Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №3, 2019
Вернуться к номеру
Аналіз клінічного випадку діагностики й лікування оверлап-синдрому автоімунного гепатиту й первинного біліарного цирозу
Авторы: Осьодло Г.В.
Українська військово-медична академія МО України, м. Київ, Україна
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Оверлап-синдром автоімунного гепатиту й первинного біліарного цирозу — рідкісне захворювання, що вражає переважно молодих жінок і за наявності мінімальних клінічних проявів характеризується високою біохімічною і гістологічною активністю патологічного процесу в печінці й швидкими темпами фібротичної трансформації. При встановленні клінічного діагнозу, крім даних загальноприйнятих для гепатологічного хворого досліджень, необхідно враховувати імунологічні параметри, у першу чергу маркери автоімунних захворювань печінки. Поєднання урсодезоксихолевої кислоти (Урсофальк) і будесоніду (Буденофальк) є ефективною лікувальною комбінацією для контролю проявів хвороби й мінімізації побічних ефектів. Перед аналізом клінічного випадку діагностики й лікування оверлап-синдрому автоімунного гепатиту й первинного біліарного цирозу подано коротку теоретичну довідку щодо дефініції, критеріїв діагностики й медикаментозної терапії. Детально висвітлені анамнез життя і хвороби пацієнтки, дані об’єктивного обстеження, результати лабораторних та інструментальних методів дослідження, на підставі яких встановлено клінічний діагноз і надані рекомендації щодо динамічного спостереження й лікування.
Оверлап-синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза — редкое заболевание, поражающее преимущественно молодых женщин, которое при наличии минимальных клинических проявлений характеризуется высокой биохимической и гистологической активностью патологического процесса в печени и быстрыми темпами фибротической трансформации. При установлении клинического диагноза, кроме данных общепринятых для гепатологического больного исследований, необходимо учитывать иммунологические параметры, в первую очередь маркеры аутоиммунных заболеваний печени. Сочетание урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк) и будесонида (Буденофальк) является эффективной лечебной комбинацией для контроля проявлений болезни и минимизации побочных эффектов. Перед анализом клинического случая диагностики и лечения оверлап-синдрома аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза дана краткая теоретическая справка относительно дефиниции, критериев диагностики и медикаментозной терапии. Подробно освещены анамнез жизни и болезни пациентки, данные объективного обследования, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, на основании которых установлен клинический диагноз и даны рекомендации по динамическому наблюдению и лечению.
Autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap is a rare disease that affects mainly young women, which, with minimal clinical manifestations, is characterized by high biochemical and histological activity of the pathological process in the liver and rapid rates of fibrotic transformation. When establishing a clinical diagnosis, in addition to studies generally accepted for a patient with liver disease, it is necessary to take into account immunological parameters, first of all markers of autoimmune liver diseases. The combination of ursodeoxycholic acid (Ursofalk) and budesonide (Budenofalk) is an effective therapeutic combination to control the manifestations of the disease and minimize side effects. Before analyzing a clinical case of the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap, a brief theoretical summary of the definition, diagnostic criteria and drug therapy is given. The past medical history of the patient, the data of objective examination, the results of laboratory and instrumental studies are described in detail, on the basis of which a clinical diagnosis is established and recommendations for dynamic observation and treatment are given.
оверлап-синдром автоімунного гепатиту й первинного біліарного цирозу; лікування; Урсофальк; Буденофальк
оверлап-синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза; лечение; Урсофальк; Буденофальк
autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap; treatment; Ursofalk; Budenofalk
Коротка теоретична довідка
Термін «оверлап-синдром» означає стан клінічних, серологічних і гістологічних ознак «двох захворювань однієї печінки», причому обидва захворювання можуть мати автоімунний характер або одне з них може бути вірусним. Найчастіше зустрічається (в 7–9 %) і найбільш детально описаний варіант оверлап-синдрому автоімунного гепатиту й первинного біліарного цирозу (АІГ/ПБЦ), проте на сьогодні немає єдиних критеріїв діагностики даного варіанта.
Так, при доведеному автоімунному гепатиті наявність двох критеріїв із трьох свідчить на користь оверлап-синдрому АІГ/ПБЦ: збільшена активність лужної фосфатази (ЛФ) — більше ніж у 2 рази і гаммаглутамілтранспептидази (ГГТП) — більше ніж у 5 разів; наявність антитіл до мітохондрій (титр ≥ 1 : 40); атрофія жовчних проток (дуктопенія) і запальні інфільтрати в перипортальних тканинах.
