Журнал «Практическая онкология» Том 2, №4, 2019

Вступ

На рак сечового міхура переважно хворіють люди віком 60–80 років, які часто мають виражену супутню патологію. З огляду на це значна частина пацієнтів не може вважатися ідеальними кандидатами для радикальної цистектомії (РЦ). Дані літератури також підтверджують, що літні пацієнти з м’язово-інвазивним раком сечового міхура (МІРСМ) не отримували спеціального лікування, а лише спостерігалися у 25 % випадків у віці 70–79 років і в 40 % випадків — у віці 80–89 років [4]. Крім того, молодші пацієнти, які можуть бути кандидатами на виконання радикальної цистектомії, також бажають уникнути ускладнень, пов’язаних із радикальною цистектомією, особливо ті, для яких якість життя переважає над онкологічними результатами. Збереження сечового міхура є можливим у пацієнтів із МІРСМ, які мають протипоказання до РЦ, або тих, хто не бажає піддаватись радикальній цистектомії, оскільки це може мати негативний вплив на сексуальну функцію і функції шлунково-кишкового тракту. З огляду на це ретельний відбір пацієнтів має першочергове значення для успішного проведення хірургічного втручання.

Останні дані свідчать про те, що комбінований підхід із застосуванням органозберігаючого хірургічного втручання, хіміотерапії і променевої терапії дає найкращі онкологічні результати. У добре відібраної когорти пацієнтів, які не мають метастазів, канцерспецифічна виживаність схожа на таку після проведення РЦ [1].

Матеріали та методи

Дана стаття є оглядом літератури й базується на публікаціях англійською мовою в PubMed, MedScape, European Journal of Urology в період з 2010 по 2019 рік. Для пошуку матеріалу було використано такі слова: «органозберігаючий підхід лікування раку сечового міхура», «тримодальна терапія раку сечового міхура», «м’язово-інвазивний рак сечового міхура»; «парціальна цистектомія»; «радикальна цистектомія». Крім того, було розглянуто рекомендації NCCN 1.2019 і ESMO 2019 щодо раку сечового міхура. У подальшому було виділено 10 відповідних статей, дані яких узагальнені в цьому тексті.

Парціальна цистектомія

Ідеальними кандидатами на проведення парціальної цистектомії є пацієнти, які мають солітарне ураження < 5 см такої локалізації, при якій можливий відступ краю резекції на 2 см від утворення. Пацієнти з множинними ураженнями або супутньою карциномою in situ, як правило, були виключені з дослідження, оскільки наявність цих факторів є показанням для РЦ [2]. Крім того, пацієнти з нефункціональними сечовими міхурами або з гіпермоторикою сечового міхура також не можуть бути кандидатами на проведення органозберігаючих операцій. Дані літератури демонструють, що в близько 8–19 % пацієнтів є пухлинні характеристики, які відповідають цим критеріям [3]. Оскільки мультифокальні пухлини й карцинома in situ виключають можливість проведення парціальної цистектомії, перед парціальною цистектомією слід провести адекватне стадіювання. Крім того, усіх пацієнтів необхідно проконсультувати перед операцією щодо можливості виконання РЦ за певних сценаріїв (наприклад, при неможливості досягти негативних країв резекції і недостатньому об’ємі новосформованого сечового міхура).

Важливо зазначити, що тазова лімфаденектомія є невід’ємним компонентом парціальної цистектомії в контексті підвищення виживаності й повного стадіювання раку сечового міхура. Історично лімфаденектомії, проведені при парціальних цистектоміях, були менш обширними, ніж ті, що проводилися при РЦ, і тому часто недостатньо радикальними. При парціальній цистектомії об’єм лімфаденектомії повинен відповідати такій при РЦ. Як мінімум лімфаденектомія повинна включати зовнішні, внутрішні, обтураційні й загальні клубові лімфовузли.

Для добре відібраних пацієнтів результати парціальної цистектомії є задовільними в онкологічному аспекті. Так, зокрема, у дослідженні U. Fedeli et al. (2011) встановлено 5-річну загальну й канцерспецифічну виживаність при парціальній цистектомії, що відповідає рівням виживаності при РЦ (57,2 і 70,3 % і 54,6 і 69,2 % відповідно) [7].

