Журнал «Практическая онкология» Том 2, №3, 2019

Введение

Первичный синдром Шегрена (ПСШ) — это системное аутоиммунное заболевание с множеством клинических проявлений, со спектром симптомов от сухого синдрома (ксеростомия, ксерофтальмия) до тяжелых системных экстрагландулярных поражений [1]. И если сухой синдром прежде всего приводит к ухудшению качества жизни и может вызывать местные поражения с вовлечением слизистых оболочек различных органов, то системное поражение определяет прогноз заболевания. У пациентов с ПСШ развивается большое количество системных проявлений как в дебюте заболевания, так и в процессе его прогрессирования [2]. Преждевременная и высокая смертность пациентов с ПСШ обусловлена в первую очередь развитием криоглобулинемического васкулита, интерстициального заболевания легких и лимфопролиферативными заболеваниями [3].

Связь между аутоиммунными заболеваниями и лимфомой отмечается не только при ПСШ (рис. 1). Повышенный риск развития опухолей системы крови обнаружен у пациентов с хроническим воспалением, ассоциированным с аутоиммунными нарушениями в целом, и этот риск дополнительно увеличивается при определенных методах лечения [4]. Хотя пациенты с аутоиммунными заболеваниями составляют только 5 % среди всех пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) [5], развитие лимфомы следует рассматривать как серьезную угрозу для пациентов с ПСШ [6] и наиболее серьезное осложнение, которое может развиться у пациента с болезнью/синдромом Шегрена в течение жизни. Следует отметить, что пациенты с ПСШ имеют более высокий риск развития лимфомы, чем лица с другими аутоиммунными заболеваниями: в 7 и 4 раза выше, чем лица с системной красной волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА) соответственно, и в 10 раз выше, чем здоровые лица [7].

Ключевую роль лимфомагенеза при ПСШ играет постоянная стимуляция В-клеток аутоантигенами, аномально экспрессируемыми экзокринными железами и лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT — mucosa-associated lymphoid tissue). Первым событием в этом многоэтапном процессе является хроническая экспрессия поликлональных B-клеток, особенно с активностью ревматоидного фактора (РФ), органами-мишенями, поврежденными аутоиммунным процессом. Следствием поликлональной активации аутоиммунных B-клеток может быть повышенная концентрация проонкогенных факторов, способствующих аномальному удлинению продолжительности жизни B-клеток и высокому риску их злокачественной транс–формации [21].

Настоящий обзор литературы посвящен доказательствам и обсуждению данных о тесной связи между синдромом Шегрена (СШ) и развитием лимфом. За исключением наиболее важных классических статей, обзор сфокусирован на исследованиях, в которых применялись критерии классификации СШ 2002/2016 гг. [22, 23] для определения случаев первичного и ассоциированного СШ.

Современные данные о лимфомах и синдроме Шегрена

Общий уровень риска

Проводя испытания, в которых анализируется риск развития рака, исследователи используют стандартный параметр для сравнения частоты развития злокачественных новообразований в определенной когорте пациентов по отношению к населению в целом — стандартизованный коэффициент заболеваемости (СКЗ) [24]. СКЗ анализирует, является ли число наблюдаемых случаев заболевания раком у этих пациентов из определенного географического региона выше или ниже, чем ожидалось в общей популяции для этого региона. СКЗ определяется путем деления наблюдаемого количества случаев рака при заболевании, которое мы анализируем, на ожидаемое количество случаев, которые могут возникнуть в общей популяции.

В 1978 году S.S. Kassan с соавт. впервые сообщили о семи пациентах с неходжкинской лимфомой в когорте Национального института здравоохранения из 142 пациентов с сухим синдромом [25]. Впервые авторами был оценен СКЗ для НХЛ при ПСШ — 44,4, а для СШ, ассоциированного с РА, — 42,9. С тех пор более 30 исследований были сосредоточены на анализе риска развития лимфомы у пациентов с ПСШ (табл. 1) [16, 25–56], включая 13 762 больных, из которых у 706 (5,1 %) была диагностирована лимфома. На рис. 2 суммирован СКЗ основных исследований. Отличия связаны с дизайном исследований: хотя клинические испытания показали, что СКЗ колебался в диапазоне от 10,5 [20] до 48,1 [35], с использованием административных баз данных (в подавляющем большинстве случаев применялись коды Международной классификации болезней для выявления случаев СШ) был выявлен более низкий СКЗ — между 1,9 и 9 [57].

