Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №7, 2019

Вступ

Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) — збірне поняття, яке об’єднує різні форми артритів невідомої етіології, що розвиваються у дітей до 16 років, з тривалістю понад шість тижнів (ILAR, 2001). Цей термін у даний час широко використовується замість попередніх «ювенільний ревматоїдний артрит» (ЮРА) чи «ювенільний хронічний артрит», що застосовувалися у Сполучених Штатах Америки та Європі відповідно. Однак в Україні й надалі вживають термін «ювенільний ревматоїдний артрит», а в медичній документації для статистичних підрахунків хворих на ЮРА за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) використовується шифр М08.0.

ЮІА відноситься до групи соціально значущих захворювань дитячого віку, що пов’язано зі значним поширенням хвороби, хронічним перебігом процесу та ранньою інвалідизацією пацієнтів [1].

Ключовим проявом перебігу ЮІА є ураження кістково-м’язової системи, ступінь та поширеність ураження якої свідчить про тяжкість перебігу хвороби та адекватність її менеджменту.

Одним із ускладнень хвороби є розвиток остеопенії з можливим формуванням остеопорозу (ОП), що може призводити до втрати працездатності в дорослому віці, особливо через переломи чи ризик їх виникнення. Остеопороз — це процес метаболічних змін кісткової тканини, при якому спостерігається зменшення її щільності (маси кісткової тканини в одиниці її обсягу) і супроводжується порушенням її структури [2].

При ЮІА остеопороз поділяють на періартикулярний (переважно в епіфізах) та генералізований (у всіх ділянках скелета). Періартикулярний ОП є ранньою рентгенологічною ознакою ЮІА та предиктором кісткової деструкції, у той час як генералізований ОП є індикатором, що відображає хронізацію та інтенсивність процесів системного запалення.

Запальний процес при ЮІА характеризується тривалим перебігом із періодами загострення та ремісій. На фоні активного запального процесу відбувається зменшення активності остеобластів, у результаті чого не спостерігається кількісного та якісного оновлення органічного матриксу кісткової тканини. В основі патогенетичного механізму розвитку хронічного запалення при ЮІА лежить каскад біохімічних та імунологічних процесів, що регулюються певними гуморальними медіаторами. Так, відомо, що деяким прозапальним цитокінам (інтерлейкін (IL)-1, IL-6, IL-8, фактор некрозу пухлини альфа (TNF-a)) властиво активувати остеокласти, стимулюючи процеси резорбції та призводячи до пригнічення формування нової кісткової тканини і, як наслідок, демінералізації кісток. У той час інші, у своїй більшості протизапальні, цитокіни (IL-4, IL-10, IL-13, інтерферон гамма (IFN-g)) пригнічують резорбцію кістки [3, 4].

Досить вивченим процесом при ЮІА є розвиток остеопенічного синдрому в результаті впливу глюкокортикоїдів (ГК) на мінералізацію кісткової тканини у даної категорії хворих. Однією з причин розвитку остеопорозу, індукованого ГК, є уповільнення всмоктування кальцію в шлунково-кишковому тракті хворих, посилення синтезу паратиреоїдного гормона, в результаті чого посилюється демінералізація кісткової тканини, а також пряме пригнічення глюкокортикоїдами остеобластів. У сучасних рекомендаціях щодо лікування ювенільного артриту системне використання глюкокортикоїдів дуже обмежене та нетривале, тому що навіть невеликі дози ГК пригнічують функцію остеобластів, перешкоджаючи синтезу колагену І типу та, як наслідок, сприяють порушенню утворення органічного матриксу кісткової тканини [5]. Окрім того, ГК підвищують експресію колагенази-3, посилюючи недостатність остеоїду (кісткова тканина на стадії формування, без мінералізації матриксу) [6].

Після початку використання для лікування ювенільного артриту генно-інженерних біологічних препаратів, що вибірково впливають саме на цитокіновий каскад запальної реакції (блокада дії IL-1, IL-6, TNF-a), суттєво покращився контроль над перебігом хвороби, особливо при резистентних до стандартної базисної терапії формах захворювання. Останнє пов’язане частково із можливістю зменшити частоту і тривалість застосування глюкокортикоїдів, а подекуди і зовсім уникнути їх призначення [7].

