Журнал «» №3-4 (65-66), 2019

Вступ

Нині актуальною проблемою кардіології й ендокринології є асоціація первинної артеріальної гіпертензії (АГ) з цукровим діабетом (ЦД) 2–го типу та ожирінням [1, 2]. Поєднання цих патологічних станів викликає більш раннє ураження органів–мішеней і значно підвищує ризик серцево–судинних та ниркових ускладнень [3–5]. Одним із прогностично несприятливих проявів ураження органів–мішеней при АГ та в разі поєднання АГ з ЦД 2–го типу і ожирінням є гіпертрофія міокарда лівого шлуночка серця (ГЛШ) з подальшим розвитком патологічної перебудови лівого шлуночка та формуванням його діастолічної дисфункції [1, 6]. В основі цих ускладнень лежать процеси гіпертрофії кардіоміоцитів та фіброзування міокарда, які у хворих на АГ з ЦД 2–го типу і ожирінням активуються під впливом як гемодинамічних, нейрогуморальних, молекулярно–генетичних чинників, характерних для АГ [7–9], так і метаболічних порушень, які найбільш яскраво виражені при ЦД 2–го типу й ожирінні (гіперглікемія, інсулінорезистентність, патологічна гліоксилація білків та ін.) [5, 10].

Відомо, що певну роль у механізмах розвитку гіпертрофії кардіоміоцитів та фіброзуванні міокарда при АГ, особливо при її поєднанні з ЦД 2–го типу і ожирінням, відіграє ренін–ангіотензинова система, одним із компонентів якої є ангіотензин ІІ (А ІІ) [11, 12]. У низці досліджень показано, що препарати, які блокують ефекти А ІІ, — інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та блокатори рецепторів А ІІ (БРА ІІ) не тільки проявляють виражений антигіпертензивний ефект, а й викликають достовірне зниження активності інших вазоконстрикторних, прозапальних і ростових факторів, сприяють зменшенню проявів ремоделювання серцево–судинної системи [13, 14]. Тому з метою найбільш ефективної профілактики або гальмування розвитку процесів гіпертрофії та ремоделювання серця і судин у хворих на АГ до складу антигіпертензивної терапії в разі відсутності протипоказань рекомендується включення ІАПФ або БРА ІІ [3, 15].

Однак антигіпертензивна ефективність монотерапії є незначною, тому доцільним є поєднання цих препаратів з іншими антигіпертензивними засобами [3, 16]. Особливо часто необхідність у комбінованій терапії спостерігається у хворих дуже високого ризику ускладнень, до яких належать хворі з поєднанням АГ і ЦД 2–го типу [17, 18]. Крім того, доцільність застосування ІАПФ і БРА ІІ показана у хворих на ЦД 2–го типу навіть без АГ, оскільки були виявлені потужні ренопротекторні, антиремоделюючі та антиатерогенні ефекти препаратів цих груп [10, 18].

Однією з патогенетично обґрунтованих комбінацій антигіпертензивних засобів при поєднанні АГ з ЦД 2–го типу й ожирінням є комбінація ІАПФ або БРА ІІ з дигідропіридиновими антагоністами кальцію тривалої дії [3, 19].

Останніми роками активно вивчається БРА ІІ олмесартан, який чинить органопротекторний, антиішемічний, антиатерогенний та антиоксидантний ефект [20–22]. В групі антагоністів кальцію своєю унікальністю привертає увагу антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії ІІІ покоління лерканідипін, який має найвищу ліпофільність у порівнянні з іншими антагоністами кальцію, що обумовлює його пролонговану дію. Показані антиатерогенні, антиоксидантні та антипроліферативні властивості лерканідипіну, його церебропротекторні та ренопротекторні ефекти, які, за даними низки досліджень, більш виражені, ніж у інших антагоністів кальцію [4, 23].

