Журнал «» №3-4 (65-66), 2019

Значний прогрес досягнутий у розумінні епідеміології, патофізіології та інших факторів ризику, пов’язаних із розвитком і прогресуванням серцево-судинних захворювань у всьому світі й у нашій країні. Артеріальна гіпертензія (АГ) і порушення ліпідного обміну є одними з найголовніших причин несприятливого серцево-судинного прогнозу, кожна з них спричиняє розвиток і прогресування захворювань, пов’язаних з атеросклерозом. У багатьох пацієнтів ці чинники ризику присутні разом [1, 2]. Так, за даними 3-го національного реєстру NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), близько 15 % населення США страждають від АГ і порушення ліпідного обміну [2].

В Україні поширеність співіснування вказаних факторів ризику також досить висока. Згідно з опублікованими даними В.М. Коваленка, В.М. Карнацького (2016), АГ виявляється в 47,8 % пацієнтів, які страждають від дисліпідемії [3]. При цьому тиск контролюють тільки 51 % хворих, які знають про свій високий артеріальний тиск (АТ) (рис. 1) [4].

Своєчасна нормалізація артеріального тиску і вмісту атерогенних ліпідів у плазмі крові допомагає запобігти прогресуванню серцево-судинних захворювань. У даний час існують препарати, що дозволяють ефективно контролювати АГ і порушення ліпідного обміну. Однак у повсякденній клінічній практиці лише в невеликої кількості (за деякими оцінками, менше ніж у 10 %) пацієнтів вдається досягти цільових значень АТ і цільового рівня холестерину в плазмі крові відповідно до національних рекомендацій [4–6]. Однією з причин цього є низька прихильність (комплаєнтність) пацієнтів щодо лікування. Встановлено, що близько 50 % пацієнтів самостійно припиняють прийом препаратів, рекомендованих лікарем [4].

Загальними причинами низької прихильності до лікування є висока вартість лікарських препаратів, побічні ефекти, а також складність режиму прийому й велика кількість одночасно призначуваних ліків [1–4]. При цьому зменшення кількості препаратів, упровадження нових, більш ефективних засобів сприяє покращанню комплаєнтності хворих на серцево-судинні захворювання [7]. У зв’язку з цим вихід на фармацевтичний ринок досить активних, але менш дорогих генеричних препаратів направлений на створення сприятливих умов для повноцінного лікування хворих з високим кардіоваскулярним ризиком при несприятливому прогнозі.

Поєднання деяких препаратів класу сартанів і статинів у допустимих терапевтичних дозах, що позитивно впливають на перебіг АГ у хворих на дисліпідемію, на сьогодні вважається досить актуальним. Оптимізація лікування таких пацієнтів направлена передусім на зниження ризику виникнення серцево-судинних захворювань найближчим часом і відстрочку розвитку гострої серцевої або церебральної патології на більш пізній час, що є прямою можливістю збільшення індивідуальної тривалості життя.

Широко відомо, що сартани, або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), реалізують свій терапевтичний вплив шляхом безпосередньої блокади рецепторів 1-го субтипу ангіотензину ІІ і, можливо, за рахунок опосередкованої стимуляції рецепторів 2-го субтипу ендогенним ангіотензином [8–11].

У цілому для БРА, крім основного антигіпертензивного ефекту, описані численні додаткові плейотропні властивості у вигляді протизапального, антиапоптотичного й антипроліферативного ефектів [9]. Також добре відома здатність БРА сприятливо впливати на жорсткість судинної стінки, індукувати відновлення функції ендотелію та зменшувати гіпертрофію міокарда лівого шлуночка, підвищувати чутливість тканин організму людини до інсуліну, переважно за рахунок стимуляції синтезу GLUT-1, GLUT-4 [10]. У клінічному аспекті всі ці ефекти реалізуються в зниженні ризику загальної та кардіоваскулярної смерті, включаючи ризики інсульту, вперше виявленої серцевої недостатності, виникнення й прогресування атеросклерозу, а також зменшення кількості нових випадків цукрового діабету, хронічного захворювання нирок і подовження додіалізного періоду
[1, 2, 9–13].

Хоча БРА, як і інгібітори АПФ, належать до блокаторів ренін-ангіотензинової системи й дуже поширені при лікуванні АГ як в Україні, так і в інших державах Європи (рис. 2), існують відомості, що торкаються низки переваг БРА перед інгібіторами АПФ [14]. На думку деяких фахівців, вони краще контролюють АТ і більш безпечні (рис. 3).

