Журнал «» №3-4 (65-66), 2019

Введение

В течение многих лет атерогенез считался исключительно дегенеративным процессом, возникающим в результате пассивного отложения (депозиции) липидов в стенке артерий, что в конечном итоге приводило к постепенной окклюзии сосуда и последующим ишемическим симптомам. Однако накопленные за последние годы данные убедительно подтверждают активное участие иммунной системы в формировании атеросклеротической бляшки, а также взаимосвязь между хроническими аутоиммунными и воспалительными расстройствами, которые нельзя отнести к традиционным кардиоваскулярным (КВ) факторам риска [1]. У молодых женщин с системной красной волчанкой (СКВ) — прототипом системных аутоиммунных заболеваний — риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в 50 раз выше, чем у здоровых женщин аналогичного возраста [2]. В то время как традиционные факторы риска, связанные с атеросклерозом, включая курение, дислипидемию, сахарный диабет (СД), артериальную гипертензию и повышенный индекс массы тела (ИМТ), имеют широкое распространение у больных СКВ, стандартная оценка риска развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) по Фрамингемской шкале не объясняет полностью такие высокие показатели ишемических событий у пациентов с СКВ [3]. Ввиду этого в настоящее время СКВ рассматривается как независимый фактор риска развития сопутствующей сердечно–сосудистой патологии, что подразумевает, что другие факторы, присущие самой болезни, способствуют возникновению и риску развития ССЗ. В настоящем обзоре будут обсуждаться традиционные и связанные с заболеванием факторы риска ССЗ при хронических аутоиммунных заболеваниях с особым акцентом на СКВ.

Эпидемиология сердечно–сосудистых заболеваний при системной красной волчанке

СКВ является высокогетерогенным аутоиммунным заболеванием, поражающим женщин детородного возраста, со значительной заболеваемостью и смертностью. Влияние СКВ на развитие атеросклеротического процесса было обнаружено в 70–х годах, когда M.B. Urowitz с соавт. (1976) указали на бимодальный пик смертности для больных СКВ: первый был связан с активностью заболевания и инфекциями, а второй — с ССЗ [4]. Три десятилетия спустя прогресс в лечении заболеваний привел к снижению смертности вследствие активности болезни, однако сердечно–сосудистые и инфекционные осложнения остаются основными причинами смерти у пациентов с СКВ [5]. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с СКВ составляет 3,8 и 16 % [6], что в 10 раз выше по сравнению с общей популяцией [3] и в 50 раз выше среди молодых женщин репродуктивного возраста [3].

Одно из недавних исследований продемонстрировало, что у пациентов с СКВ количество атеросклеротических бляшек в сонной и бедренной артериях в два раза выше, чем в популяции лиц без СКВ, сопоставимой по возрасту, что соответствует данным, которые наблюдались при ревматоидном артрите (РА) и СД — двух состояниях, связанных с доказанным повышенным риском развития ССЗ [7]. Другое недавнее проспективное исследование (2018) показало, что в течение 5–летнего периода наблюдения у 32 % пациентов с СКВ были обнаружены признаки атеросклероза сонных артерий по сравнению с 4 % у здоровых лиц из контрольной группы [8].

В еще одном недавнем исследовании сравнивалась традиционная Фрамингемская шкала с недавно описанной СКВ–специфической шкалой оценки риска развития ССЗ (СКВ–шкала), и было выявлено, что большая доля пациентов с СКВ может быть отнесена к категории высокого риска ССЗ, с использованием формулы, которая включает СКВ–ассоциированные параметры [9]. К СКВ–ассоциированным факторам риска отнесли женский пол, низкий ИМТ у женщин, которые не включены в традиционную Фрамингемскую шкалу (последняя в такой ситуации занижает риск ССЗ у женщин с СКВ). Напротив, СКВ–шкала охватывает этих пациентов, которые имеют высокий риск ССЗ [9].

В недавнем метаанализе 2016 года было также установлено, что распространенность субклинического атеросклероза, диагностированного при помощи ультразвукового исследования сонной артерии с выявлением утолщения артериальной стенки интима–медиа или образования бляшек, была в 2,5 раза выше у пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой [10]. Кальцификация коронарных артерий, обнаруженная с помощью компьютерной томографии, также была выше в популяции пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля в диапазоне от 30 до 58 % [11]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция, оцененная с помощью поток–опосредованной дилатации, преобладала у пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой (54,8 против 26,3 % соответственно), прогнозирующей более высокие значения толщины интима–медиа [12].