Подтипы лимфом

Лимфомы являются основным типом злокачественных новообразований, ассоциированных с СШ, и могут быть классифицированы согласно различным системам. Однако значительные успехи в понимании патогенеза лимфом привели к созданию общепризнанной классификации Всемирной организации здравоохранения. Она разделяет лимфомы на B-клеточные и T/NK-клеточные новообразования, и каждый из этих типов затем делится на ряд специфических подтипов [21]. Клинические проявления лимфом значительно варьируют в зависимости от гистологического типа и вовлечения органов, но часто подразделяются на две основные модели в зависимости от типа течения. Так называемые индолентные лимфомы (MALT-лимфомы, фолликулярные лимфомы, хронические лимфоцитарные лейкозы/малые лимфоцитарные лимфомы и лимфомы маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС)) часто встречаются и медленно растут в лимфатических узлах, селезенке, печени или экзокринных железах. Агрессивные лимфомы (диффузные В-крупноклеточные лимфомы, лимфома Беркитта, лимфобластные лейкемии/лимфомы и большинство Т-клеточных лимфом) обычно имеют острый или подострый характер манифестации, быстро прогрессируют и имеют так называемые системные В-симптомы (лихорадка, ночная потливость, потеря веса) [58].

Хотя подавляющее число клеток, инфильтрирующих слюнные железы пациентов с ПСШ, являются Т-клетками [1], большинство лимфом имеют В-клеточное происхождение. Среди 598 СШ-ассоциированных лимфом, включенных в 22 исследования [26, 29, 31–36, 39–41, 44, 49, 50, 53, 55, 56, 59–64], только 11 (2 %) были Т-клеточными лимфомами. Для СШ наиболее часто (более 90 %) характерна ассоциация с тремя подтипами лимфом: MALT-лимфомой, диффузными В-крупноклеточными лимфомами (ДВКЛ) и ЛМЗС [34, 43, 44, 49, 53, 56, 62]. Плазмоклеточная миелома встречается довольно редко, но в недавнем исследовании [65] описан повышенный риск ее развития у пациентов с ПСШ, страдающих моноклональной гаммапатией. Среди не-B-клеточных гематологических форм рака у пациентов с ПСШ может развиться миелоидная неоплазия/лейкоз, болезнь Ходжкина или T/NK-клеточная лимфома. Кроме того, к редким ассоциированным с СШ и малоизученным формам лимфом относят Т-клеточную (CD3þ) крупную гранулярную лимфоцитарную лейкемию [42].

MALT-лимфомы составляют 63 % случаев гематологической неоплазии, зарегистрированных у пациентов с ПСШ [47–49, 53, 56, 59, 60, 63]. Слюнные железы (в основном околоушные) являются наиболее частой локализацией MALT-лимфом при ПСШ, но в патологический процесс также могут быть вовлечены и слизистые оболочки. В подавляющем большинстве случаев у пациентов наблюдается медленно прогрессирующее увеличение околоушной железы, что трудно дифференцировать клинически с доброкачественной гиперплазией: гиперплазия часто является двусторонней, распространяется вверх и вниз, в то время как поражение при лимфоме чаще одностороннее, очаговое и плотное [1]. Локализованная MALT-лимфома часто является мультифокальной и распространяется за пределы вовлеченного органа (желудок, кожа). У 20 % пациентов MALT-лимфома может присутствовать в более чем одном экстранодальном участке, что подчеркивает необходимость комплексного обследования пациентов для постановки диагноза. Пациенты с поражением лимфатических узлов или костного мозга (10–20 %) на момент обращения, но не с множественными участками слизистой оболочки, имеют худший прогноз. Кроме того, есть данные, что MALT-лимфома может трансформироваться в ДВКЛ в ходе заболевания, однако процент ДВКЛ, возникающих из ранее существовавших MALT-лимфом или фолликулярных лимфом, неизвестен.

В нескольких исследованиях оценивался дифференцированный риск для каждого подтипа НХЛ при СШ [9, 10, 16, 27, 35, 42, 53, 54, 57, 59, 60, 66–68]. Сообщалось о более высоком относительном риске (ОР) для трех основных подтипов НХЛ — MALT, ДВКЛ и ЛМЗС при СШ, а для фолликулярной лимфомы [59, 60], лейкемии [16, 53] или других подтипов лимфомы [59, 60] повышенный риск не был продемонстрирован. Результаты противоречивы и для множественной миеломы, причем некоторые исследования продемонстрировали повышенный риск [42], а другие — несущественный [16, 66]. Три исследования [9, 16, 53] подтвердили более высокий риск развития лимфомы Ходжкина у пациентов с ПСШ — в 5–19,4 раза выше, чем в популяции.