При порівнянні антигіпертензивної терапії в майже 1,5 тисячі хворих, які приймали основні групи препаратів, що знижують тиск (дослідження FLASH- 2), виявлено, що при використанні сартанів 73 % хворих тримали АТ на цільовому рівні (рис. 3) [15].

За результатами аналізу реєстру REACH (40 625 пацієнтів), використання БРА порівняно з інгібіторами АПФ супроводжувалося більш низькою частотою значних кардіоваскулярних подій на амбулаторному етапі лікування у хворих високого серцево-судинного ризику [12]. Безперечно, БРА більш ефективні в запобіганні новим випадкам цукрового діабету 2-го типу й хронічного захворювання нирок [16–18]. Використання БРА при АГ майже на 20 % більш ефективне, ніж будь-яка інша антигіпертензивна стратегія, що не заснована на хронічній блокаді ренін-ангіотензинової системи, і саме за рахунок реалізації клінічно значущої кардіо-, церебро- і ренопротекції [17].

Необхідно наголосити на відмінній переносимості БРА, що характеризувалася низькою частотою побічних реакцій і відмов від лікування з цих причин (порівнянна з плацебо), а також прийнятній вартості лікування.

У своїй статті ми подаємо клінічний випадок спостереження й лікування АГ у хворого з дисліпідемією на різних часових етапах з подальшим аналізом сучасної інформації про комбінацію статинів і антигіпертензивних засобів — сартанів у процесі ведення хворих із високим кардіоваскулярним ризиком.

Хворий на артеріальну гіпертензію С., 47 років, з АТ 160/95 мм рт.ст. звернувся за консультацією у квітні 2017 року. Пацієнт відмічав періодичний головний біль. Під час опитування розповів, що спостерігав підвищені цифри АТ (до 180/110 мм рт.ст.) протягом попередніх 4 років. Епізодично приймав каптоприл із гідрохлортіазидом, периндоприл.

Обстеження, проведене в нашій клініці у 2017 році, виявило ознаки ураження органів-мішеней у вигляді гіпертрофії міжшлуночкової перегородки на ехокардіограмі. Індекс маси міокарда лівого шлуночка становив 126 кг/м² (нормальний показник — 115 кг/м²).
Було виявлено надлишкову вагу (індекс маси тіла 29,4 кг/м²), підвищення рівнів загального холестерину, тригліцеридів. Палить до 10 цигарок на день.

Під час автоматичного 24-годинного дослідження АТ (рис. 4) на фоні вживання периндоприлу 10 мг на добу максимальний систолічний АТ (САТ) становив 182 мм рт.ст., діастолічний АТ (ДАТ) — 102 мм рт.ст., добовий рівень частоти серцевих скорочень (ЧСС) коливався в межах 63–109 ударів за хвилину.

З антигіпертензивною метою хворому був призначений кандесартан (Кантаб виробництва компанії «Нобель Ілач», Туреччина) 8 мг 1 раз на добу.

З огляду на наявність високого кардіоваскулярного ризику, визначеного за табл. 1, пацієнту прописаний Толевас (аторвастатин) 20 мг для постійного прийому.

Наступний візит до лікаря 06.11.2017 розглядався як профілактичний огляд. Пацієнт скарг не пред’являв. ЧСС — 62 за хвилину, офісний АТ 130/80 мм рт.ст. У легенях везикулярне дихання, хрипів немає. Живіт м’який, безболісний, печінка — нижній край біля краю реберної дуги, фізіологічні відправлення в нормі.

За час, що минув з попереднього візиту, Кантаб (кандесартан) титрувався до добового рівня 32 мг на добу. АТ тримався в межах 120–130/80 мм рт.ст., хворий схуднув на 8 кг, кинув палити.

Лабораторні рівні холестерину й тригліцеридів знизилися до субоптимальних рівнів (загальний холестерин у плазмі становив 4,2 ммоль/л, тригліцериди — 1,4 ммоль/л).

Під час контрольного дослідження АТ протягом доби максимальний САТ становив 138 мм рт.ст., ДАТ — 89 мм рт.ст., добові коливання ЧСС становили 68–113 за хвилину (рис. 5).

20.03.2018 пацієнт прийшов на профілактичний огляд. Скарг немає. ЧСС — 64 уд/хв, АТ — 124/80 мм рт.ст. Протягом останнього місяця гіполіпідні препарати приймав нерегулярно. Рівні загального холестерину й тригліцеридів у плазмі становили 5,5 ммоль/л і 1,9 ммоль/л відповідно. Пацієнту в процесі обстеження зробили ультразвукове дослідження (УЗД) і допплерівське дослідження судин голови й шиї (рис. 6). Був виявлений уніфокальний неоклюзивний атеросклероз, що перебігав асимптомно. 