При доведеному первинному біліарному цирозі наявність двох критеріїв із чотирьох свідчить на користь оверлап-синдрому АІГ/ПБЦ: підвищення рівня активності АсАТ/АлАТ більше ніж у 5 разів; збільшення вмісту IgG більше ніж у 2 рази; наявність антиядерних антитіл/антитіл до гладенької мускулатури (титр ≥ 1 : 40); перипортальні й ступінчасті некрози в біоптаті печінки.
У лікуванні таких пацієнтів препаратами вибору є урсодезоксихолева кислота (УДХК), імуносупресанти або їх поєднання. Якщо переважає холестатичний компонент, то доцільно розпочинати терапію з УДХК з додаванням у майбутньому невеликих доз імуносупресантів. При домінуванні ознак АІГ показане застосування імуносупресантів з подальшим додаванням УДХК. Як стероїдну терапію можна успішно застосовувати будесонід, що при збереженні ефективності імуносупресії дозволяє скоротити частоту побічних ефектів.
Аналіз клінічного випадку
У грудні 2017 року на консультативний прийом до начальника кафедри військової терапії Української військово-медичної академії звернулася пацієнтка Л. (іноземка) віком 31 рік з приводу змін у біохімічному аналізі крові. Уперше погіршення самопочуття вона відмітила безпосередньо перед зверненням по медичну допомогу, коли з’явилася гіркота в роті, слабкість, швидка стомлюваність, посвітлішав кал. При цьому вираженість проявів була мінімальною, тому вказані скарги хвора озвучила після детального розпитування з приводу виявлених змін у поданих аналізах крові.
У наданих для інтерпретації результатах досліджень мали місце прояви анемічного, імунозапального, цитолітичного, жовтяничного, холестатичного й гепатолієнального синдромів. Так, у клінічному аналізі крові (20.12.2017) виявляли анемію легкого ступеня (Нb 112 г/л, еритроцити 4,36 млн/мкл, МСН 26,7 пг, МСНС 31,3 г/дл) і підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) (88 мм/год), а рівень лейкоцитів і тромбоцитів був на нижній межі норми (4,64 тис/мкл і 194 тис/мкл відповідно). У біохімічному аналізі крові (20.12.2017) — ознаки цитолітичного синдрому у вигляді вираженого підвищення трансаміназної активності (АсАТ до 312 Од/л при нормі до 31 Од/л; АлАТ до 294,7 Од/л при нормі до 45 Од/л), жовтяничного й холестатичного синдромів у вигляді гіпербілірубінемії, переважно за рахунок прямої фракції (загальний білірубін 158,3 мкмоль/л: прямий 83,9 мкмоль/л; непрямий 74,2 мкмоль/л) і гіперхолестеринемії (загальний холестерин 15 ммоль/л при нормі 5,17 ммоль/л).
Маркери вірусних гепатитів В і С (21.12.2017) були негативними: гепатит B — HBsAg індекс < 0,1, anti-HBs < 3,10 Од/л, HBeAg індекс 0,28, полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) HBV DNA — негативна; гепатит C — anti-HCV індекс 0,06, ПЛР HCV RNA — негативна.
Медичних документів і результатів дослідження з місця проживання не було надано, що обмежило детальний аналіз розвитку захворювання.
Анамнез хвороби
Зі слів хворої, у 2007 р. вперше виявлено незначне підвищення ШОЕ до 30 мм/год. У цей і наступні роки (включно до 2013 р.) проводилися планові медичні огляди, призначалися рутинні клінічні аналізи крові, сечі, ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини без виявлення патологічних змін досліджуваних параметрів. Враховуючи відсутність скарг на здоров’я і тривалий період підвищення ШОЕ, лікарем, у якого спостерігалася пацієнтка, встановлено діагноз «синдром прискореної ШОЕ». Максимальний рівень підйому ШОЕ в цей період досягав 52 мм/год.
Анамнез життя
У період з 2005 по 2013 р. працювала на шкідливому виробництві, де контактувала з такими хімічними сполуками, як N2, O2, H2, HCl (газоподібні) і PCl3 (у рідкому вигляді).
У 2013 році звільнилася з попереднього місця роботи й влаштувалася спеціалістом з викладки товарів (праця з фізичними навантаженнями). З моменту зміни фізичного навантаження спостерігалось поступове зниження маси тіла упродовж 4 років з 86 до 59 кг, що пов’язувала з характером роботи.