Нодальное и экстранодальное вовлечение

Лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) включает три специфические локализации: экстранодальную (MALT-лимфома), селезеночную и нодальную ЛМЗ. Клинические и молекулярные характеристики различны для каждой формы с некоторыми общими фенотипическими и генетическими особенностями. MALT-лимфома является наиболее распространенной формой (70 % всех ЛМЗ), может возникать практически в любом экстранодальном участке и обычно связана с хронической антигенной или инфекционной стимуляцией (вирус гепатита C (ВГС)) в лимфатических узлах или Helicobacter pylori в желудке) или с –аутоиммунным заболеванием (СШ в слюнных железах) с определенными морфологическими признаками (лимфоэпителиальные поражения и фолликулярная колонизация) [69].

Существует тенденция к определенной цитологической экспрессии в органах-мишенях среди различных MALT-лимфом: малые лимфоциты в легких, моноцитарные инфильтраты в слюнных железах и плазмоцитарные клетки в щитовидной железе и коже. Специфические морфологические различия в зависимости от локализации в основном отражают уникальные топографические характеристики вовлеченного органа, влияя на клинические признаки. Тем не менее MALT-лимфомы в различных областях обычно имеют лимитированные клинические проявления и медленно прогрессирующее течение, при которых выживаемость существенно не отличается от здоровых пациентов группы контроля [56].

В 1999 году М. Voulgarelis с соавт. [70] представили первую детальную характеристику СШ-ассоциированных лимфом, используя данные 9 европейских центров: лимфома была исключительно экстранодальной у 36 % больных, как нодальной, так и экстранодальной — у 45 % и исключительно нодальной — у оставшихся 18 %. Лимфомы были классифицированы как низкодифференцированные у 70 % пациентов, а среди тех, у кого отмечалось экстранодальное вовлечение, 69 % локализаций были представлены поражением слюнных желез. Преобладающее вовлечение слюнных желез является этиопатогенетически обусловленной ключевой особенностью лимфомагенеза при СШ, поскольку лимфомы слюнных желез составляют менее 5 % всех лимфом и только 5–10 % всех раковых образований слюнных желез. Более частыми гистологическими подтипами являются MALT-лимфома и ДВКЛ — либо de novo, либо возникающие из предшествующих ЛМЗ. В ретроспективной серии у 180 пациентов с MALT-лимфомами слюнная железа была наиболее распространенной локализацией после слизистой желудка [71]. Как и в случае других MALT-лимфом, имеются свидетельства о корреляции между развитием лимфомы и хронической антигенной стимуляцией, ассоциированной с ПСШ или ВГС-инфекцией [71, 72].

На рис. 3 представлены основные первичные локализации лимфом у 337 пациентов с СШ [11, 17, 26, 29, 30, 32–34, 38, 40, 41, 47, 53, 55, 56, 63, 64, 73, 74]. У 235 пациентов (70 %) развивалась лимфома слюнных желез: околоушные железы были вовлечены в 200 случаях, малые слюнные железы — в 23 и подчелюстные слюнные железы — в остальных 12 случаях. Легкие (7 %), желудок (6 %) и придатки глаза (5 %) поражались гораздо реже. Выраженный тропизм СШ-связанных лимфом к поражению околоушных слюнных желез подтверждается несколькими исследованиями, которые установили, что у пациентов с СШ риск развития В-клеточной лимфомы околоушной железы выше в 22–260 раз, а MALT-лимфомы околоушной железы — в 90–1000 раз по сравнению с населением в целом [10, 57–60].

Прогностические маркеры

Идентификация маркеров, которые могут помочь в принятии диагностических решений, занимает центральное место в персонализированной медицине, особенно в клинических сценариях, потенциально опасных для жизни. Несмотря на то, что угроза развития лимфомы распространяется только на 5 % пациентов с ПСШ, крайне важно выделить маркеры, которые бы помогли врачу определить, у каких пациентов может быть повышенный или пониженный риск развития лимфомы, и, следовательно, проводить регулярный скрининг пациентов высокого риска для раннего выявления лимфом. В данном обзоре нами использован термин «прогностический фактор» в соответствии с определением, предложенным G.M. Clark с соавт. (2008) [75], как характеристика или оценка, связанная с клиническим исходом заболевания в отсутствие терапии или как мера естественного развития болезни. Причинно-следственная связь между прогностическим фактором и конечной точкой исследования (развитие лимфомы) может быть установлена только с помощью исследований с проспективным контролируемым дизайном [76]. Число прогностических факторов, связанных с развитием лимфомы у пациентов с ПСШ, является достаточно большим (табл. 2).