Наконец, было установлено, что жесткость аорты — важный показатель раннего старения сосудов, оцениваемый по скорости распространения пульсовой волны в аорте (СРПВ), у пациентов с СКВ нарушается в той же степени, что и у лиц с гипертонической болезнью, что подразумевает, что СКВ оказывает сопоставимое с гипертонией влияние на раннее старение сосудов [13]. Следует отметить, что увеличение СРПВ и артериальной ригидности проксимального отдела аорты наблюдались в высокой степени у детей и подростков с активной СКВ, что указывает на потенциальную роль воспаления в увеличении артериальной ригидности [14]. Традиционные и болезнь–ассоциированные факторы риска при СКВ схематически представлены на рис. 1.

Традиционные факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний при системной красной волчанке

1. Метаболический синдром

Обнаружено, что метаболический синдром (МС), рассматриваемый как совокупность центрального ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии и гипертонии, является более распространенным у пациентов, страдающих СКВ, по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста с частотой 15,8–32,4 против 4,2–10,9 % [15]. У больных волчанкой наличие МС, так же как и коронарного атеросклероза и артериальной ригидности, было ассоциировано с расовым/этническим происхождением (латиноамериканец или афроамериканец), увеличением возраста и связанными с болезнью характеристиками, такими как люпус–нефрит, индекс поражения по шкале Международной организации сотрудничества клиник системной красной волчанки (Systemic Lupus International Collaborating Clinics — SLICC) > 1, более высокой активностью заболевания и высокими титрами воспалительных биомаркеров [15].

1.1. Увеличенное соотношение окружности талии/бедер, центральное ожирение

Установлено, что повышенное соотношение окружности талии/бедер, малоподвижный образ жизни и ожирение преобладают у пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой [10]. Интересно, что повышенные показатели ИМТ и соотношение окружности талии/бедер > 0,85 были в значительной степени связаны с субклиническим атеросклерозом как у взрослых, так и у детей при СКВ [16].

1.2. Инсулинорезистентность

Было также обнаружено, что инсулинорези–стентность (ИР) чаще встречается у пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой (44,1 против 24,8 %) и ассоциирована с высоким ИМТ, большей окружностью талии, гипертонией, лечением глюкокортикоидами и высоким индексом повреждения SLICC > 1 [17]. Измененные профили адипокинов, включая адипонектин и лептин, были ассоциированы с ИР и образованием атеросклеротических бляшек на сонной артерии при СКВ [18]. Одновременно лептин был включен в панель био–маркеров кардиоваскулярного риска и является предиктором прогрессирования атеросклероза у пациентов с СКВ [18].

1.3. Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия (АГ) является общепризнанным фактором риска развития ССЗ у пациентов с СКВ, о чем свидетельствует несколько исследований, в которых сообщается о ее вкладе как в образование бляшек, так и в увеличение жесткости артерий [7]. В продольном исследовании A.N. Kiani с соавт. (2011), изучая детерминанты прогрессирования атеросклероза у 187 больных СКВ, определили возраст и АГ как независимо связанные факторы, ассоциированные с утолщением комплекса интима–медиа сонной артерии и образованием бляшек [19]. Несколько исследований также выявили увеличение распространенности АГ у больных волчанкой от 33 до 74 % [3].

В попытке исследовать потенциальные причины развития АГ в когорте из 112 больных СКВ J.M. Sabio с соавт. (2011) идентифицировали поражение почек, уровни инсулина и повышенный индекс активности заболевания СКВ (SLEDAI) в качестве независимых предикторов развития АГ у этих пациентов. Интересно, что уровни инсулина, не связанные с ожирением, были основным предиктором гипертонии в младшей возрастной группе (< 40 лет), тогда как возраст и ожирение — в более старшей группе (> 40 лет) [20]. В последующем исследовании, изучающем паттерны ночного артериального давления у женщин, больных СКВ, было обнаружено превалирование устойчивой ночной АГ, недостаточное снижение артериального давления в ночное время (нон–дипперы), превалирование в ночное время высоких цифр артериального давления (найт–пикеры) [21]. Эти паттерны были независимо ассоциированы с повышением СРПВ сонной и бедренной артерий и развитием атеросклероза [21].