Згідно з даними УЗД (рис. 6), стінки брахіоцефальних судин ущільнені, потовщені. Товщина комплексу інтима-медіа в дистальних відділах загальної сонної артерії становить справа 1,1 мм, зліва — 0,9 мм. Нижче від біфуркації правої загальної сонної артерії по задній стінці гетерогенна атеросклеротична бляшка довжиною до 10 мм, що виступає в просвіт судини на 2,3 мм.

З огляду на ознаки судинного атеросклерозу пацієнт потрапляє в групу високого кардіоваскулярного ризику, йому необхідно призначати інтенсивну статинотерапію. І в цьому випадку важливо вибрати найбільш ефективний і безпечний препарат і відповідну дозу.

За рекомендаціями Європейського товариства кардіологів 2017 року лікування має бути спрямоване на досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ залежно від серцево-судинного ризику. Відомо, що ці цільові рівні рекомендовані на підставі низки великомасштабних досліджень (ORION, РRОVЕ-IТ, А-to-Z, ТNТ, UPITER та ін.), які свідчать про те, що більш виражене зниження ХС ЛПНЩ під впливом високих доз аторвастатину (80 мг), розувастатину (40 мг) запобігає більшій кількості серцево-судинних подій, ніж використання звичайних режимів ліпідознижуючої терапії (симвастатин 20 мг, аторвастатин 10 мг) [1]. Тому статинотерапія нашого пацієнта була продовжена Толевасом (аторвастатин) 40 мг на добу.

При перегляді клінічного випадку комбінованого лікування нашого пацієнта кандесартаном (Кантаб) і аторвастатином (Толевас) необхідно звернути увагу на два моменти, що спровокували розвиток церебрального атеросклерозу. По-перше, до нас звернувся пацієнт молодого віку із симптомами гіпертонії, які і вважалися основними, провідними для формування діагнозу й вибору терапії. Унаслідок чого він і отримував досить ефективне антигіпертензивне лікування.

Супутня дисліпідемія спочатку мала субклінічний характер, і пацієнт самостійно перестав вживати статини. Високий загальний холестерин вважався лише фактором ризику. По-друге, у своїх медичних рекомендаціях ми керувалися таблицею оцінки ступеня кардіоваскулярного ризику у хворих на АГ (Наказ МОЗ України від 24.05.2012 № 384) і, можливо, тому не наполягали на деяких етапах інтенсивної статинотерапії, як це рекомендується європейськими й північноамериканськими настановами 2017 року [1, 2].

Обговорення

Значна поширеність таких факторів високого кардіоваскулярного ризику, як гіпертензія та дисліпідемія, перебуває в зоні пильної уваги міжнародної медичної спільноти.

Як видно з рис. 7, максимальна поширеність АГ визначалася в 2005–2009 роках (29,9 %), на сьогодні вона повільно знижується й у 2020 році очікується на рівні 26,9 % [15].

Кандесартан вважається найбільш вивченим БРА у лікуванні хворих на АГ високого серцево-судинного ризику. Найбільш значущі результати відомих досліджень подані в табл. 3.

Привертають увагу результати аналізу 14 плацебо-контрольованих досліджень, подані C. Cuspidi, M.L. Muiesan, L. Valagussa еt al. (2002), що включали 2350 хворих на АГ, лікованих кандесартаном у широкому діапазоні доз (2–32 мг на добу), вони засвідчують імовірність зменшення САТ на 8–12 мм рт.ст., ДАТ — на 4–8 мм рт.ст. [37].

За деякими даними вітчизняних кардіологів, після 6 місяців лікування (78 пацієнтів з АГ ІІ ст.) кандесартаном у середній дозі 8 мг на добу систолічний АТ знижувався з 168,8 ± 8,4 мм рт.ст. до 132,4 ± 6,2 мм рт.ст., діастолічний АТ знижувався з 108,6 ± 6,4 мм рт.ст. до 85,4 ± 6,2 мм рт.ст. (p < 0,05) [38]. Ю.М. Сіренко і співавт. (2007) порівнювали антигіпертензивну дію кандесартану 8–16 мг на добу й еналаприлу 20–30 мг за два прийоми. Цільовий рівень офісного АТ досягався в 56 % пацієнтів при використанні кандесартану й у 63,3 % — еналаприлу [39]. Однак побічні явища частіше визначали при використанні еналаприлу (16,7 %), ніж кандесартану (8 %).