Эпидемиологические маркеры

Несколько исследований, проведенных на небольшой серии пациентов, продемонстрировали ключевое значение возраста на момент постановки диагноза СШ как прогностического маркера. Они показали, что у пациентов с манифестацией заболевания в молодом возрасте отмечается более частое развитие лимфом. Последующие исследования в более крупных когортах не подтвердили возраст на момент постановки диагноза в качестве прогностического маркера развития лимфомы [15, 19, 33, 36, 40].

Эпидемиологической особенностью, более однородно связанной с повышенным риском развития лимфомы, является пол пациента. Лимфома диагностируется раньше и с более высокой частотой (риск выше в 3–28 раз) у мужчин по сравнению с женщинами [9, 39, 53, 55, 61, 77, 78]. Оцененный для всех раковых заболеваний СКЗ был выше у мужчин, чем у женщин (2,29 против 1,87), так же как и СКЗ для основных гематологических групп рака (43 против 36 для множественной миеломы и иммунопролиферативных заболеваний, 59 против 16 для лимфомы Ходжкина и 18 против 5 для НХЛ соответственно) [53].

Клинические маркеры

В нескольких исследованиях были проанализированы клинические проявления ПСШ как потенциальные прогностические маркеры развития лимфомы. Однако данные весьма вариабельны и поэтому сомнительны. Сухой синдром (ксеростомия и ксерофтальмия) не коррелировали с риском развития лимфом [9, 27, 31, 40, 53]. В отличие от этого анализ системной активности поражения органов продемонстрировал значительную корреляцию, особенно для трех специфических показателей шкалы EULAR, оценивающей индекс активности СШ (ESSDAI) [79].

1. Поражение железистых органов: увеличение околоушной железы в анамнезе было отмечено как прогностический маркер развития лимфомы в 11 из 12 исследований (табл. 2), риск у пациентов с этим клиническим проявлением был в 3–15 раз выше по сравнению с лицами без него. Этому есть объяснение, принимая во внимание то, что 2/3 лимфом при ПСШ возникают в околоушных железах (MALT-лимфомы возникают из лимфоидных популяций, которые индуцируются хроническим воспалением в экстранодальных участках), и то, что эти низкодифференцированные лимфомы часто имеют медленно прогрессирующее течение. S.S. Kassan с соавт. (1978) [25] сообщили, что риск развития лимфомы у пациентов с увеличением околоушной железы в анамнезе был значительно выше, чем у лиц без данного поражения (66,7 против 12,5). L. Quartuccio с соавт. (2014) [46] подтвердили это утверждение в своем исследовании и сообщили, что у пациентов с увеличенными околоушными железами повышен риск развития лимфомы.

2. Поражение лимфатических узлов (лимфаденопатия): увеличенные лимфатические узлы в анамнезе были предложены как прогностический маркер развития лимфомы при СШ вместе со спленомегалией (табл. 2). Для MALT-лимфомы характерна длительная ограниченная первичная локализация с момента манифестации заболевания с частым поражением только регионарных лимфатических узлов и селезенки. Тем не менее следует отметить, что диффузное увеличение лимфатических узлов более характерно для не-MALT-лимфом. Только в одном исследовании проанализирована корреляция выраженности поражения различных органов-мишеней (по шкале ESSDAI) с различными подтипами лимфомы при ПСШ. Р. Brito-Zeron с соавт. (2017) [53] сообщили, что выраженность лимфаденопатии при диагностике СШ была связана с высоким риском возникновения всех подтипов гематологической неоплазии, тогда как степень поражения железистой ткани — только с развитием MALT-лимфомы, а выраженность конституциональных, легочных и гематологических поражений — с не-B-клеточным раком. Эти дифференцированные профили высокого риска, которые присутствуют при диагностике ПСШ, могут помочь врачам выделить пациентов высокого риска в отношении развития определенного подтипа гематологического рака.

3. Поражение кожи: системный васкулит (в основном связанный с криоглобулинемией) является одной из основных системных причин смертности у пациентов с ПСШ [80]. Однако клиническое проявление васкулита зависит от расположения и площади вовлечения пораженных сосудов. ESSDAI классифицирует кожную васкулитную активность как умеренную или высокую в соответствии с распространением кожных высыпаний (менее или более 18 % от площади поверхности тела соответственно) и наличием язв (высокая активность) [79]. Было продемонстрировано, что кожная пурпура (осложненная или не осложненная язвами) является ключевым прогностическим маркером развития лимфомы при ПСШ (табл. 2).