1.4. Дислипидемия

Связь повышенных уровней общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и сниженных уровней липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) с риском развития ССЗ в общей популяции является хорошо известным фактом, признанным и доказанным в течение многих предыдущих исследований. Показатели дислипидемии у пациентов с СКВ варьируют от 36 % на момент постановки диагноза до более 60 % в течение трехлетнего периода наблюдения [22]. В систематическом обзоре литературы К. Tselios с соавт. (2016) сообщается, что дислипидемия у больных СКВ способствует как клиническим, так и субклиническим ССЗ, а также повреждению почек и мозга [23].

У больных СКВ классический тип дислипидемии характеризуется повышенным уровнем холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов и низким уровнем ЛПВП, что может усугубляться более высокой активностью заболевания [23]. Кроме того, циркулирующие частицы остатка липопротеина и фракция липопротеина промежуточной плотности также были тесно связаны со значениями толщины интима–медиа у больных СКВ, в то время как небольшие частицы ЛПВП были ассоциированы с активацией системы комплемента, которая, как известно, группируется с большей жесткостью стенки артерий [24]. Недавно обнаруженный провоспалительный подтип ЛПВП, известный как piЛПВП, также встречается у большей части пациентов с СКВ по сравнению с РА и связан с образованием бляшек на сонной артерии, установленным ССЗ и низкой физической активностью [23]. PiЛПВП, образование которых обусловлено структурными изменениями ЛПВП в результате хронического воспаления, теряют свои атеропротективные свойства и не способны противодействовать транспорту холестерина и удалять окисленные ЛПНП из субэндотелиального пространства, что является первым шагом в повреждении эндотелия [25]. Кроме того, уровни апоА I — основного аполипопротеинового компонента ЛПВП — снижаются у пациентов с СКВ с антителами IgG к антикардиолипину [25].

2. Курение

Курение у пациентов с СКВ достоверно ассоциировано с возникновением ССЗ, цереброваскулярных и периферических сосудистых событий, а также с маркерами субклинического атеросклероза и с артериальной ригидностью [26]. Курение также было определено как фактор риска прогрессирования кальцификации коронарных артерий после поправки на возраст, пол и этническую принадлежность [19]. Интересно, что у курящих пациентов отмечается низкий и неадекватный ответ на специфическую иммуносупрессивную терапию. Так, например, курильщики были менее склонны реагировать на лечение белимумабом, чем некурящие [27], по причинам, которые не совсем понятны.

3. Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия является признанным фактором риска преждевременного атеросклероза, развития ССЗ и тромбоза среди населения в целом из–за неблагоприятного воздействия повышенного уровня гомоцистеина на эндотелий, ингибирования им синтеза оксида азота, влияния на пролиферацию клеток гладких мышц и активацию тромбоцитов. В нескольких исследованиях сообщалось о повышении уровня гомоцистеина у больных СКВ по сравнению со здоровыми пациентами группы контроля на 11,6–81,2 % против 0,8–20 % [28].

Интересно, что уровень гомоцистеина у больных СКВ связан с активацией макрофагов, о чем свидетельствуют повышенные концентрации неоптерина в сыворотке, который, как известно, связан с атеросклерозом и в общей популяции [29]. При СКВ повышенные уровни гомоцистеина являются фактором риска для последующего развития ИБС, тромботических событий и выступают маркером субклинического атеросклероза, включая кальцификацию коронарных артерий, бляшки сонных артерий, высокие значения толщины интима–медиа и прогрессирование кальцификации в аорте [30]. В табл. 1 обобщено влияние традиционных сердечно–сосудистых факторов риска на течение и возникновение ССЗ при СКВ.

Связанные с системной красной волчанкой факторы риска развития атеросклероза

Ранее было предложено несколько факторов, присущих именно СКВ, способствующих развитию ССЗ, включая клинические, генетические, а также иммунологические механизмы (табл. 2).