При розгляданні проблеми лікування хворих на АГ з ЦД 2–го типу й ожирінням, безперечно, треба відзначити добре доведену доцільність тривалого лікування статинами і, безумовно, необхідність раціональної антидіабетичної терапії [3, 24]. Натепер існують докази суттєвої переваги застосування при ЦД 2–го типу, особливо за наявності надмірної маси тіла й абдомінального ожиріння (АО), препарату з групи бігуанідів — метформіну [25, 26].

З урахуванням вищевикладеного метою цієї роботи було вивчення впливу комбінації БРА ІІ олмесартану медоксомілу та антагоніста кальцію лерканідипіну на тлі застосування аторвастатину та метформіну на гемодинамічні, структурно–функціональні показники ЛШ серця та метаболічні показники у хворих на АГ з ЦД 2–го типу та АО.

Матеріали та методи

Обстежено 38 хворих (18 чоловіків і 20 жінок) на АГ з ЦД 2–го типу та АО. Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб. Середній вік хворих на АГ з ЦД 2–го типу — 61,0 ± 3,5 року. В усіх обстежених хворих на АГ було діагностовано субкомпенсований ЦД 2–го типу середнього ступеня тяжкості, що потребував призначення антидіабетичних пероральних препаратів. Також у всіх обстежених хворих діагностувалось АО І ступеня (індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 30,0 кг/м² і < 35,0 кг/м²).

Усім хворим проводилися стандартні клініко–лабораторні та інструментальні методи дослідження, які дозволяють встановити діагноз АГ і ЦД 2–го типу. Для оцінки ступеня компенсації вуглеводного обміну визначали рівні глюкози в сироватці крові натще та впродовж доби, рівень глікованого гемоглобіну у сироватці крові фотоколориметричним методом з використанням спеціальних тест–наборів.

Структурно–функціональні параметри серця визначали методом ехокардіографії у В– і М–режимах за стандартною методикою. При цьому визначали кінцево–діастолічний розмір (КДР), товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП) і задньої стінки ЛШ (ТЗС). Індекс відносної товщини стінок ЛШ (ІВТС) розраховували за формулою: ІВТС = (ТМП + ТЗС)/КДР. Масу міокарда ЛШ (ММЛШ) розраховували за формулою R. Devereux. Індекс ММЛШ (ІММЛШ) розраховували як відношення ММЛШ до площі поверхні тіла [3]. На підставі значень ІММЛШ і ВТС виділяли такі типи ремоделювання ЛШ: нормальна геометрія ЛШ (НГЛШ) — ІММЛШ у межах норми і ІВТС менше 0,42; концентричне ремоделювання ЛШ (КРЛШ) — ІММЛШ у межах норми і ІВТС понад 0,42; концентрична гіпертрофія ЛШ (КГЛШ) — ІММЛЖ більше нормальних значень та ІВТС понад 0,42; ексцентрична гіпертрофія ЛШ (ЕГЛШ) — ІММЛШ більше за норму, а ІВТС менше 0,42. Про діастолічну функцію судили за величиною трансмітрального діастолічного кровотоку в імпульсному допплерівському режимі. При цьому розраховували максимальну швидкість раннього діастолічного потоку (пік Е), максимальну швидкість потоку передсердної систоли (пік А), співвідношення Е/А та час уповільнення швидкості кровотоку в фазу ранньої діастоли (DcT).

