Журнал «» №5-6 (67-68), 2019

Артериальная гипертензия является наиболее значимым независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые остаются наиболее частой причиной смерти в западных странах, с аналогичной тенденцией в развивающихся странах. Эффективное лечение гипертензии должно приводить к снижению числа неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. Например, было показано, что снижение диастолического артериального давления (ДАД) на 5–6 мм рт.ст. приводит к уменьшению риска развития сердечной недостаточности более чем на 50 %, инсульта — до 40 %, ишемической болезни сердца — на 20–25 %.

Для лечения гипертензии и связанных с ней факторов риска международные руководства обычно рекомендуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в сочетании с другим антигипертензивным средством вследствие протективных эффектов иАПФ в отношении сердца, почек и сосудов. При этом желательно, чтобы комбинация принималась 1 раз в день и действовала 24 ч.

С учетом этого одной из лучших комбинаций для лечения артериальной гипертензии является сочетание зофеноприла 30 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг в одном препарате. Зофеноприл является мощным сульфгидрил(SH)-содержащим иАПФ, характеризуется высокой липофильностью, выраженной тканевой селективностью, антиоксидантными и тканепротективными свойствами, значительной продолжительностью действия. Его комбинация с низкой дозой гидрохлортиазида приводит к дополнительному снижению давления на 4–8 мм рт.ст. и особенно полезна для пациентов высокого риска, например с метаболическим синдромом. Комбинация имеет благоприятный профиль безопасности, принимается 1 раз в день и проявляет стойкий 24-часовой антигипертензивный
эффект.

Выделяют следующие преимущества от совместного назначения иАПФ с диуретиком:

— уменьшается вероятность неблагоприятных метаболических эффектов, часто связанных с монотерапией диуретиком в высокой дозе;

— снижается способность тиазидных диуретиков понижать сывороточный уровень калия;

— зофеноприл проявляет прямое антиоксидант-ное действие, препятствуя непрямому прооксидантному действию гидрохлортиазида;

— фиксированная комбинация зофеноприла и гидрохлортиазида (30/12,5 мг) в одном препарате уменьшает количество ежедневно принимаемых таблеток, что улучшает комплайенс;

— комбинированная терапия может быть более эффективна или по крайней мере равноэффективна монотерапии в предотвращении повреждения органов-мишеней из-за гипертензии. В частности, было показано, что терапия иАПФ в комбинации с диуретиком может уменьшать гипертрофию левого желудочка и способна замедлять прогрессирование почечной недостаточности при диабете и других типах нефропатии.

Ниже многие из описанных эффектов будут рассмотрены подробнее.

Снижение артериального давления

В трех ключевых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях было обнаружено достоверное превосходство комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлортиазидом над монотерапией каждым из средств в отдельности при легкой и умеренной гипертензии. В дозопоисковом исследовании было продемонстрировано, что назначение 353 пациентам в течение 12 недель комбинации «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг/день либо 60/12,5 мг/день) было более эффективным в стабильном поддержании 24-часового контроля систолического артериального давления (САД) и ДАД по сравнению с каждым из препаратов в отдельности. Поскольку комбинация «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг/день) отличалась более благоприятным соотношением «выгоды/риски», то именно она была выбрана для последующих сравнительных исследований, результаты которых представлены в табл. 1. В первом из них назначение 463 пациентам в течение 12 недель комбинации «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг/день) приводило к большему снижению САД и ДАД и большему числу респондеров по сравнению с монотерапией зофеноприлом (30 мг/день). В рамках второго исследования 369 пациентам, которые в течение 4 недель не ответили на монотерапию зофеноприлом (30 мг/день), назначали еще на 8 недель либо зофеноприл (30 мг/день), либо комбинацию «зофеноприл + гидрохлортиазид» (30/12,5 мг/день). По истечении этого срока преимущество в снижении САД, ДАД и числе респондеров также было у фиксированной комбинации.

В метаанализе 6 исследований (база Pubmed, а также неопубликованные работы) было обнаружено, что лечение зофеноприлом и комбинацией «зофеноприл + гидрохлортиазид» приводит к достоверному снижению САД и ДАД по сравнению с уровнем до начала терапии (p < 0,05). При этом практически во всех случаях вклад гидрохлортиазида в усиление антигипертензивного эффекта зофеноприла статистически достоверен (p < 0,05). При расчете отношения шансов по трем из этих исследований было получено значение 1,493 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,163–1,917; p = 0,002). Это говорит о том, что гидрохлортиазид достоверно усиливает антигипертензивный эффект зофеноприла.