Основна характеристика міцності кісткової тканини — маса кістки, еквівалентом якої є її мінеральна щільність. У наш час розроблена велика кількість методів, що дозволяють з високим ступенем точності вимірювати мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ), але питання про пріоритетність будь-якого методу не вирішене. Золотим стандартом для визначення МЩКТ є двохенергетична рентгенівська абсорбціометрія (dual-energy X-ray absorptiometry — DXA). У дітей оцінка результатів даного дослідження проводиться за значенням відносної величини Z-Score (Age Matched), яка показує кількість стандартних відхилень від середнього показника вікової норми, враховуючи стать, зріст, масу тіла, етнічну приналежність. Якщо при аналізі отриманих результатів Z-Score ≤ –2 SD, необхідно застосовувати термін «низька МЩКТ для даного хронологічного віку» [8], а у клінічній практиці встановлюється діагноз «остеопенічний синдром», що при ЮІА має вторинний характер.

Хоча рентгенівська денситометрія є найбільш чутливим методом виявлення змін щільності кісткової тканини, проте в дитячому віці вона непридатна для контролю стану метаболізму кісткової тканини в динаміці та має вікові обмеження (дозволене застосування з 5-річного віку). Тому важливим доповненням до DXA у дітей з ЮІА є оцінка біохімічних маркерів, що характеризують швидкість і характер процесів метаболізму кісткової тканини.

Лабораторними методами, що можуть бути використаними для підтвердження остеопенії, є концентрація кальцію, фосфору, лужної фосфатази в сироватці крові та рівень оксипроліну в сечі, рівень забезпеченості вітаміном D (ВD) організму. Та у дітей ці показники довгий час залишаються в межах нормальних значень, внаслідок цього непридатні для ранньої діагностики остеопенічних порушень [9].

Більш точним маркером остеосинтезу вважається остеокальцин (ОК). ОК (Оsteocalcin, GLA protein) — вітамін-К-залежний, неколагеновий білок, що синтезується остеобластами та переважно міститься в міжклітинній речовині (матриксі), де зв’язує кальцій з гідроксіапатитами, таким чином забезпечуючи мінералізацію кісткової тканини. Остеокальцин складається з 49 амінокислот та має молекулярну масу 5700 Да [10, 11]. Певна кількість цього протеїну вивільнюється з матриксу (близько 10 %), виходячи в кров’яне русло та покидаючи організм через нирки. Референтні значення ОК знаходяться в межах від 2 до 22 нг/мл. При більшості станів, що характеризуються станом резорбції та синтезу кісткової тканини, остеокальцин може вважатися адекватним маркером активності ремоделювання кісток, а в тих ситуаціях, коли резорбція і синтез кісткової тканини роз’єднані — специфічним маркером утворення кісткової маси.

Дані вивчених досліджень щодо рівня ОК у хворих на ЮІА суперечливі. Так, у роботі М. Каладзе та О. Сарчук [12] показано, що у хворих на ЮРА значення рівня сироваткового ОК вірогідно (р < 0,001) нижче, ніж показники здорових дітей (74,08 ± 1,73 нг/мл і 97,15 ± 2,89 нг/мл відповідно). Схожі дані й у роботі U. Rakhimgaziyev [13]: при системній формі хвороби показники ОК вірогідно (р < 0,05) нижчі, ніж при суглобовій формі (58,88 ± 3,76 нг/мл та 74,34 ± 1,24 нг/мл відповідно). Автори роблять висновок, що у пацієнтів з ЮРА знижена функція остеосинтезу. Разом із тим в інших роботах рівні ОК 6,06 ± 5,34 нг/мл та 8,9 ± 7,0 нг/мл [14, 15], що значно нижче, ніж наведені вище дані. У всіх дослідженнях число дітей не перевищувало 70, не було проведено співставлення даних з показниками рентгенівської денситометрії.

