Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №7, 2019

Вступ

Останнім часом поширеність алергічних захворювань набуває пандемічних масштабів. Збулися пророчі слова нашого відомого співвітчизника академіка О.О. Богомольця, який багато років тому сказав, що прийде час й алергія буде на устах і в думках кожного клініциста. У структурі алергічної патології провідне місце посідає бронхіальна астма (БА), яка, згідно з останніми даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, діагностується у 235–300 мільйонів мешканців планети [1–3]. Більше того, існує прогноз, що у 2025 році даний показник може становити 400 мільйонів [3]. Водночас, згідно з іншими даними, до 2025 року половина населення Європи буде мати алергічні захворювання [4]. Протягом останнього часу в різних країнах світу показники захворюваності на БА коливаються від 1 до 18 % [1, 5, 6]. Доведено, що БА може бути діагностована в будь-якому віці, однак найчастіше вона дебютує в дитинстві. Серед дитячого населення частота даної патології коливається в межах 5–10 % і в окремих країнах досягає 37,6 % [5, 7]. Установлено, що в ранньому віці частіше хворіють хлопчики (відповідно 6 та 3,7 %), однак у пубертатному віці показники вирівнюються [1]. Найбільша поширеність БА реєструється в шкільному віці, причому частіше хворіють мешканці міста (відповідно 7,1 та 5,7 %) [1, 6]. В Україні у 2015 році зареєстровано 210 тис. пацієнтів, хворих на БА, причому спостерігається стійка тенденція до збільшення цього показника. На жаль, оцінити реальні поширеність БА і динаміку цього показника в нашій країні на сьогодні складно, оскільки масштабні епідеміологічні дослідження з вивчення поширеності даного захворювання не проводилися вже багато років. Зважаючи на труднощі в отриманні якісних епідеміологічних даних, показники вітчизняної офіційної медичної статистики є суттєво нижчими за світові. Зокрема, згідно зі статистичними даними Міністерства охорони здоров’я України, поширеність БА серед дітей упродовж останнього часу коливається в межах 0,60–0,56 % [1, 6]. Насамперед така ситуація пояснюється неможливістю проведення якісних епідеміологічних досліджень й отриманням статистичних даних на підставі звертань за медичною допомогою, а не на підставі активного виявлення патології. Водночас активне виявлення поширеності захворювання є ключовим в епідеміологічній програмі, для чого використовуються різні методики, в основі яких лежить опитування різних груп населення, дані медичної статистики, а також дослідження об’єктивних маркерів захворювання. Вивчення поширеності хвороби на підставі звернень за медичною допомогою не відображає справжньої ситуації, цілеспрямовані клініко-епідеміологічні дослідження в кілька разів перевищують показники офіційної статистики.

Згідно із сучасними уявленнями, БА є гетерогенним захворюванням, що характеризується хронічним запальним процесом дихальних шляхів, і саме запальний характер зумовлює особливі підходи до діагностики та лікування цієї хвороби [1]. БА суттєво знижує якість життя пацієнтів, оскільки вона не лише впливає на фізичні, психічні та соціальні аспекти життя хворого, але й морально і фінансово виснажує всіх членів його сім’ї [7]. У дітей БА залишається одним із найпоширеніших захворювань респіраторної системи, що асоційовані з ризиком інвалідизації і смертності [3, 7].

Метою нашого дослідження було проведення аналізу літературних даних стосовно суті алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) і можливостей її застосування в лікуванні бронхіальної астми в дітей.