Туберкульоз, тифи, малярію, венеричні захворювання, ВІЛ, вірусні гепатити, гемотрансфузії заперечує. Алергологічний і спадковий анамнез не обтяжений.
Шкідливих звичок не має (не палить, алкоголем не зловживає, прийом наркотичних засобів заперечує).
Дані об’єктивного обстеження
При об’єктивному огляді (26.12.2017) загальний стан хворої задовільний, свідомість ясна. Нормостенік. Задовільного харчування (індекс маси тіла 19,8 кг/м2). Шкіра й видимі слизові оболонки жовтушні, уртикарний висип на шкірі обличчя. Периферичні лімфовузли не пальпуються. Температура тіла 36,7 °С. Щитоподібна залоза в розмірах не збільшена, без патологічних утворень. Опорно-руховий апарат без видимої патології. Периферичних набряків немає. Грудна клітка циліндричної форми, при пальпації безболісна. Перкуторно над всією поверхнею легень ясний легеневий звук, аускультативно — везикулярне дихання. Патологічної прекардіальної пульсації не виявлено. Перкуторно границі відносної серцевої тупості знаходяться в межах норми. Тони серця звучні, діяльність ритмічна, додаткові шуми не вислуховуються. Частота серцевих скорочень — 68 на хвилину, пульс — 68 уд/хв, задовільної якості, ритмічний. Артеріальний тиск 115/75 мм рт.ст. Язик обкладений жовтувато-сірим нашаруванням, з відбитками зубів, вологий. Живіт округлої форми, симетричний, у розмірах не збільшений, активно бере участь в акті дихання, при пальпації м’який, безболісний. Відрізки товстої кишки — звичайні пальпаторні властивості. Симптомів Кера, Ортнера, подразнення очеревини не виявлено. Печінка виступає з-під краю правої реберної дуги (+1 см), нижній край ущільнений, рівний, безболісний. Розміри печінки за Курловим 11 × 10 × 9 см. Селезінка не пальпується. Постукування по попереку безболісне з обох сторін.
Дані лабораторних та інструментальних досліджень
Додатково (до наведених вище результатів) у біохімічному аналізі крові (26.12.2017) виявлено значне підвищення показників холестатичного синдрому: ГГТП — до 1326 Од/л (при нормі до 32 Од/л), лужної фосфатази — до 1423 Од/л (при нормі до 104 Од/л), імунного запалення: тимолової проби — до 15 S-H (при нормі до 5 S-H), γ-глобулінів — до 47 % (при нормі до 18 %), IgG — до 38,16 г/л (при нормі до 16 г/л) і С-реактивного білка — до 36 мг/л (при нормі до 10 мг/л).
При дослідженні маркерів уроджених захворювань печінки від 26.12.2017 (рівнів α1-антитрипсину, міді, церулоплазміну) змін не виявили, а рівні заліза й трансферину були зниженими (6,2 мкмоль/л при нормі 9–30,4 мкмоль/л і 1,9 г/л при нормі 2,15–3,6 г/л відповідно), що підтвердило діагноз супутньої залізодефіцитної анемії.
При дослідженні маркерів автоімунного гепатиту (26.12.2017) встановлено наявність значного підвищення титрів маркерів автоімунного гепатиту — антинуклеарного фактора до 1 : 20 480 (при нормі до 1 : 160), антитіл до гладенької мускулатури до 1 : 15 680 (при нормі до 1 : 160) і маркерів первинного біліарного цирозу — антимітохондріальних антитіл до 1 : 10 240 (при нормі до 1 : 40), при нормальних титрах антитіл до мікросом печінки й нирки < 1 : 40 (при нормі до 1 : 40).
Дослідження маркерів паразитарних інвазій (26.12.2017) дозволило констатувати наявність у підвищеному титрі антитіл ІgG до опісторхів (коефіцієнт позитивності 1,8) і відсутність антитіл ІgG до інших паразитарних інфекцій: лямблій, аскарид, ехінококів.
Онкомаркери шлунково-кишкового тракту (26.12.2017) — негативні, рівень альфа-фетопротеїну становив 1,15 МО/л (при нормі до 7,29 МО/л).
При УЗД органів черевної порожнини з допплерографією судин (26.12.2017) констатовано гепатомегалію (косовертикальний розмір правої частки 158 мм, товщина правої частки 152 мм, товщина лівої частки 87 мм) на фоні виражених дифузних змін печінки, спленомегалію (збільшення селезінки до 147 × 56 мм) без ознак портальної гіпертензії (діаметр ворітної вени 9 мм з максимальною швидкістю кровотоку 18 см/с, діаметр селезінкової вени до 8 мм з максимальною швидкістю кровотоку 12 см/с), деформацію жовчного міхура. Вільної рідини в черевній порожнині не виявлено.