У міжнародному дослідженні CATCH вивчалася здатність кандесартану й еналаприлу зменшувати масу міокарда у хворих з АГ й ознаками гіпертрофії лівого шлуночка [37]. При однаковому зниженні АТ у групі кандесартану нормалізація маси міокарда визначалася значно частіше, ніж у групі еналаприлу (38 і 28 % хворих відповідно). T. Ogihara, A. Fujimoto, K. Nakao (2008) визначали більш виражене зниження індексу маси лівого шлуночка в групі кандесартану порівняно з групою амлодипіну [33].

Особливості впливу кандесартану на органи-мішені порівняно з іншими сартанами були продемонстровані R. Cernes, M. Mashavi, R. Zimlichman (2011) за результатами аналізу Шведського реєстру [41]. В аналіз пацієнтів були включені дані 72 центрів первинної медичної допомоги Швеції в період із 1999 по 2007 рік. Серед 24 943 відібраних пацієнтів 14 100 пацієнтів з діагнозом АГ отримували лозартан (n = 6771) або кандесартан (n = 7329). При достатньому антигіпертензивному ефекті в групі кандесартану відмічалося достовірно більш низьке скориговане відношення ризику для всіх серцево-судинних ускладнень — на 14 % ( р < 0,0062). Разом з тим частота розвитку серцевої недостатності була на 36 % нижчою в групі кандесартану (відносний ризик (ВР) 0,64; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,50–0,82; р < 0,0004), порушень серцевого ритму — на 20 % (ВР 0,80; 95% ДІ 0,65–0,92; p = 0,03), захворювань периферичних артерій — на 39 % (ВР 0,61; 95% ДІ 0,41–0,91; р < 0,014). Автори дослідження вважають, що, оскільки не було розбіжностей в ефективності контролю АТ в цільових межах, пояснити різні клінічні наслідки можуть особливі механізми, пов’язані з різними фармакологічними властивостями сартанів [1, 2].

Незважаючи на зменшення цільових значень АТ при лікуванні АГ й широке призначення гіполіпідемічних препаратів, рівні АТ і холестеринових фракцій у світі все ще оптимально не контролюються.

За даними Office of Disease Prevention and Health Promotion (2016), у 43 % пацієнтів з АГ, які отримують лікування, цифри АТ залишаються нецільовими (< 140/90 мм рт.ст.; < 140/80 мм рт.ст. — у пацієнтів із діабетом). Близько 81 % пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику мають рівень ХС ЛПНЩ ≥ 1,8 ммоль/л. Майже 79 % пацієнтів з кардіо- або цереброваскулярною патологією, які приймають ліпідознижуючі препарати, не досягають рівня ЛПНЩ-С 1,8 ммоль/л або нижче [15].

І хоча частка хворих, які вживають статини, в Україні становить 80 %, ми далеко позаду більшості держав Європи (рис. 8).

На жаль, в Україні між офіційними рекомендаціями й реальною практикою існує велика прірва. За даними різних авторів, в Україні лікування дисліпідемії приймають не більше від 2–3 % від усіх, хто її потребує (Волков В.И., 2015; Батушкін В.В., 2018). Ці дані не стосуються пацієнтів, які перебувають на лікуванні в спеціалізованих кардіологічних відділеннях [5, 6]. Там, без сумніву, є позитивна динаміка й відсоток призначення статинів досить високий. Однак ніхто не знає, як довго пацієнти приймають препарат і якою мірою у них знижується рівень загального холестерину (ЗХ) і ХС ЛПНЩ [3].

Результати останніх досліджень з використання високоефективних гіполіпідемічних препаратів лягли в основу формування концепції щодо цільового рівня холестерину: чим нижче, тим краще. Однак, як показує ретельний аналіз результатів цих і низки інших досліджень, використання високих доз статинів виправдане далеко не для всіх пацієнтів [40]. Особливо це стосується лікування хворих із хронічними формами ішемічної хвороби серця (дослідження SATURN, TNТ, IDЕАL) [3, 5]. У дослідженні ТNТ відмінність у частоті кінцевих точок хоч і досягла достовірного рівня при дозі аторвастатину 80 мг порівняно з 10 мг, але ця різниця при 8-кратному збільшенні дози становила всього 2,1 %. Не було відмінностей у смертності з будь-яких причин.

У дослідженні IDЕАL при порівнянні ефективності у постінфарктних хворих високих доз аторва-статину (80 мг) зі звичайними дозами симвастатину (20 мг), незважаючи на більше зниження рівня ХС ЛПНЩ у групі аторвастатину, істотної відмінності в основних коронарних подіях (нефатальний інфаркт міокарда, зупинка серця з успішною реанімацією, коронарна смерть) і загальній смертності не відзначалося.