Всім хворим проводили комбіновану терапію з використанням двох антигіпертензивних препаратів — БРА ІІ олмесартану медоксомілу (в добовій дозі 20–40 мг одноразово) і дигідропіридинового антагоністу кальцію тривалої дії ІІІ покоління лерканідипіну (в дозі 10–20 мг одноразово) в поєднанні з аторвастатином (у добовій дозі 20 мг одноразово) та антидіабетичним препаратом з групи бігуанідів — метформіном (у добовій дозі 500–1000 мг одно– і дворазово). Всім хворим були надані рекомендації щодо корекції способу життя, що включали і загальноприйняті дієтичні рекомендації. Обстеження хворих здійснювали до призначення терапії та після 12 місяців (один рік) лікування.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою статистичних програм Statistica. Для оцінки характеру розподілу в сукупності з вибірковими даними використовували тест Шапіро — Уїлка та Колмогорова — Смірнова. При нормальному розподілі кількісні ознаки були надані у вигляді «середнє арифметичне ± стандартне відхилення». У разі ненормального розподілу отримані результати надані у вигляді медіани (Ме) й інтерквартильного розмаху (25–й і 75–й процентилі). Категоріальні змінні надані у вигляді процентної частки. Для оцінки достовірності відмінностей у динаміці комбінованої терапії використовували критерій Вілкоксона для внутрішньогрупових показників та хі–квадрат Макнемара для категоріальних змін. Критичний рівень значимості для всіх перевірених статистичних гіпотез брали за р < 0,05.

Результати та обговорення

На тлі проведення однорічної комбінованої антигіпертензивної, гіполіпідемічної й антидіабетичної терапії досягнення цільових рівнів АТ було встановлено у 77 % хворих.

Застосування антидіабетичного препарату, представника групи бігуанідів — метформіну призвело до досягнення компенсації вуглеводного обміну у 87 % пацієнтів. У цілому по групі хворих показник глікованого гемоглобіну достовірно знизився після завершення терміну спостереження з 8,1 ± 0,4 % до 6,0 ± 0,5 % (р < 0,001).

Після вказаної однорічної комбінованої терапії виявлено достовірне зниження в сироватці крові в цілому по групі хворих на АГ з ЦД 2–го типу та АО рівнів загального холестерину (ЗХС) (на 20 %), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) (на 16 %) та підвищення вмісту холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) (на 16 %). Виявлені позитивні зміни метаболічних порушень спостерігались на тлі також позитивної динаміки маси тіла обстежених пацієнтів: зниження ІМТ на 13 % (р < 0,05).

Результати вивчення структурно–функціональних показників серця у хворих на АГ з ЦД 2–го типу і АО до проведення лікування за розробленою схемою показали наявність ГЛШ у 33 (87 %) пацієнтів. При цьому фракція викиду, що характеризує скоротливу здатність міокарда, суттєво не відрізнялась від такої у практично здорових осіб (p > 0,05).

При аналізі типів ремоделювання ЛШ встановлено, що у пацієнтів з АГ у поєднанні з ЦД 2–го типу й АО не виявлялось НГЛШ, а діагностувались тільки патологічні типи ремоделювання: КРЛШ, КГЛШ та ЕГЛШ. Так, КРЛШ зустрічалась у 13 % хворих, КГЛШ та ЕГЛШ — у 50 та 37 % випадків відповідно.

Порушення діастолічної функції ЛШ виявлялося у 34 хворих на АГ з ЦД 2–го типу і АО — у 89 % випадків. Так, середнє значення одного з основних показників діастолічної функції ЛШ — Е/А — було достовірно нижче, ніж у практично здорових осіб (p < 0,05). Середнє значення іншого показника — DcT — було достовірно вище, ніж у практично здорових (p < 0,05). При цьому даний показник порушення діастолічної функції ЛШ у цілому по групі хворих на АГ з ЦД 2–го типу і АО достовірно позитивно корелював з рівнем ТЗСЛШ (r = ± 0,35; p < 0,05).

На тлі запропонованого курсового призначення комбінованої антигіпертензивної терапії олмесартаном і лерканідипіном з включенням аторвастатину та метформіну у хворих на АГ з ЦД 2–го типу і АО встановлені позитивні зміни в структурно–функціональних показниках ЛШ, що проявлялось покращенням параметрів діастолічної функції ЛШ в обстежених хворих. Також виявлено вірогідне зниження частоти діастолічної дисфункції серед хворих обстеженої групи після курсу лікування з 89 до 68 % (p < 0,05).

