягом 12 тижнів, СВВ вдалося досягти в 92 % випадків. Особи з цирозом печінки й інфекцією генотипу 4 мали рівні СВВ, що перевищували 98 % після 12 тижнів лікування.

Моніторинг відповіді на лікування

У 2017 р. ВООЗ рекомендувала оцінювати СВВ через 12 тижнів після завершення курсу лікування ПППД з використанням полімеразної ланцюгової реакції на РНК ВГС.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.