Питання про те, чи слід використовувати неоад’ю–вантну хіміотерапію перед парціальною цистектомією, також розглядалися в дослідженні Ploussard et al. (2014), які повідомили про свій досвід використання паціальної цистектомії після неоад’ювантної хіміотерапії як першої лінії терапії раку сечового міхура у 36 відібраних пацієнтів. Вони виявили, що в 19 (53 %) пацієнтів виникли рецидиви, у 15 (42 %) спостерігалося продовження хвороби, 10 (28 %) померли від МІРСМ, 1 пацієнт помер з іншої причини [9]. П’ятирічна безрецидивна й загальна виживаність становили відповідно 28 і 63 %. Крім того, 56 % пацієнтів не мали ознак захворювання при медіані спостереження через 17 місяців. Автори дійшли висновку, що ці результати відповідають аналогічним попереднім дослідженням у пацієнтів, які отримували неоад’ювантну хіміотерапію з подальшою парціальною цистектомією, і встановили цю модальність як життєздатну альтернативу неоад’ювантній хіміотерапії і РК у ретельно відібраних пацієнтів [8].

Оскільки сечовий міхур є місцем частих локальних рецидивів, пацієнтам, яким планується проведення парціальної цистектомії, важливо розуміти, що ретельне післяопераційне спостереження є обов’язковим. Окрім регулярної комп’ютерної томографії органів малого таза, черевної і грудної порожнини рекомендації настанови NCCN 1.2019 вказують на необхідність регулярного цитологічного дослідження сечі й повторної біопсії. Частота рецидивів (неінвазивні + інвазивні пухлини) досягала 38–49 % у пацієнтів із парціальною цистектомією. При виникненні рецидиву рекомендується рятувальна РЦ, що зазвичай проводиться протягом 2 років після первинного втручання [5]. Показники 2-річної виживаності після такої цистектомії через різницю в кількості наявних у дослідженні пацієнтів варіюють у межах 23–45 %. J. Knoedler et al. (2015) порівнювали дані 72 пацієнтів, які пройшли рятувальну цистектомію, з даними 218 пацієнтів із РЦ, що була проведена як терапія першої лінії, і встановили, що 5-річна безрецидивна виживаність була схожою — 56 і 66 % відповідно. Загальна 5-річна виживаність для рятувальної РЦ становила у цій серії 41 % [4]. Ці висновки підкреслюють велике значення відповідного підбору пацієнтів і дотримання пацієнтом рекомендацій при застосуванні парціальної цистектомії для МІРСМ.

Тримодальна терапія

Тримодальна терапія розглядається як важлива альтернатива класичній радикальній цистектомії і є комбінованою терапією, оскільки включає хірургічні, хіміотерапевтичні й променеві методи лікування. Зокрема, у протоколі хірургічного лікування розглядаються два можливих варіанти — радикальна трансуретральна резекція сечового міхура (ТУР) або парціальна цистектомія. У даний час їх використання підтримується багатьма рекомендаціями NCCN 1.2019 і ESMO 2019 щодо лікування МІРСМ. Хоча цільова популяція для тримодальної терапії, як правило, більша, ніж для РЦ, все ж є критичні фактори відбору пацієнтів, які необхідно враховувати.

Ідеальними критеріями відбору є традиційна гістологічна будова (перехідноклітинна уротеліальна карцинома), Т2-інвазія в м’язовий шар сечового міхура, відсутність пухлино-асоційованого гідронефрозу й карциноми in situ. Наявність супутньої карциноми in situ було визнано негативним фактором виникнення рецидивів. Крім того, тримодальної терапії слід уникати в пацієнтів із невеликим сечовим міхуром, бо рубці й контрактури від променевої терапії можуть спричинити низькі об’єми сечового міхура й виснажливі дизуричні явища [4].