Недавно была подтверждена тесная связь между криоглобулинемией и развитием лимфом, причем эта связь была сильнее у пациентов с клиническими проявлениями криоглобулинемического васкулита (КВ) (отношение рисков [ОР] 7,47), чем у больных без КВ (ОР 2,56) [51]. Кроме того, пациенты без криоглобулинемии имели очень низкий риск развития лимфомы (ОР 0,39) по сравнению с больными с КВ [45]. Не все признаки, включенные в критерии КВ, имели одинаковую прогностическую ценность: холод-индуцированная пурпура (как субъективная, так и объективная) и кожные язвы были ассоциированы с лимфомой, тогда как поражение суставов выступало протективным фактором [37]. Эти результаты показывают, что кожные проявления КВ могут оказывать более сильное влияние на прогноз, чем другие симптомы, а применение критериев КВ позволяет дифференцировать криоглобулинемическую и гипергаммаглобулинемическую пурпуру у пациентов с ПСШ [8, 81]. У пациентов с ПСШ криоглобулинемия должна быть отдифференцирована от гипергаммаглобулинемической пурпуры, которая связана с поликлональной В-клеточной гиперактивностью, в то время как КВ представляет собой васкулитный процесс, обусловленный моноклональными антителами, который следует рассматривать как предлимфомное состояние [53].

 Лабораторные маркеры

Некоторые сывороточные маркеры были связаны с повышенным риском развития лимфомы при ПСШ, включая лабораторные особенности, связанные с B-клеточной поликлональной стимуляцией, характерной для заболевания (поликлональная гипергаммаглобулинемия или повышенные уровни уровней b2-микроглобулина и факторов, активирующих В-клетки). Тем не менее цитопения и особенно лейкопения выступают как наиболее чувствительные прогностические лабораторные маркеры [20, 36, 46, 55]. E. Theander с соавт. (2006) [33] впервые сообщили, что у пациентов с ПСШ может присутствовать CD4þT-лимфоцитопения, главным образом ассоциированная с антителами к Ro, и те же авторы сообщили о CD4+ T-лимфоцитопении как о значимом предикторе лимфопролиферативного заболевания. Сообщалось, что лейкопения и лимфопения являются маркерами-предикторами лимфом в девяти дополнительных исследованиях (табл. 2).

 Иммунологические маркеры

1. Аутоантитела. Прогностическая роль Ro-/La-антител является спорной. Одновременно с этим ни одно из исследований не идентифицировало положительные антинуклеарные антитела (ANA) как маркер лимфомы [19, 20, 31, 46]. В 2002 году J.P. Ioannidis с соавт. (2002) [31] сообщили о более высоком риске развития лимфомы у пациентов, имеющих положительные титры Ro- и La-антител, хотя многомерный анализ не подтвердил эту связь. Используя другой дизайн исследования (исследование «случай — контроль»), та же самая группа исследователей в 2016 году сообщила, что Ro-/La-антитела были независимыми предикторами развития НХЛ [51]. Итальянское многоцентровое исследование, включающее 661 пациента [8], также продемонстрировало, что La-антитела были связаны с развитием НХЛ и что пациенты с ПСШ, не имеющие Ro-/-La-антител, имели более низкий риск развития лимфом и более низкий уровень экспансии B-клеток [82]. Напротив, крупные исследования, проведенные в других странах, таких как Швеция [33], Испания [19, 53] и Норвегия [40], не обнаружили статистически значимой ассоциации между положительными специфическими антителами и риском развития лимфом у пациентов с ПСШ.

2. Криоглобулин-ассоциированные маркеры. Именно связанные с криоглобулинами маркеры, включая сывороточные криоглобулины, ревматоидный фактор, факторы комплемента C3/C4 и моноклональные сывороточные иммуноглобулины, должны рассматриваться как наиболее сильные предикторы развития лимфом у пациентов с ПСШ. Эти криоглобулин-ассоциированные маркеры тесно связаны с более высокой активностью системного заболевания.