Призначена комбінована терапія показала значуще покращення параметрів серця, які характеризують патологічне ремоделювання ЛШ. Так, в цілому по групі хворих у динаміці 12–місячної комбінованої терапії виявлялося вірогідне зменшення ММЛШ (на 13 %, р < 0,05) та ІММЛШ (у чоловіків — на 12 % (р < 0,05), у жінок — на 11 % (р < 0,05)) без вірогідного змінення ІВТС (p > 0,05) (табл. 1).

Аналіз типів серцевого ремоделювання показав, що апробована комбінована терапія гальмує прогресування ступеня ГЛШ і розвиток його патологічних варіантів. Так, за термін спостереження не відзначено подальшого збільшення частоти патологічних типів ремоделювання — КГЛШ і ЕГЛШ. Навпаки, виявлена трансформація КГЛШ в КРЛШ у 10 % хворих.

Отже, у хворих на АГ з ЦД 2–го типу і АО встановлена висока антигіпертензивна ефективність комбінованої терапії БРА ІІ олмесартаном та антагоністом кальцію лерканідипіном на тлі застосування гіполіпідемічного та антидіабетичного лікування. Вказана комбінована терапія, що проводилась упродовж тривалого часу — до одного року, призводить до компенсації вуглеводного обміну в більшості хворих та достовірного зниження рівня глікованого гемоглобіну й атерогенних фракцій ліпідів крові з підвищенням рівнів антиатерогенного ХС ЛПВЩ на тлі зниження ступеня АО.

Запропонована тривала комбінована терапія хворих на АГ з ЦД 2–го типу призвела до достовірного покращення діастолічної функції та усунення діастолічної дисфункції у 21 % хворих, зниження вираженості ГЛШ у цілому по групі хворих і гальмування прогресування патологічного ремоделювання ЛШ.

Виявлені в роботі позитивні зміни гемодинамічних, метаболічних та структурно–функціональних показників у обстежених хворих, перш за все, були обумовлені патогенетично обґрунтованим поєднанням у складі комбінованого лікування антигіпертензивних, гіполіпідемічних та антидіабетичних препаратів. Показано, що комбінація БРА ІІ і антагоністів кальцію є однією з найбільш ефективних в антигіпертензивному плані, а також щодо відсутності негативного впливу на метаболічні показники [15, 19]. Слід зазначити можливість покращення під впливом такої комбінованої терапії чутливості тканин до інсуліну у хворих на ЦД 2–го типу, який має перебіг на тлі надмірної маси тіла або ожиріння [11, 18].

Адекватність призначення в обстежених хворих на субкомпенсований ЦД 2–го типу в поєднанні з АО антидіабетичного препарату з групи бігуанідів метформіну базується на результатах багатьох досліджень, які вказують на здатність даного препарату достовірно знижувати інсулінорезистентність, що притаманна цим хворим, і, крім того, сприяти профілактиці розвитку у них серцево–судинних ускладнень [10, 25].

Одним із важливих етапів розвитку серцево–судинних ускладнень у хворих на АГ, зокрема при її поєднанні з ЦД 2–го типу на тлі АО, є раннє формування патологічного ремоделювання ЛШ з розвитком ГЛШ і діастолічної дисфункції ЛШ та подальшим прогресуванням у систолічну СН [3, 5]. У зв’язку з цим дуже актуальною є розробка таких терапевтичних підходів до цих хворих, які найбільшою мірою здатні були б знизити частоту такої прогностично несприятливої трансформації серця.

Одним із перспективних підходів у цьому напрямку є застосування БРА ІІ. Завдяки прямій блокаді АТ1–рецепторів при застосуванні БРА ІІ пригнічуються ефекти А ІІ, який активує гіпертрофію кардіоміоцитів та акумуляцію екстрацелюлярного матриксу в міокарді з розвитком його фіброзу [1, 27]. Так, у дослідженні VIOS встановлено, що олмесартан на відміну від атенололу викликає реверсію кардіоваскулярного ремоделювання незалежно від вираженості антигіпертензивного ефекту [14].