Результати

З метою перегляду стандартів надання медичної допомоги дітям, хворим на алергічну патологію, в Україні працює група експертів, яка, аналізуючи міжнародні клінічні рекомендації і вітчизняний досвід, розробляє нові протоколи і клінічні настанови щодо діагностики і лікування бронхіальної астми. 8 жовтня 2013 року Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 868 затверджений уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги при бронхіальній астмі. Міжнародними прототипами для створення національного протоколу були такі документи: Global Initiative for Asthma (GINA, 2006–2011); Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger, 2009; PRACTALL (Practical Allergology) Pediatric Asthma Group, 2008; ICON (International consensus on Pediatric Asthma), 2012 [8, 9]. На підставі адаптації найновіших міжнародних клінічних рекомендацій та вітчизняного досвіду робоча група експертів практично щороку оновлює національний протокол лікування БА в дітей. Сьогодні доведено, що фармакотерапія БА може ефективно контролювати її симптоми і впливати на запальний процес. Однак вона не може впливати на специфічну імунну відповідь, і в разі припинення прийому ліків симптоми хвороби можуть повертатися. Єдиним методом лікування, що може змінити природний перебіг алергії, є АСІТ, яка дозволяє зменшити чутливість організму дитини до «винного» алергену та знизити активність хронічного запалення. На сьогодні це єдиний метод лікування, що модифікує перебіг алергічної патології [10]. Багаторічний досвід його застосування довів високу клінічну ефективність методу, яка проявляється тривалим утриманням ремісії бронхіальної астми, запобіганням трансформації легких варіантів захворювання в тяжкі, зменшенням обсягу базисного лікування [11, 12].

АСІТ проводять, застосовуючи очищені водно-сольові екстракти алергенів або виділені з них окремі алергенні компоненти. Цей метод лікування зазвичай передбачає підшкірне або сублінгвальне введення поступово зростаючих кількостей «винних» алергенів до досягнення дози, яка є ефективною в індукції імунологічної толерантності до алергенів [4, 13]. Імунотерапія ефективна в дітей і переважно добре переноситься, однак протягом останнього часу активно дискутується питання щодо можливості її застосування в дітей різних вікових груп. В Україні традиційний підшкірний метод АСІТ використовується в дітей після досягнення 5-річного віку, причому його має право проводити виключно лікар-алерголог у спеціально обладнаному кабінеті або алергологічному відділені лікарні. Водночас доведено, що діти віком до 6 років можуть погано переносити імунотерапію та ін’єкції, і тому лікарі повинні зважити ризики та переваги такої терапії в цій популяції пацієнтів. Можливості більш раннього (із трьох років) застосування альтернативної сублінгвальної АСІТ активно обговорюються на різного рівня вітчизняних симпозіумах і конференціях, однак однозначної відповіді на це питання сьогодні не існує.

Водночас існують суперечливі докази щодо того, який метод АСІТ є більш ефективним. Зокрема, Chelladurai et al. показали незначну різницю в ефективності лікування при порівнянні обох методів [14–16]. Разом із цим існують дані, які доводять, що сублінгвальна імунотерапія є безпечнішою для дітей. Зокрема, у дослідженні, що включало 193 дитини, які отримували сублінгвальну АСІТ із приводу алергічного риніту з астмою або без неї, зареєстровано 500 легких/місцевих побічних реакцій і лише одну системну реакцію (тяжкий напад астми) [17]. Основними місцевими побічними реакціями були свербіж порожнини рота/горла і набряк, які з’являлися на початку лікування і перебігали протягом декількох днів або тижнів без будь-якого медичного втручання.

Для проведення АСІТ застосовують лише ті алергени, етіологічна роль яких підтверджена на підставі специфічної алергодіагностики. Сьогодні її можливості суттєво розширилися від анамнестичних даних, шкірних скарифікаційних та прик-тестів, специфічної алергодіагностики in vitro з визначенням специфічних IgE до компонентної (молекулярної) діагностики алергії (нової концепції діагностики алергії — діагностики на підставі компонентів алергенів) [18–20]. Протягом останніх років виявлено й охарактеризовано велику кількість компонентів алергенів із різних джерел, і цей перелік під час наукового прогресу постійно зростає. Зокрема, виділені 15 молекулярних компонентів алергенів кліщів домашнього пороху. Найбільші алергенні властивості мають мажорні компоненти Dermatophagoides pteronyssinus (Der р1, Der р2), Dermatophagoides farinae (Der f1, Der f2) і мінорні компоненти Der р10 і Der f10 — тропоміозини [21]. Останнім часом виділений новий компонент алергену кліщів домашнього пороху з високою алергенною властивістю — Der p23 [22]. Застосування in vitro компонентної алергодіагностики дозволяє підвищити ймовірність успіху АСІТ шляхом полегшення правильної ідентифікації «винного» алергену [23]. Молекулярна діагностика алергії може бути проведена із застосуванням одиничної (ImmunoCAP (Thermofisher, Uppsala, Sweden)) або мультичіпової алергічної платформи (ImmunoCAP ISAC Test, Thermofisher, ALEX) [22].