Методом транзиторної еластометрії (11.01.2018) визначено еластичність печінки, що становила 17,5 кПа і відповідає стадії фіброзу F4 за системою Metavir.
При ендоскопічному обстеженні (12.01.2018) езофагогастродуоденальної зони встановлено наявність еритематозної гастродуоденопатії.
На серії отриманих комп’ютерних томограм органів черевної порожнини (15.01.2018) було виявлено ознаки гепатомегалії та спленомегалії, переконливих даних за механічну обструкцію жовчовивідних шляхів не отримано: печінка звичайної форми, збільшена в розмірах (краніокаудальний розмір правої частки — 18,5 см), структура гомогенна, без ознак вогнищевої патології; внутрішньопечінкові й непечінкові жовчні протоки не розширені (холедох не розширений — чітко не візуалізується) — даних за механічну обструкцію не виявлено. V. рortae — 1,5 см. Селезінка дещо збільшена в розмірах — 13,5 × 5,5 × 13,0 см, звичайної форми, структура однорідна. Вільної рідини в черевній порожнині не виявлено.
Від проведення гепатобіопсії пацієнтка категорично відмовилася.
Формулювання клінічного діагнозу, рекомендації, лікування
На підставі клініко-анамнестичних даних і результатів лабораторно-інструментальних досліджень було встановлено діагноз захворювання: оверлап-синдром: автоімунний гепатит і первинний біліарний цироз, активна стадія, високого ступеня активності. Залізодефіцитна анемія легкого ступеня.
Рекомендовано моніторинг клінічного аналізу крові й печінкових проб кожні 3 тижні до зменшення клінічної активності процесу й відміни імуносупресивної терапії, у подальшому — кожні 3 місяці й на вимогу; залізо сироватки крові через 4 тижні; α-фетопротеїн і УЗД органів черевної порожнини кожні 6 місяців; автоімунні маркери АІГ/ПБЦ кожні 12 місяців, езофагогастродуоденоскопію і фіброеластометрію кожні 2–3 роки.
Призначене лікування включало: обмеження фізичних навантажень, дотримання режиму харчування й дієти за столом № 5; урсодезоксихолеву кислоту (Урсофальк) 1000 мг/добу постійно; будесонід (Буденофальк) 9 мг/добу до індукції ремісії з поступовим зниженням дози препарату; адеметіонін (гепаметіон) 800 мг/добу парентерально 2 тижні, екстракт плодів розторопші плямистої (легалон) 210 мг/добу 3 місяці, залізо двовалентне (сорбіфер дурулес) 200 мг/добу до усунення дефіциту заліза. Через 3 місяці від початку лікування покращилося самопочуття й відбулося суттєве зменшення проявів цитолізу і холестазу (рис. 1, 2), після чого поступово було відмінено Буденофальк і проведено дегельмінтизацію альбендазолом (зентел) 400 мг/добу, за схемою 3 дні + 1 день (через 2 тижні).
/85-1.jpg)
Слід відмітити добру переносимість запропонованої терапії. Із побічних ефектів на тлі прийому Буденофальку пацієнтка відмічала порушення менструального циклу й збільшення уртикарних висипів на шкірі.
З початку встановлення клінічного діагнозу хвора впродовж 20 місяців динамічного спостереження отримує Урсофальк у добовій дозі 1000 мг/добу.
У травні 2018 року після перенесеної ускладненої гострої вірусної інфекції та її лікування знову активувався патологічний процес з погіршенням загального самопочуття, стрибком печінкових параметрів і підвищенням ШОЕ до 108 мм/год. Проте відпрацьована схема лікування: Урсофальк + Буденофальк + адеметіонін + екстракт розторопші плямистої — дозволила поступово врегулювати порушену рівновагу.
При контрольному дослідженні в серпні 2018 року, коли Л. вчергове прибула до Києва, її печінкові проби були обнадійливими й найкращими за період спостереження: АлАТ 86 Од/л, АсАТ 77 Од/л, загальний білірубін 19,5 мкмоль/л, ГГТП 197 Од/л.
Динамічне спостереження й лікування пацієнтки триває.
Отримано/Received 08.09.2019
Рецензовано/Revised 12.09.2019
Прийнято до друку/Accepted 17.09.2019