Додатковий вплив на гальмування ГЛШ можуть викликати і статини, що проявляють також антипроліферативні та антиоксидантні властивості [11, 24]. Це може бути пов’язане з тим, що самі атерогенні зміни ліпідів крові здатні сприяти патологічному ремоделюванню серця і судин завдяки активації оксидантного стресу, зниженню біодоступності оксиду азоту та підвищенню чутливості кардіоміоцитів до потужних вазоконстрикторів (А ІІ, ендотелін–1) [11].

Цікаві дані в плані можливості впливати на структурно–функціональні параметри серця знай–дені останніми роками у застосованого в цій роботі метформіну. В експерименті був показаний потужний антифіброзуючий ефект цього антидіабетичного засобу щодо міокарда завдяки пригніченню одного з основних профіброгенних та проліферативних факторів — трансформуючого фактора росту β1 [26, 27].

З огляду на наведені літературні дані виявлене в дослідженні значне покращення діастолічної функції ЛШ і гальмування розвитку ГЛШ та патологічного ремоделювання ЛШ під впливом терапії, що включала БРА ІІ олмесартан, антагоніст кальцію лерканідипін, статин (аторвастатин) та антидіабетичний препарат метформін, є патогенетично обґрунтованим. Але, безумовно, однією з ключових умов досягнення позитивного впливу на досліджені в роботі структурно–функціональні параметри серця у хворих на таку поєднану патологією, як АГ і ЦД 2–го типу на тлі АО, є достатня тривалість вказаної комбінованої терапії [3, 22].

За отриманими нами даними, така тривалість повинна бути не менше ніж один рік. При цьому абсолютно очевидно, що підібрану такому контингенту хворих комбіновану терапію, спрямовану на нормалізацію і гемодинамічних, і метаболічних порушень, потрібно продовжувати далі, невизначено довго — протягом усього майбутнього життя пацієнта зі своєчасною корекцією терапії, з урахуванням конкретної клінічної ситуації.

Дуже важливим, але тією ж мірою дуже складним для реалізації компонентом терапії хворих на АГ у поєднанні з ЦД 2–го типу та АО є корекція способу життя з оптимізацією фізичної активності та нормалізацією дієти, що сприяє як зниженню маси тіла, так і корекції прогностично несприятливих метаболічних порушень, притаманних цим хворим.

Таким чином, у результаті проведеного дослідження показано, що довготривале (однорічне) лікування хворих на АГ, що має перебіг у поєднанні з ЦД 2–го типу та АО, за допомогою комбінації БРА ІІ олмесартану з дигідропіридиновим антагоністом кальцію тривалої дії лерканідипіном та статинотерапією (аторвастатином) і антидіабетичним засобом з групи бігуанідів метформіном на тлі рекомендації щодо корекції способу життя є достатньо ефективним в плані антигіпертензивної дії та призводить до суттєвого покращення стану вуглеводного і ліпідного обміну, гальмування патологічного ремоделювання ЛШ, що сприяє покращенню прогнозу в даного контингенту хворих.

Висновки

1. У хворих на АГ з ЦД 2–го типу на тлі АО виявлена висока частота розвитку патологічних типів ремоделювання ЛШ та раннє формування діастолічної дисфункції ЛШ.

2. Однорічна комбінована терапія таких хворих, яка включає БРА ІІ олмесартан, дигідропіридиновий антагоніст кальцію тривалої дії лерканідипін, на фоні застосування статинотерапії (аторвастатин) і антидіабетичного препарату (метформін), проявляє високу антигіпертензивну активність і супроводжується вираженим покращенням вуглеводного і ліпідного обміну.

3. Тривале проведення комбінованої антигіпертензивної, гіполіпідемічної та антидіабетичної терапії на тлі адекватної корекції способу життя у хворих на АГ з ЦД 2–го типу та АО призводить до гальмування прогресування патологічного ремоделювання ЛШ і покращення його діастолічної функції, що сприяє профілактиці розвитку серцевої недостатності у цього контингенту хворих.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.