Трансуретральна резекція пухлини сечового міхура є важливим компонентом тримодальної терапії МІРСМ. Лікар повинен прагнути досягти такого рівня резекції пухлини сечового міхура, щоб вона включала частину м’язового шару. Наявність залишкової пухлини після резекції за допомогою ТУР є незалежним провісником рецидиву й прогресування захворювання, а також показанням до виконання цистектомії. У дослідженні тримодальної терапії у McAnderson Cancer Centre пацієнтам, які пройшли візуально повну ТУР, врешті-решт цистектомія була потрібна лише у 22 % випадків порівняно з 42 % у пацієнтів, які перенесли неповну ТУР. Пацієнти повин–ні пройти повторну ТУР через 4–6 тижнів після початкової резекції, щоб в них були видалені будь-які залишкові утворення.

Так само пухлина, що вражає сечовід або викликає уретерогідронефроз, може передбачати екстравезикальне ураження. Розгляд РЦ є доцільним у пацієнтів із цими ознаками при початковій чи повторній резекції пухлини сечового міхура. Аналогічно наявність карциноми in situ при повторній резекції є ще одним негативним прогностичним фактором, і це слід чітко враховувати для проведення РЦ з неоад’ювантною хіміотерапією або без неї.

Хіміотерапія

При виборі режиму лікування сечового міхура додавання хіміотерапії до променевої терапії пов’язане з покращанням результатів лікування. Це, ймовірно, пов’язано з усуненням місцевих і віддалених мікрометастазів, що не можуть бути повністю контрольовані резекцією пухлини. При автопсійному дослідженні 367 пацієнтів, померлих від МІРСМ, встановлено, що віддалені метастази відзначалися в 68 % випадків [6]. Крім того, з’ясувалось, що частота метастазів зростає зі збільшенням стадії пухлини (pT2 — 36 %; pT3a — 45 %; pT3b — 69 %; pT4 — 79 %). Додавання хіміотерапії знижує кількість мікрометастазів і, отже, знижує ймовірність прогресування й рецидивів. Із цією метою в декількох клінічних випробуваннях було досліджено вплив різних комбінацій хіміотерапії і променевої терапії порівняно із застосуванням лише променевої терапії або хіміотерапії.

James et al. (2014), повідомляючи про результати багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження III фази пацієнтів із гістологічним підтвердженим Т2, Т3 або Т4а сечового міхура без ознак ураження регіонарних або віддалених лімфатичних вузлів, відзначили, що додавання синхронної хіміотерапії фторурацилом або мітоміцином-С до променевої терапії покращувало локорегіонарний контроль раку сечового міхура порівняно з проведенням лише променевої терапії. У цьому дослідженні, опублікованому в журналі New England Journal of Medicine, 2-річні показники виживання без локорегіонарних рецидивів становили 67 % у групі хіміопроменевої терапії і 54 % у групі променевої терапії. Побічні явища 3-го або 4-го ступеня були дещо частішими в групі хіміопроменевої терапії, ніж у групі променевої терапії (36,0 проти 27,5 %, Р = 0,07.) Отже, ефективність поєднання променевої терапії і хіміотерапії перевершує результати використання лише одного методу лікування МІРСМ [10].

Променева терапія

У тримодальній терапії є два типових протоколи променевої терапії. Перший передбачає підведення СВД 40–45 Гр разом з індукційною хіміотерапією і подальшою цистоскопією і ребіопсією залишкової пухлини з наступним підведенням консолідаційної променевої терапії СВД 25 Гр. На відміну від цього альтернативний протокол включає повну дозу хіміо–променевої терапії до СВД 55–65 Гр із наступною повторною біопсією і подальшим наглядом, якщо результати біопсії є негативними. Обидва протоколи використовують стандартне фракціонування 1,8–2 Гр/фракція із загальною дозою опромінення в сечовий міхур приблизно 55–70 Гр і в тазові лімфатичні вузли — 45–50 Гр. Чотири ретроспективні огляди визначили загальну дозу опромінення > 55–60 Гр, пов’язану з найкращим місцевим контролем.