В исследовании, проведенном в 2018 году P. Brito-Zeron с соавт. [83], сообщалось, что средний балл по шкале ESSDAI составил 17,7 у пациентов с криоглобулинемией, 11,3 — у лиц с низким уровнем С3 и 9,2 — с низким С4 по сравнению с 3,8 у лиц, у которых эти маркеры были негативными. L. Quartuccio с соавт. [84] также сообщили, что клинические и лабораторные показатели ESSDAI были значительно выше у криоглобулин-позитивных пациентов (p < 0,0001 для обоих показателей). Криоглобулинемия в значительной степени связана с признаками по шкале ESSDAI, которые более тесно ассоциированы с развитием лимфом: конституциональными симптомами, лимфаденопатией, вовлечением железистых органов, гематологическими изменениями. Наряду с криоглобулинемией гипокомплементемия является еще одним узловым иммунологическим прогностическим фактором развития лимфом при СШ. Несколько исследований, проведенных в многоцентровых национальных когортах, выявили значительную корреляционную связь между низким уровнем комплемента и системными признаками СШ, тесно связанными с лимфомой: лихорадкой, кожным васкулитом, криоглобулинемией [85]. Гипокомплементемия также ассоциирована с развитием лимфом и смертностью. Большинство исследований указывают на более сильную зависимость развития лимфомы и гипокомплементемии C4 по сравнению с гипокомплементемией C3 (табл. 2).

Гистопатологические паттерны

Ключевым гистопатологическим признаком СШ является очаговый лимфоцитарный сиаладенит (множественные плотные скопления лимфоцитов в периваскулярной или перидуктальной железистой ткани). Требования для правильной гистологической оценки включают адекватное количество информативных долек и определение количества очагов (фокусов). Очаг (фокус) — это агрегация не менее 50 лимфоцитов.

В нескольких исследованиях сообщалось о тяжелом системном фенотипе у пациентов с большим количеством очагов при биопсии слюнных желез, которые коррелировали с более частым увеличением околоушных желез, системным заболеванием, положительными иммунологическими маркерами и риском развития лимфомы [19, 53, 83, 85].

Зародышевые центры (ЗЦ) представляют собой структуры, возникающие в В-клеточных фолликулах вторичных лимфоидных органов в ответ на антигенную стимуляцию, и впервые были обнаружены в большой серии пациентов с ПСШ в 2003 году группой исследователей под руководством S. Salomonsson [86]. У пациентов с ЗЦ при биопсии слюнных желез отмечалось большее количество лимфоцитарных фокусов при гистопатологическом исследовании и более высокая частота увеличения околоушной железы, системное вовлечение, гипергаммаглобулинемия и положительные аутоантитела [20, 53, 74, 85]. О тесной связи между наличием ЗЦ и развитием лимфомы также сообщали E. Theander с соавт. (2006) [38], хотя это не было подтверждено в более поздних работах [20, 74]. Считается, что пациенты с ЗЦ-подобными структурами формируют особый фенотип заболевания, который прогностически отличается от фенотипа без ЗЦ.

Практическая оценка и менеджмент

НХЛ, возникающие у пациентов с основными системными аутоиммунными заболеваниями, рассматриваются как имеющие специфические особенности по сравнению с НХЛ, диагностированными у лиц без аутоиммунных заболеваний [12, 13]. Недавнее китайское исследование подтвердило значительные различия между пациентами с НХЛ, ассоциированной с аутоиммунными заболеваниями, и пациентами без аутоиммунных заболеваний [5]. Для первой когорты была характерна высокая частота экстранодального вовлечения (87 %) и характерные ассоциации между конкретными экстранодальными локализациями лимфомы и аутоиммунными заболеваниями. Хотя выживаемость у пациентов этих групп значительно не различалась, предшествующий анамнез системной терапии глюкокортикоидами (ГК) был связан с худшей выживаемостью (ОР 7,33, р = 0,006) [5].

Клиническая и эпидемиологическая картина СШ-ассоциированной лимфопролиферации очень специфична и включает большое количество прогностических маркеров, характерную гистопатологическую картину, потенциальное влияние предшествующей терапии, что может помочь врачам улучшить диагностический поиск при подозрении на лимфопролиферативное заболевание у пациентов с ПСШ.

Синергетический эффект прогностических маркеров

В недавних исследованиях, посвященных изучению роли прогностических маркеров в развитии СШ-ассоциированных лимфом, предлагается синергетическая модель риска, поскольку чем больше у пациента прогностических факторов, тем выше риск развития лимфомы. S. Fragkioudaki et al. (2016) [51] предложили предиктивный показатель риска развития НХЛ, включающий семь прогностических маркеров, и обнаружили, что у пациентов с не менее чем тремя факторами вероятность развития НХЛ составляет 40 %, а у тех, кто имеет все семь прогностических факторов, — 100 %. W. Zhang с соавт. (2010) [35] сообщили, что риск возникновения злокачественных новообразований был увеличен примерно в 30 раз у пациентов с тремя или более факторами риска, в 3 раза — с одним фактором риска по сравнению с лицами без таковых. S. Retamozo с соавт. (2016) [81] обнаружили, что чем больше клинических и иммунологических криоглобулин-связанных маркеров у пациентов с ПСШ, тем выше риск развития лимфомы (как в одномерном, так и в многомерном анализе). L. Quartuccio с соавт. (2014) [46] использовали четыре независимых биомаркера и сообщили, что чувствительность к диагностике лимфомы при наличии как минимум двух из этих маркеров составила 72 % со специфичностью 79 % и положительными и отрицательными прогностическими значениями 44 и 92 % соответственно.