Чимало відомих кардіологів вказували на факт деякого зменшення ризику важливих серцево-судинних подій при лікуванні високими дозами аторвастатину (ТNТ) і симвастатину (А-tо-Z), однак це зменшення перекривалося підвищенням ризику побічних дій (підвищення ферментів печінки, міалгії — при застосуванні симвастатину) і необхідністю більш ретельного моніторингу.

Без сумніву, слід дотримуватися принципу: чим вищий ризик серцево-судинних ускладнень, тим агресивнішою повинна бути терапія. І хоча вихідний рівень ліпідів не завжди є визначальним фактором в оцінці ризику серцево-судинних подій, облік вихідної ліпідограми може сприяти більш правильному вибору препарату [1, 2, 40].

Так, аторвастатин у дозі 10–20 мг на добу, маючи більш м’який ефект щодо зниження ЗХ і ХС ЛПНЩ, може бути призначений при нормальному або помірно підвищеному вихідному рівні ХС ЛПНЩ і/або ЗХ. При цьому слід пам’ятати, що аторвастатин у малих дозах трохи більше підвищує ХС ЛПВЩ, ніж у великих.

Аторвастатин у дозі 40 мг з огляду на його більш потужний ефект щодо зниження ЗХ, ХС ЛПНЩ і тригліцеридів може призначатися широкому колу пацієнтів, тим більше що ця доза препарату також має більшу доказову базу при гострому коронарному синдромі й цукровому діабеті. Необхідно вказати на позитивні особливості лікування аторвастатином порівняно з розувастатином у вигляді додаткового зниження рівнів тригліцеридів і протеїну С (дослідження SATURN).

Практичному лікареві необхідно пам’ятати, що інтенсивна гіполіпідемічна терапія призначається без розрахунку сумарного ризику за шкалою SCORE в пацієнтів зі встановленим серцево-судинним захворюванням, у пацієнтів із загальним холестерином понад 8,0 ммоль/л, у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го або 2-го типу, у пацієнтів з високими цифрами АТ (понад 180/110 мм рт.ст).

В описаному вище клінічному випадку поєднання гіполіпідемічної терапії Толевасом саме з Кантабом (кандесартану цилексетилом) обумовлене тим, що порівняльні дані досліджень вказують на те, що кандесартан (Кантаб) має антигіпертензивну ефективність таку ж високу або кращу, ніж інші основні БРА з тривалим періодом дії. Поряд з високою антигіпертензивною ефективністю кандесартан відрізняється чудовою переносимістю (відміна через побічні ефекти відбувається всього у 2,4 % пацієнтів, це менше, ніж плацебо, — 2,6 %).
При тривалому застосуванні кандесартан характеризується низьким рівнем варіабельності АТ — індекс варіабельності «залишковий ефект/найбільший ефект» (ЗЕ/НЕ) досягає майже 100 %. Чим ближча величина ЗЕ/НЕ до 100% (або 1,0), тим більш рівномірна антигіпертензивна дія препарату протягом доби, а отже, і менша варіабельність АТ. За зведеними даними контрольованих досліджень, середні значення відношення ЗЕ/НЕ для діастолічного АТ у кандесартану наближаються до 100 %, що значно більше, ніж у лозартану (60 %), валсартану (65 %), і це вказує на те, що кандесартан забезпечує більш рівномірне зниження АТ протягом доби, ніж лозартан та інші блокатори AT1-ангіотензинових рецепторів.

При тривалому застосуванні кандесартан (Кантаб) з індексом варіабельності ЗЕ/НЕ, наближеним до 100 %, викликає зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка, запобігає розвитку серцевої недостатності, прогресуванню захворювань нирок, сітківки й особливо запобігає розвитку мозкового інсульту, що підтверджують результати дослідження SCOPE: після 3,7 року спостереження в групі хворих, які отримували кандесартан, частота основних серцево-судинних подій була на 11 % менше, ніж у групі, що отримувала плацебо, причому терапія кандесартаном супроводжувалася значно меншим числом несмертельних інсультів (на 27,8 % менше), а також усіх інсультів (на 23,6 % менше). Ці властивості є підставою для широкого застосування кандесартану (Кантаб) при лікуванні артеріальної гіпертензії в осіб високого серцево-судинного ризику, що поряд із призначенням ліпідознижуючих препаратів — статинів, а саме аторвастатину (Толевас), в адекватних лікувальних дозах дозволяє не тільки уповільнити процес прогресування атеросклерозу, а й істотно подовжити життя цих пацієнтів.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.