Крім того, Pos et al. (2010) виявили позитивний взаємозв’язок «доза — відповідь» при інвазивному раку сечового міхура з посиленням місцевого конт–ролю із збільшенням дози опромінення. Важливо зауважити, що подальша рятувальна цистектомія може бути більше технічно складною в пацієнта, який пройшов одномоментний курс променевої терапії, порівняно з пацієнтами, які пройшли протокол розділеного лікування з індукцією і подальшою консолідуючою променевою терапією [11].

Оцінка відповіді на тримодальну терапію

Після завершення етапної ТУР або хіміопроменевої терапії пацієнти повинні пройти повторну комп’ютерну томографію органів грудної клітки, органів черевної порожнини й органів малого тазу і цистоскопію з ребіопсією первинного пухлинного вузла. Пацієнтам, які мають дані про залишкову хворобу або рецидиви, лікар повинен запропонувати рятувальну цистектомію. Пацієнти, яким спочатку було проведено променеву терапію, можуть перейти до консолідаційної хіміотерапії. Пацієнти, які пройшли хіміотерапію одноразово, можуть перейти до спостереження, якщо повторна біопсія негативна.

Спостереження

Пацієнтам, які пройшли тримодальну терапію, слід рекомендувати здійснювати ретельне спостереження протягом усього життя. Воно повинно полягати в регулярній цистоскопії і томографії органів грудної клітки, черевної порожнини й малого тазу кожні 3 місяці. Пацієнтам, які мають ознаки рецидиву захворювання при повторній цистоскопії, слід запропонувати негайно рятувальну цистектомію.

Результати тримодальної терапії

Багаторічні дані досліджень за останні 5 років свідчать про те, що приблизно 70 % (69–78 %) пацієнтів, які отримували тримодальну терапію, досягнуть повної відповіді за допомогою парціальної цистектомії і хіміопроменевого лікування. Канцерспецифічна виживаність через 5 і 10 років становила 71 і 65 % відповідно. Інший великий огляд показав, що 72 % пацієнтів отримали повну відповідь на тримодальну терапію [8]. 5-, 10- і 15-річні показники виживання, що стосуються хвороби, становили відповідно 64, 59 і 57 % (Т2 — 74, 67 і 63 %; Т3–4 — 53, 49 і 25 %). Cеред тих пацієнтів, які демонструють повну відповідь, 10-річні показники неінвазивних, інвазивних, тазових і віддалених рецидивів становили 29, 16, 11 і 32 % відповідно. Ці результати канцерспецифічної і загальної виживаності відповідають таким, що демонструють пацієнти, які отримували ранню цист–ектомію при МІРСМ.

Ще одна важлива перевага тримодальної терапії — це збереження високої якості життя. Незважаючи на обмежену кількість великих досліджень, на сьогодні в кількох доповідях було продемонстровано добрий тривалий рівень якості життя пацієнтів після тримодальної терапії. Згідно з даними E. Jasen Abel (2019), пацієнти, які проходили тримодальну терапію, продемонстрували статистично значущі вищі показники рівня якості життя упродовж 6 років після початку лікування порівняно з пацієнтами, яким виконували РЦ, хоча це й не було рандомізоване дослідження [3]. Це підтверджує можливість застосування тримодальної терапії в добре відібраних пацієнтів.

Висновки

У належно підібраних пацієнтів із МІРСМ способи лікування раку сечового міхура можуть значно впливати на тривалість і якість життя після терапії. Останні дослідження продемонстрували достатній рівень загальної виживаності в пацієнтів, яких піддавали органозберігаючим хірургічним втручанням із приводу МІРСМ, порівняно з пацієнтами, які перенесли РЦ. Необхідні додаткові рандомізовані контрольовані дослідження з оцінкою довгострокової онкологічної ефективності збереження сечового міхура при МІРСМ у пацієнтів різних вікових груп із різними видами супутньої патології, щоб встановити групи пацієнтів, для яких застосування тримодального підходу буде оптимальним. Крім того, повторна оцінка рівня якості життя пацієнта дозволяє отримати додаткову корисну інформацію, що допоможе визначити найбільш прийнятний підхід до лікування МІРСМ. Отже, у ретельно відібраних пацієнтів тримодальна терапія МІРСМ може слугувати методом вибору в лікуванні пацієнтів із даною патологією.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.