1. Демографические/клинические особенности

В ряде исследований оценивались специфические параметры заболевания и их влияние на атеросклеротическое заболевание у больных СКВ. Мужской пол, пожилой возраст, наличие антифосфолипидных антител (аФЛ–АТ), нарушение функции почек, а также предшествующие артериальные события были определены как надежные предикторы развития атеросклеротической болезни у пациентов с СКВ [31]. Кроме того, было выявлено, что низкое общее количество лейкоцитов, лимфопения и заболевание почек ассоциированы с большей толщиной интима–медиа сонной артерии и жесткостью артерий [32]. Примечательно, что недавнее исследование продемонстрировало, что атеросклеротические бляшки в сонной артерии встречаются в два раза чаще у пациентов с СКВ и люпус–нефритом по сравнению с пациентами с СКВ без нефрита и с лицами из группы контроля соответствующего возраста. Этот повышенный риск среди пациентов с люпус–нефритом был в основном связан с сопутствующей артериальной гипертензией [33]. Длительность заболевания, хроническое повреждение органов, отраженное в SLICC–индексе, и активность заболевания были определены как важные факторы риска развития ССЗ при СКВ. Более длительное течение заболевания было независимо связано с кальцификацией коронарных артерий и формированием атеросклеротических бляшек в сонной артерии, а также с прогрессированием заболевания. Одновременно показатель SLICC был независимо ассоциирован с увеличением показателей толщины комплекса интима–медиа, атеросклерозом сонных артерий, клиническими ССЗ и артериальной жесткостью [14, 31].

2. Лекарственные препараты

Существует несколько исследований, доказывающих роль лекарственных препаратов как модуляторов повышенного риска развития ССЗ среди пациентов с СКВ. Так, более высокая продолжительность применения глюкокортикоидов была связана с возникновением ИМ и стенокардии, а более высокие кумулятивные дозы стероидов — с атеросклеротическим поражением сонных артерий [7]. Было показано, что применение преднизолона в любой дозе связано с измененными профилями липопротеинов и повышенными показателями стандартной оценки риска развития ССЗ по Фрамингемской шкале (Durcan L., 2016) [34]. Глюкокортикоиды обладают потенциальным механизмом повышенного атерогенного риска. Применение азатиоприна также ассоциировалось с повышенной частотой клинических ССЗ, возникновением атеросклеротических бляшек на сон–ных артериях и более высокими значениями толщины комплекса интима–медиа сонной артерии у взрослых и у педиатрических пациентов с СКВ [31]. Циклофосфамид, циклоспорин А, гидрокси– хлорохин и мофетила микофенолат (ММФ) рассматривались как потенциальные атеропротективные агенты в клинических и экспериментальных условиях. Так, более низкая частота использования циклофосфамида была определена как независимая детерминанта более частого атеросклероза сонной артерии, а циклоспорин А проявляет защитные свойства в отношении предотвращения утолщения стенки сонной артерии [35]. Эти данные указывают на преимущества агрессивного патогенетического лечения СКВ. Противомалярийные препараты, часто использующиеся при лечении СКВ, также являются эффективными протективными агентами развития ССЗ за счет снижения уровня холестерина [35], риска тромботических осложнений за счет уменьшения выработки интерферона (ИФН) I типа, который рассматривается как основная патогенетическая детерминанта при атеросклерозе, связанном с СКВ [36]. Кроме того, использование противомалярийных препаратов обратно коррелировало с возникновением атеросклеротических бляшек и жесткостью сонной/бедренной артерий, и было показано, что эти агенты препятствуют возникновения МС [35]. Данные, полученные на экспериментальных моделях с СКВ и атеросклерозом, также подтверждают потенциальную защитную роль ММФ в развитии ССЗ [37].

3. Генетические нарушения

Генетические нарушения также играют важную роль как при СКВ, так и при ССЗ. Недавнее исследование показывает, что аллель риска интерлейкина (ИЛ) 19 rs17581834 (T) ассоци–ирована с риском развития инсульта/инфаркта миокарда при СКВ через влияние на связывание белков [38]. У пациентов с СКВ с этой аллелью риска повышен уровень антител плазмы к ИЛ–10 и антифосфолипидам [38]. Кроме того, аллель риска SRP54 антисмысловой РНК 1–AS1 rs799454 (G) ассоциирована с инсультом/транзиторной ишемической атакой при СКВ [38]. Другое недавнее исследование демонстрирует, что аллель аполипопротеина L1 ассоциирована с развитием атеросклероза у афроамериканских пациентов с СКВ [39].