АСІТ при бронхіальній астмі найчастіше використовується в разі сезонної пилкової алергії та високої сенсибілізації до кліщів домашнього пороху. Лікування проводиться одним або декількома (при полівалентній сенсибілізації) алергенами. Якщо у хворого виявлено сенсибілізацію до алергенів різноманітних груп, наприклад кліщових та пилкових, то алергени вводяться окремо в різні кінцівки, краще в різні дні або послідовно (лікування алергенами кліщів починається після закінчення курсу АСІТ пилковими алергенами). Ефективність мультиалергенної імунотерапії в контексті індукції імунологічної толерантності до сьогодні вивчена недостатньо. Більше того, існують суперечливі результати щодо ефективності застосування сумішей алергенів [11, 24, 25, 48].

Результати АСІТ проявляються тривалим утриманням ремісії БА, запобіганням трансформації легких варіантів захворювання в тяжкі, зменшенням обсягу базисного лікування [26, 27]. Кокранівський огляд 75 рандомізованих контрольованих досліджень, які вивчали застосування алерген-специфічної імунотерапії при лікуванні астми, підтвердив її ефективність у зниженні гостроти симптомів астми та потреб у ліках, а також показав зниження гіперчутливості дихальних шляхів [28]. Найкращі результати АСІТ реєструються за умови проведення тривалого лікування протягом 3–5 років [6, 29, 48].

Однак слід пам’ятати, що таке лікування не завжди є безпечним для хворого. Існують чіткі показання і протипоказання для його використання, тому рішення про проведення такого лікування приймає виключно лікар-алерголог. І навіть за умови наявності чітких показань до АСІТ ризик виникнення небажаних реакцій при її проведенні залишається, тому важливо розрізняти безпечну місцеву реакцію, реакцію шокового органа (бронхообструкція) та гострі загрозливі щодо життя стани (анафілактичний шок), які потребують організації невідкладних заходів [8]. Нещодавно проведений метааналіз, що узагальнив понад 80 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробувань і декілька оглядів (як для дорослих, так і для дітей), показав, що в більшості досліджень загальна кількість системних побічних ефектів не відрізнялася від плацебо [30].

Метою проведення AСIT є, по суті, відновлення порушеної толерантності до алергенів. Перевагою АСІТ є унікальна терапевтична дія, яка поширюється на усі етапи алергічної відповіді і не притаманна жодному фармпрепарату.

При застосуванні АСІТ після введення алергену відбуваються активація алерген-специфічних Т-регуляторних і, відповідно, інгібування надмірної активації Т-хелперів 2-го типу. Протягом останніх років доведено, що застосування АСІТ сприяє зміні співвідношення між хелперними популяціями Т-лімфоцитів на користь Th1 (Th1 > Th2) [31]. Відомо, що маркерними цитокінами Th1 є інтерферон-g та інтерлейкін-2, водночас для Th2 — інтерлейкіни -4, -5, -10 і -13 [31]. При попаданні в організм пацієнта алерген взаємодіє з антигенпрезентуючими клітинами (дендритними клітинами тощо), відбуваються активація Т-регуляторних клітин, виділення інтерлейкінів -10, -12, -27. Інтерлейкін-12 індукує Тh1-відповідь, збільшується продукція інтерферону-g, який стимулює розвиток імунної відповіді за Th1-типом і, відповідно, інгібує клітинну Th2-відповідь [31].

Останнім часом знання стосовно імунних механізмів АСІТ розширилися. Активно обговорюється роль блокуючих антитіл у забезпеченні ефекту АСІТ, зокрема вивчається участь антиідіотипових автоантитіл до IgE (а-IgE) [18, 32–34]. Вважається, що ці антитіла належать до класу IgG і можуть здійснювати блокуючий вплив на імунні механізми алергії [18, 35–37].

Сукупність перерахованих механізмів визначає специфічний ефект АСІТ. Існують також дані, які свідчать, що АСІТ притаманні також неімунні механізми дії, зокрема активація ферментативних систем клітин і тканин, посилення їх ролі в деградації та утилізації алергенів. Додатковим ефектом застосування АСІТ є активація такої важливої функції інтерферону-g, як противірусний захист.