На рис. 4 перечислены основные прогностические маркеры, сгруппированные по количеству исследований, которые могут быть классифицированы как очень сильные (> 10 исследований, поддерживающих прогностическую связь), сильные (5–10 исследований), слабые (2–5 исследований) и неясные (больше отрицательных, чем положительных данных).

Прогнозирование дифференцированного риска для подтипов лимфомы

Почти все исследования, посвященные изучению прогностических факторов при СШ, связали их с общим риском развития лимфомы. Однако НХЛ включает биологические и клинические гетерогенные подтипы, и в нескольких гематологических исследованиях были выявлены различные профили факторов риска среди подтипов лимфомы. Риск различался статистически значимо среди подтипов НХЛ в отношении данных истории болезни, таких как аутоиммунные заболевания или инфицирование вирусом гепатита С, семейного анамнеза лейкемии и множественной миеломы, злоупотребления алкоголем, курения сигарет и некоторых профессиональных вредностей [87]. Поскольку различные подтипы имеют не только разные клинические проявления, но и разную частоту возникновения, прогноз и терапевтический подход, выявление прогностических факторов для развития различных подтипов В-клеточной лимфомы представляется рациональным. Немногие исследования были сосредоточены на выявлении различных профилей риска, связанных с гистопатологическими вариантами лимфом, у пациентов с ПСШ. Так, в одном исследовании возраст пациентов с ДВКЛ был выше, чем у лиц с B-клеточными лимфомами маргинальной зоны –(В-КЛМЗ), а временной интервал между постановкой диагноза СШ и возникновением лимфомы был наиболее продолжительным для ДВКЛ [34]. В том же исследовании методом многомерного анализа было установлено, что криоглобулинемия, нейтропения, низкий уровень С4, лимфаденопатия и спленомегалия являются независимыми факторами риска для В-КЛМЗ, в то время как только лимфоцитопения была фактором риска для развития не-В-КЛМЗ [34]. Прогностическая роль этих факторов может различаться в зависимости от подтипа гематологического рака. Был обнаружен более высокий риск развития MALT-лимфом у пациентов с более высокой системной активностью, положительным анализом на криоглобулины и низким уровнем C3 при постановке диагноза СШ, в то время как риск не-MALT B-клеточных лимфом не был связан с системной активностью, анемией, моноклональной гаммапатией, криоглобулинемией и низким уровнем С4 при диагностике СШ. При не-B-клеточном гематологическом раке факторами риска были системная активность, цитопения (анемия, тромбоцитопения и лейкопения) и криоглобулинемия [53].

Медикаментозное лечение и риск развития лимфомы при синдроме Шегрена

Важным фактором для оценки лимфомагенеза, связанного с аутоиммунными заболеваниями, является установление потенциальной роли иммуносупрессивных и биологических агентов в развитии лимфомы. Среди биологических методов лечения в подавляющем большинстве случаев используется B-клеточная терапия. Остается открытым вопрос, снижает ли риск лимфомагенеза эффективность анти-В-клеточных препаратов. Эффекты деплеции B-клеток при ПСШ, такие как уменьшение количества экстрагландулярных проявлений или количества ЗЦ в околоушной железе, подтверждают потенциальную роль этих биологических агентов в предотвращении развития лимфом, но необходимы дальнейшие исследования [1]. Прежде чем на этот вопрос можно будет дать окончательный ответ, потребуются длительные периоды наблюдения и использование суррогатных биомаркеров для определения профиля риска развития лимфомы. Что касается потенциального влияния иммуносупрессивной терапии на развитие малигнизации, есть данные о более высоком риске развития гематологического рака у пациентов, которые получали глюкокортикоиды/иммунодепрессанты [33]. Однако следует учесть, что глюкокортикоиды/иммунодепрессанты обычно назначаются пациентам с более высокой степенью активности, а последняя, как было доказано, обладает проонкогенными свойствами.