Согласно недавним данным, был идентифицирован генотип MTHFR677TT как установленный фактор риска ССЗ в общей популяции и при СКВ [38] в качестве независимого участника образования атеросклеротических бляшек и утолщения артериальной стенки (после проведения корректировки всех известных факторов). Учитывая, что B–клеточный активирующий фактор (BAFF) играет ведущую роль в патогенезе СКВ и, возможно, атеросклероза, было проведено исследование, целью которого было установление возможности влияния генетических вариантов BAFF на развитие атеросклероза при СКВ. Установлено, что распространенность минорной аллели А и генотипа АА варианта BAFF rs12583006 была значительно выше у пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля и была достоверно связана с образованием атеросклеротических бляшек после корректировки по возрасту и полу [38].

4. Иммунологические механизмы

Хотя точные механизмы атеросклероза в условиях волчанки остаются плохо детерминированными, дисбаланс между повреждением эндотелия и атеропротективными механизмами, по–видимому, является центральным моментом (рис. 2). Повреждения, приводящие к эндотелиальному апоптозу и активации, включают: 1) отложение окисленных ЛПНП (oxЛПНП); 2) образование аутоантител против фосфолипидов и эндотелиальных клеток; 3) ИФН типа I; 4) нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ) [40]. В результате секретируются хемокины и провоспалительные цитокины, включая хемотаксический белок–1 моноцитов (VCAM–1), ИЛ–8, фактор некроза опухоли альфа (ФНО–α) и ИЛ–6, а также несколько молекул адгезии, таких как сосудистая молекула клеточной адгезии 1 (VCAM–1), молекула межклеточной адгезии 1–го типа (ICAM–1) и E–селектин, которые сверхэкспрессируются на промотирующих эндотелиальных Т–клетках, моноцитах и привлекают дендритные клетки [41]. Последние, достигая субэндотелиального пространства, способствуют дифференциации моноцитов в макрофаги и избыточному фагоцитозу oxЛПНП, пре–вращаются в пенистые клетки, которые составляют основу образования бляшек.

4.1. Повреждение эндотелия

4.1.1. Окисленные ЛПНП

Окисление липопротеинов — раннее событие в атерогенезе, приводящее к образованию множества продуктов окисления, которые, в свою очередь, запускают местный иммунный ответ. Более высокие уровни окисленных эпитопов на ЛПНП обнаруживают у больных с СКВ и ИБС, атеросклерозом периферических артерий, атеросклерозом сонных артерий, высокими значениями толщины комплекса интима–медиа и поражением почек [42]. Было установлено, что несколько механизмов объясняют повышенные уровни окисленного ЛПНП при СКВ. К ним относятся пониженные уровни антиоксидантов ЛПВП и повышенные уровни piЛПВП, которые, как указывалось ранее, повышены у больных СКВ [43]. Кроме того, циркулирующие антитела к апоА I, обнаруженные у 32,5 % больных СКВ и у 22,9 % пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом, вместе с антифосфолипидными антителами (аФЛ–АТ) были ассоциированы со снижением активности параоксоназы — компонента частиц ЛПВП, участвующих в метаболизме пероксидазы липидов, что приводит к усилению окисления ЛПНП [44]. Наконец, повышенное воздействие окислительного стресса, наблюдаемого у больных волчанкой, может быть дополнительным объяснением.