В post hoc анализе одного из ранее выполненных клинических исследований (12 недель лечения, двойная слепая фаза исследования) было установлено, что комбинированная терапия зофеноприлом и гидрохлортиазидом (30/12,5 мг/день) приводит к достоверному (p < 0,01) снижению САД и ДАД у пациентов с разным уровнем сердечно-сосудистого риска (от низкого до высокого) по сравнению с монотерапией зофеноприлом (30 мг/день).

Защита органов-мишеней

По состоянию на сегодняшний день неизвестно, как отделить потенциальные сосудисто-протективные эффекты препаратов от положительного влияния на сердечно-сосудистую систему самого по себе снижения артериального давления. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что снижение АД почти всегда приводит к уменьшению сердечно-сосудистого риска. Однако имеются доказательства, что антигипертензивные режимы, включающие ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор ангиотензиновых рецепторов, обеспечивают большее снижение сердечно-сосудистого риска по сравнению с режимами, не включающими эти средства.

В клиническом исследовании SMILE I было продемонстрировано, что если прием зофеноприла начинают в течение первых 24 ч после начала острого переднего инфаркта миокарда и продолжают в течение 6 недель, то наблюдается достоверное улучшение краткосрочных (риск смерти или тяжелой застойной сердечной недостаточности в первые 6 недель) и долгосрочных (смертность спустя 1 год) исходов по сравнению с плацебо.

Ретроспективный анализ данных всего проекта SMILE (состоящего из 4 отдельных исследований) показал, что более выраженная кардиопротекция (большее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года после острого инфаркта миокарда) достигалась у пациентов с сопутствующей АГ. Причем эта закономерность сохранялась как при сравнении зофеноприла с группой плацебо, так и с группой рамиприла.

В экспериментальном исследовании у крыс назначение зофеноприла и гидрохлортиазида или эналаприла и гидрохлортиазида полностью предотвращало развитие артериальной гипертензии, моделируемой введением L-NAME. Почечные морфологические и функциональные изменения были также почти полностью нормализованы, причем комбинация «зофеноприл + гидрохлортиазид» вызывала более полную органопротекцию. Смерт-ность животных была достоверно уменьшена в обеих группах.

В post hoc анализе одного из ранее выполненных клинических исследований было установлено, что снижение сердечно-сосудистого риска спустя 12 недель двойной слепой терапии было большим в группе комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлортиазидом (30/12,5 мг/день), чем в группе монотерапии зофеноприлом (30 мг/день): соответственно –1,9 и –0,2 %; p < 0,01. Причем эта разница была особенно выражена в подгруппе пациентов с самым высоким сердечно-сосудистым риском в исходных условиях: соответственно –5,2 и –2,0 %. Спустя 24 недели открытой фазы лечения, последовавшей за двойной слепой фазой, преимущество по-прежнему сохранилось за комбинированной терапией: –1,4 и –0,5 %; p < 0,01.

Метаболические эффекты

Терапия зофеноприлом, гидрохлортиазидом и их комбинацией не приводила к достоверным изменениям концентрации глюкозы, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов в крови. При этом комбинация «зофеноприл + гидрохлортиазид» проявляла тенденцию к снижению концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.

Безопасность и переносимость

Среди более чем 600 пациентов с АГ, включенных в контролируемые клинические исследования, наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при лечении комбинацией «зофеноприл + гидрохлортиазид», были те, которые возникают при назначении ингибитора АПФ: головокружение, головная боль и кашель. Эти побочные эффекты носили в основном легкий или умеренный характер и не коррелировали с возрастом и полом. Комбинация не приводила к развитию рефлекторной тахикардии.

Переносимость комбинации «зофеноприл + гидрохлортиазид» была аналогична таковой при монотерапии зофеноприлом, в том числе у пациентов с метаболическими нарушениями.

Выводы

Таким образом, метаанализ данных клинических исследований наглядно показал, что комбинированная терапия зофеноприлом и гидрохлортиазидом (30/12,5 мг/день) обеспечивает лучший контроль АД у большего количества пациентов по сравнению с монотерапией, а также особую пользу назначения данной фиксированной комбинации у пациентов высокого риска.

Подготовил к.м.н. А.В. Савустьяненко