Лимфома в анамнезе

Лимфома в анамнезе традиционно рассматривалась как критерий исключения для постановки диагноза ПСШ. Однако в 2016 году Американский колледж ревматологии (ACR) и Европейская противоревматическая лига (EULAR) в критериях классификации ПСШ отменили это исключение. В недавнем исследовании изучались различия между пациентами с ПСШ с ранее существовавшей лимфомой на момент постановки диагноза ПСШ и без таковой [88]. Мужской пол, увеличенные лимфатические узлы, MALT-лимфома и лимфома слюнных желез более часто встречались у пациентов с лимфомой в анамнезе. У значительной части пациентов, особенно у мужчин, ПСШ оставался недиагностированным до момента диагностики лимфомы. В повседневной практике нередко диагностика лимфомы является первым ключом к обнаружению ранее недиагностированного СШ. Гематолог или онколог может быть первым врачом, который задал вопрос этим пациентам о предшествующем анамнезе сухого синдрома, в большинстве случаев беспокоившего пациентов в течение длительного времени. Лимфомы околоушных слюнных и слезных желез также были зарегистрированы как первый признак не выявленного ранее СШ [89].

Дифференцированный риск лимфомы в случаях первичного и ассоциированного (вторичного) синдрома Шегрена

За последние 50 лет в научной литературе термин «вторичный СШ» использовался для пациентов с диагностированными другими системными аутоиммунными заболеваниями, а «первичный СШ» — для пациентов без таковых. Эта терминология находится в стадии обсуждения, и стандартизированные руководящие принципы относительно того, когда и почему эти термины следует использовать, отсутствуют. Вторичный СШ в основном диагностируется у пациентов с сопутствующим РА, системной склеродермией и СКВ, но редко устанавливается лицам с другими системными заболеваниями (саркоидоз, системные васкулиты, антифосфолипидный синдром) или с сопутствующими органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, первичный билиарный холангит, аутоиммунный гепатит). Кроме того, некоторые авторы использовали термин «вторичный СШ» для пациентов с клиническими признаками сухого синдрома, когда остальные клинические и лабораторные признаки в совокупности не соответствовали критериям СШ. Некоторыми авторами предложено дифференцированное использование этого диагноза в соответствии с ассоциированным заболеванием: вторичный СШ, ассоциированный с СКВ или РА. Тем не менее различия между первичным и ассоциированным (вторичным) СШ отражают только клиническую ситуацию сосуществования или синдром перекреста у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Для практического ведения пациентов нет смысла выделять первичный и вторичный СШ, поскольку ключевая цель менеджмента СШ в обеих группах является одинаковой.

Несколько исследований продемонстрировали потенциальный дифференцированный риск развития лимфомы у пациентов с первичным или ассоциированным СШ [16, 25, 27, 57, 60, 68]. В некоторых описательных исследованиях не было зарегистрировано ни одного случая лимфомы среди лиц с ассоциированным СШ по сравнению с теми, у кого было первичное заболевание [27, 68]; в трех исследованиях сообщалось о более высоком риске лимфомы у пациентов с ПСШ [16, 25, 57], и только в одном исследовании сообщалось о повышенном риске у пациентов с ассоциированным заболеванием по сравнению с ПСШ [60].

Выводы

Недавние исследования подтверждают мнение о том, что чем больше факторов риска развития лимфомы у пациентов с СШ, тем выше риск развития этого онкологического заболевания, но прогнозировать лимфомагенез по этим выявленным факторам риска остается невозможным. При изучении связи между ПСШ и риском развития лимфомы следует учитывать несколько факторов, в том числе то, как было диагностировано заболевание (критерии классификации), среднюю продолжительность заболевания и дополнительные факторы (индекс массы тела, курение, употребление алкоголя, проведение иммуносупрессивной или глюкокортикоидной терапии), что может повлиять на результаты диагностики. С клинической точки зрения обязательным является тщательное наблюдение за группами пациентов высокого риска с тщательной оценкой всех известных факторов риска, включая маркеры, связанные с криоглобулинемией и повышенной активностью заболевания, оцениваемой по шкале ESSDAI. Проводящиеся в настоящее время исследования направлены на понимание механизма лимфомагенеза при СШ и на разработку стратегий вмешательства для предотвращения таких событий. В будущем цель этих исследований может быть направлена на изучение дифференцированных клинических проявлений лимфом, предрасположенности к конкретным подтипам лимфомы, а также изучение того, был ли риск (или даже прогноз) снижен в последние годы из-за раннего диагноза заболевания и назначения соответствующего лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, при этом авторы не получали от отдельных лиц и организаций финансовой поддержки исследования, гонораров и других форм вознаграждения.

Информация о вкладе каждого участника: Головач И.Ю. — концепция и дизайн работы, обзор литературы по проблеме, коррекция текста; Егудина Е.Д. — обзор литературы по проблеме, написание текста, подготовка статьи к печати.