Окрім того, кальцій-фосфорний обмін, що забезпечує нормальну ремодалізацію кісткової тканини, знаходиться під регуляторним впливом багатокомпонентної гормональної системи, важливою ланкою якої є вітамін D і його активна форма кальцитріол. Під дією кальцитріолу в кістковій тканині йдуть два взаємопов’язані процеси: остеокласти здійснюють резорбцію кістки, забезпечуючи підвищення сироваткового рівня кальцію і фосфору з подальшим утворенням гідроксіапатиту. В той же час за допомогою активації остеобластів кальцитріол підсилює синтез остеокальцину, остеопонтину, колагену, які є необхідними для мінералізації і функціонування новостворених кісток. Сироватковий рівень 25-гідроксивітаміну D (25(ОН)D, кальцидіолу) є найкращим індикатором концентрації вітаміну D в сироватці крові, тому що має період напіввиведення з кровотоку 2–3 тижні, відображає як утворення ВD у шкірі, так і надходження його ззовні [16].

Виходячи з вищеозначеного, метою нашого дослідження стало оцінити дані денситометрії, рівні остеокальцину, 25(ОН)D у хворих на ЮІА залежно від виду отримуваної терапії для визначення показників зміни метаболізму кісткової тканини з метою запобігання розвитку остеопенічного синдрому або його лікування.

Матеріали та методи

Було обстежено 134 хворих на ЮРА (84 дівчинки і 50 хлопчиків) віком від 5 до 17 років, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в кардіоревматологічному відділенні КМДКЛ № 1 чи на амбулаторному прийомі у ревматолога консультативної поліклініки КМДКЛ № 1 з жовтня 2017 по червень 2019 року. Усі діти розподілені на 2 групи залежно від виду терапії, що проводиться, а саме: I група — хворі, які отримують стандартну базисну протиревматичну терапію (СБПРТ) (метотрексат) (n = 64), II група — хворі, в комплексне лікування яких були включені імунобіологічні препарати (ІБП) (n = 70), а саме тоцилізумаб (24), адалімумаб (44) й етанерцепт (2). На момент дослідження 32 дитини ІІ групи отримували виключно ІБП, 32 — знаходилися в стадії неактивної хвороби (28 — медикаментозної ремісії), на противагу 8 з І групи.

Клінічна характеристика хворих на ЮІА наведена в табл. 1.

Таким чином, як індекс функціональної недостатності за опитувальником CHAQ, так і показники активності хвороби за сJADAS-27 на момент огляду вірогідно нижчі у пацієнтів ІІ групи, що свідчить про кращий менеджмент хвороби при використанні імунобіологічних препаратів у комплексному лікуванні хворих на ЮІА.

Усім пацієнтам проведено рентгенівську денситометрію, визначено вміст у сироватці крові остеокальцину та кальцидіолу. Кількісні та якісні дані оброблені загальновизнаними статистичними методами з використанням пакета Microsoft Excel 2010 та програми Statistica 10.0. Порівняння отриманих результатів проведено з використанням як параметричних методів (t-критерій Стьюдента), так і непараметричних (хі-квадрат Пірсона) залежно від нормальності їх розподілення.

Результати та обговорення

Під час дослідження у 51 дитини (38 %) з обох груп за даними рентгенівської денситометрії була виявлена низька МЩКТ для даного хронологічного віку. У жодної дитини переломів великих трубчастих кісток в анамнезі не було. Дані, отримані при аналізі структурно-морфологічного стану кісткової тканини дітей з ЮІА при використанні різних комплексів лікування, відображені в табл. 2.

Було виявлено вірогідно значиму різницю у показниках МЩКТ залежно від виду отримуваної терапії (c² = 20,28; р < 0,001) із застосуванням хі-квадрат Пірсона, а саме: діти, які отримують ІБП, демонструють вірогідно вищі показники МЩКТ, що збігається з даними, отриманими нами в попередній роботі на меншій кількості осіб, які брали участь у дослідженні [17].

Оцінка показників 25(ОН)D здійснювалася за такими значеннями:

— достатній рівень ВD — 25-гідроксивітамін D ≥ 30 нг/мл;

— недостатність ВD (НВD) — 25-гідроксивітамін D 20–29 нг/мл;

— дефіцит ВD (ДВD) — 25-гідроксивітамін D < 20 нг/мл.