4.1.2. Т–клетки

Поскольку Т–клетки играют важную роль как при атеросклерозе, так и при СКВ, их дисрегуляция может лежать в основе высокой ассоциации СКВ и ССЗ. У пациентов с СКВ плазмоцитоидные дендритные клетки индуцируют экспансию CXC–хемокиновых рецепторов 3⁺CD4⁺ T–клеток и их миграцию из кровотока в стенку артерии, где они играют проатерогенную роль [45]. Роль ИЛ–17 в развитии атеросклероза при СКВ неизвестна, однако у мышей, нокаутированных по рецептору ЛПНП, которые получали перенос CD4⁺ T–клеток от СКВ–восприимчивых мышей B6.Sle1.2.3 (B6.SLE), развивался ускоренный атеросклероз из–за дисбаланса между продукцией ИЛ–17 и функцией Treg [46]. В недавнем проспективном 5–летнем исследовании повышение уровня CD⁺ CC–хемокинового, рецептора CCR5⁺ T–клеток, было независимо связано с развитием атеросклероза сонных артерий у пациентов с СКВ [8]. В исследовании мышиного атеросклероза сообщалось, что CCR5 имеет решающее значение для участия CD4⁺ T–клеток в формировании атеросклеротической бляшки [47]. Эти данные подтверждают возможность того, что повышенные уровни именно CD4⁺CCR5⁺ T–клеток при СКВ могут способствовать атерогенезу.

Недавние исследования предполагают, что инвариантные натуральные Т–киллеры (iNKT) могут способствовать атеропротективному эффекту у пациентов с СКВ с бессимптомными атеросклеротическими бляшками [48]. Авторы обнаружили, что здоровые iNKT–клетки дифференцировались в присутствии здоровых моноцитов у пациентов с СКВ с бессимптомными бляшками и поляризованными макрофагами в направлении противовоспалительного фенотипа M2, тогда как у пациентов с СКВ с клиническими ССЗ были обнаружены невосприимчивые клетки iNKT и повышенная концентрация провоспалительных моноцитов [48]. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что провоспалительный фенотип iNKT–клеток был связан с дислипидемией и обусловлен измененной экспрессией фосфолипидов моноцитов и CD1d–опосредованным перекрестным соединением между клетками iNKT и моноцитами (рис. 3) [48].

4.1.3. Аутоантитела

Было выделено несколько аутоантител, участвующих в эндотелиальном повреждении при СКВ. Среди них — антитела к клеткам сосудистого эндотелия и аФЛ–АТ. Аутоантитела к клеткам сосудистого эндотелия могут напрямую активировать эндотелиальные клетки и обнаруживаются у 73 % пациентов с СКВ [49]. Они ассоциированы с активностью заболевания и васкулитом, ингибируют связывание белка аннексина A5–a, который, как известно, предотвращает разрыв атеросклеротической бляшки [49].

АФЛ–АТ, включая волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам (аКЛ–АТ), антитела к b₂–гликопротеинам I (а–b₂–ГПI), были обозначены как независимые предикторы цереброваскулярных или периферических сосудистых событий и ИМ [50]. АФЛ–АТ присутствуют у 20–30 % пациентов с СКВ и связаны с повышенным риском венозных и артериальных тромбозов [50]. Значительный процент пациентов с СКВ имеют специфическую а–b₂–ГПI–реактивность клеток, которая связана с субклиническим атеросклерозом [51]. b₂–ГПI связываются с oxЛПНП с образованием комплексов oxЛПНП/b₂–ГПI, которые увеличивают образование пенистых клеток, провоспалительных цитокинов и экспрессию хемокинов [52]. На сегодня установлено, что увеличение образования комплексов oxЛПНП/b₂–ГПI и oxЛПНП/b₂–ГПI/а–b₂–ГПI, обнаруженное при СКВ, коррелирует с риском развития ССЗ (рис. 3) [52]. С другой стороны, присутствие антител к окисленным ЛПНП было выявлено у 80 % больных СКВ с антифосфолипидным синдромом и чаще встречается у больных СКВ с анамнезом ССЗ; и, по–видимому, они являются лабораторными маркерами атерогенеза, а не активными участниками этого процесса [44].

4.1.4. Интерферон I типа

Вследствие центральной роли интерферонов (ИФН) I типа в патогенетических построениях при СКВ именно эти цитокины были тщательно исследованы с позиций их потенциального влияния на развитие ССЗ. У больных СКВ с высокой концентрацией ИФН I типа наблюдаются значимая эндотелиальная дисфункция, увеличение толщины интима–медиа сонной артерии и более высокая степень коронарной кальцификации [53]. Повышенная сывороточная активность ИФН была в значительной степени ассоциирована со снижением функции эндотелия. Полученные данные указывают на то, что повышенная сигнализация ИФН I типа может быть особенно важной в понимании причин повышения кардиоваскулярного риска при СКВ.