Опубліковані результати багатьох праць, в яких вивчали зміни імунних показників під впливом АСІТ [38, 39]. Зокрема, у дослідженні ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay), предметом якого було вивчення рівня IgE у крові дорослих хворих на БА з підвищеною чутливістю до кліщів домашнього пороху, встановлено якісне зниження приросту IgE з першого по четвертий рік терапії, однак статистично суттєве зниження відзначалося тільки після трьох років АСІТ [40–43]. Більше того, існують дослідження, які показали, що під час першого курсу лікування рівень IgE-антитіл може навіть підвищуватися, але в подальшому їх вміст поступово знижується. Водночас, незважаючи на підвищення IgE, пацієнти відзначають добрий клінічний результат АСІТ [44–46].

Ефективність АСІТ може бути варіабельною і залежить від виду сенсибілізації, властивостей і кількості алергенів, що вводяться, способів їх введення, кількості курсів лікування та інших факторів. На жаль, на сьогодні не існує специфічних тестів або клінічних маркерів, які б дозволили з високою вірогідністю моніторувати ефективність АСІТ в усіх пацієнтів і виділяти тих хворих, які сформують групу довгострокової клінічної ремісії після припинення специфічного лікування. Саме тому рішення про продовження імунотерапії після 3 років має ґрунтуватися на індивідуальних особливостях пацієнта. При цьому враховують стартову тяжкість захворювання, переваги, отримані від застосування АСІТ, зручність лікування, дотримання схеми лікування тощо [46]. Висока прихильність до такого лікування (дотримання режиму терапії) та ймовірність його успіху значною мірою залежать від поінформованості пацієнта і його родини про те, як працює АСІТ. Дослідження, проведені серед пацієнтів, які отримували класичну АCIT, показали, що основною причиною низької прихильності до лікування є незручності, пов’язані з ін’єкціями, та вартість лікування [30]. З іншого боку, пацієнти, які отримували сублінгвальну імунотерапію, мали проблеми, пов’язані з дотриманням режиму лікування в домашніх умовах, невиконанням вимоги про регулярне відвідування клінік (недостатній контроль) [12].

Таким чином, ефективність АСІТ значною мірою визначається прихильністю хворих до лікування. Згідно з визначенням експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, прихильність до лікування — це поняття, що характеризує, наскільки точно та послідовно пацієнт виконує надані лікарем рекомендації. Іншими словами, прихильність — це ступінь відповідності поведінки пацієнта рекомендаціям, що надані лікарем, при цьому особливу увагу приділяють питанню активної участі пацієнта в процесі лікування [8]. Прихильність до терапії зростає в пацієнтів у разі довіри до лікаря, якщо схема лікування є ефективною за об’єктивними та суб’єктивними показниками, а побічні дії не перевищують ефект від призначеного лікування. Низька прихильність до лікування в кожному конкретному випадку потребує ретельного вивчення. Доведено, що пацієнтам з астмою необхідно запропонувати навчання із самоконтролю, зосереджене на індивідуальних потребах і підкріплене письмовим індивідуальним планом лікування. Для грамотного здійснення самоконтролю обов’язковими є такі елементи: поінформованість пацієнта і його родини про сутність хвороби і можливості її лікування, вірогідний вимір показників видиху (об’єктивізація стану пацієнта за допомогою пікфлоуметрії); зрозумілі для пацієнта й абсолютно конкретні інструкції щодо алгоритму дій на початку нападу астми; гнучкі і тривалі контакти лікаря і пацієнта (прописана система моніторингу — графіки прийому, щоденники пацієнта) [8].

Висновки

Таким чином, доказова база ефективності застосування АСІТ у лікуванні бронхіальної астми протягом останніх років суттєво розширилася. Отримані на сьогодні дані довели, що проведення такого лікування дозволяє змінити склад представництва цитокінових маркерів, знизити чутливість респіраторного каналу до експозиції алергену, запобігти розширенню спектра причинно-значущих алергенів, сповільнити прогресування алергічного процесу, зменшити потребу в медикаментах. Більше того, сьогодні можна стверджувати, що після завершення успішних курсів АСІТ протягом тривалого часу зберігається ремісія БА [23]. Однак унікальна терапевтична дія АСІТ досягається лише в разі високої прихильності пацієнтів до лікування, яка забезпечується партнерськими відносинами між лікарем і хворим й активною участю пацієнта в лікувальному процесі.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.