У табл. 3 відображені дані рівнів 25(ОН)D сироватки крові.

У 91 дитини (68 %) було виявлено порушення забезпеченості ВD, що переважно проявлялося НВD, а у 22 дітей (16 %) виявлено ДВD.

У значеннях ВD досліджуваних груп вірогідної різниці не спостерігається (p > 0,05).

У табл. 4 наведені дані рівнів остеокальцину сироватки крові обох груп, що відображає функцію остеосинтезу кісткової тканини в обстежених дітей.

У хворих на ЮІА, які в комплексному лікуванні отримують ІБП, значення рівня сироваткового ОК вірогідно вищі (р < 0,001) показників дітей на стандартній базисній терапії, що свідчить про вищий рівень остеосинтезу у даної категорії пацієнтів.

Дані кореляційного аналізу наведені у табл. 5.

Проведений кореляційний аналіз виявив помірний негативний взаємозв’язок (r-Pearson = –0,38) між показником запальної активності сJADAS-27 та рівнем остеокальцину, тобто чим вищий ступінь запалення, тим більше страждає процес ремоделізації кісткової тканини за рахунок порушення остеосинтезу, про що свідчить нижчий рівень ОК.

Під час аналізу результатів проведеної роботи було відмічено, що показники сироваткового ОК перевищують референтні значення лабораторій (2–22 нг/мл). Було вирішено визначити медіану (5-й; 95-й процентилі) для значень ОК хворих на ЮІА, в яких показники денситометрії знаходилися в межах норми, та встановити специфічність, чутливість цього значення. Медіана значень ОК пацієнтів з ЮІА, в яких МЩКТ відповідає хронологічному віку, дорівнює 26,9 [19,4; 36,9] нг/мл (таких дітей було 83 з 134).

Специфічність та чутливість розраховані за такими формулами:

Чутливість = P/(P + FN) ´ 100 %, де P — кількість позитивних результатів у групі пацієнтів, FN — кількість хибнонегативних результатів.

Специфічність = N/(N + FP) ´ 100 %, де N — кількість негативних результатів у групи пацієнтів, FP — кількість хибнопозитивних результатів.

При розрахунку чутливості було визначено, що серед 93 дітей зі значеннями ОК в межах 5-го та 95-го процентилів (19,4–36,9 нг/мл) 13 мають показники DXA за Z-Score ≤ –2 SD, а 80 — вище 2 SD. Виходячи з цього, чутливість цих значень ОК становить 86 %.

Щодо специфічності: серед 41 дитини, значення ОК яких не входять у діапазон 5-го та 95-го процентилів (нижче 19,4 чи вище 36,9 нг/мл), 36 хворих мали негативні результати DXA, а 5 — позитивні, у 3 з них показники ОК перевищували 95-й процентиль. Специфічність для розрахованих значень ОК становить 87,8 %.

Отже, при виявленні показників сироваткового остеокальцину в межах 19,4–36,9 нг/мл з чутливістю 86 % та специфічністю 87,8 % встановлюється МЩКТ, що відповідає хронологічному віку за результатами рентгенівської денситометрії.

Висновки

1. У 38 % хворих на ЮІА спостерігається остеопенічний синдром, що потребує прицільного моніторування та корекції.

2. Пацієнти, які в комплексному лікуванні отримують ІБП, мають вірогідно вищі значення МЩКТ та остеокальцину порівняно із показниками дітей на стандартній базисній терапії, що свідчить про вищий рівень остеосинтезу у даної категорії пацієнтів.

3. У 68 % хворих на ЮІА присутнє порушення забезпеченості вітаміном D, що потребує корекції шляхом призначення додаткових доз холекальциферолу.

4. Між рівнем остеокальцину та показником запальної активності за шкалою сJADAS-27 існує помірна негативна кореляційна залежність, що свідчить про взаємозв’язок між процесом запальної активності при ЮІА та процесом ремоделювання кісткової тканини.

5. При виявленні показників сироваткового остеокальцину в межах 19,4–36,9 нг/мл з чутливістю 86 % та специфічністю 87,8 % встановлюється МЩКТ, що відповідає хронологічному віку за результатами рентгенівської денситометрії.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.