ИФН I типа, помимо роли в усилении апоптоза эндотелиальных клеток, ингибирует транскрипционную репрессию проангиогенного ИЛ–1 пути, стимулирует привлечение макрофагов в атеросклеротические поражения и усиливает образование пенистых клеток. Дополнительно было показано, что ИФН I типа способствует гибели клеток гладкой мускулатуры, опосредованной Т–клетками, нестабильности бляшек и усиленной активации тромбоцитов [54]. Н. Tyden с соавт. (2017) [40] недавно сообщили, что активация системы ИФН I типа при СКВ может нарушать функцию эндотелия даже при низкой активности СКВ. Снижение активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и снижение продукции оксида азота имеют решающее значение для развития эндотелиальной дисфункции. J.J. Buie с соавт. [41] сообщили, что цитокин ИФН–a ингибирует экспрессию eNOS на уровнях РНК и снижает опосредованную инсулином продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках (рис. 3).

Кроме того, недавнее исследование продемонстрировало, что индуцированная диетой резистент–ность к инсулину инициируется ответом ИФН I типа, который запускает накопление кластера дифференцировки CD8⁺ T–клеток в печени, что приводит к дисрегуляции глюкозы и воспалению печени [55]. Патогенная роль ИФН I типа также наблюдается и при развитии ИМ. Недавно было показано, что ишемическая гибель клеток и поглощение клеточных остатков макрофагами в миокарде способствует фатальному ответу на ИМ, активируя выработку интерферон–регулирующего фактора–3 и ИФН I типа путем циклической стимуляции синтазы GMP–AMP генов ИФН [56].

4.1.5. Нейтрофильные внеклеточные ловушки

Нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ) — это сетчатые хроматиновые волокна, которые выделяются умирающими нейтрофилами с конечной целью убить внеклеточные патогенные микроорганизмы. В последние годы было установлено, что подгруппа нейтрофилов, называемых гранулоцитами низкой плотности (ГНП), характеризуется повышенной способностью формировать НВЛ. Они были вовлечены в патогенез СКВ и ассоциированы с развитием атеросклероза либо непосредственно через индукцию повреждения эндотелия, либо опосредованно через активацию ИФН I типа [57]. Недавние исследования также показали, что НВЛ способствуют повреждению сосудистой стенки и эндотелиально–мезенхимальной транзиции (перемещению) путем деградации сосудистого эндотелиального кадгерина и последующей активации передачи сигналов b–катенина, способствуя, таким образом, эндотелиальной дисфункции (рис. 3) [58].

4.2. Повреждение атеропротективных механизмов

4.2.1. Изменения эндотелиальной репарации

В норме повреждение сосудов сопровождается ускорением восстановления и репарации эндотелия. У пациентов с СКВ уменьшенное количество циркулирующих эндотелиальных клеток–предшественников (ЭКП), миелоидных циркулирующих ангиогенных клеток (мЦАК) и аберрантная функция клеток, участвующих в восстановлении сосудов, были постулированы как потенциальный компонент повышенной атеросклеротической нагрузки. Таким образом, ЭКП и мЦАК обладают сниженной способностью дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки (ЭК) и синтезируют сниженное количество молекул фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста печени (HGF) [59]. Повышенные уровни ИФН I типа у пациентов с СКВ связаны со значительно сниженными уровнями ЭКП и нарушенной функцией эндотелия, в то время как низкие уровни витамина D были связаны со сниженным уровнем миграционной и ангиогенной способности ЭКП и ЦАК [60]. Снижение циркулирующих ЭКП у пациентов с ИБС может независимо прогнозировать последующие сердечно–сосудистые события при СКВ [61].

4.2.2. Снижение продукции атеропротективных аутоантител

В шведской когорте пациентов с СКВ было показано, что больные СКВ, особенно те, у кого были задокументированы ССЗ, имели низкие сывороточные уровни аутоантител против антигенов апо–B–100 р45 и р210, подразумевая дефектный опосредованный антителами клиренс частиц ЛПНП и высокие уровни сосудистого повреждения [62]. Более того, IgM–антитела к фосфорилхолину, участвующие в клиренсе апоптотических клеток и, таким образом, способствующие противовоспалительным механизмам у пациентов с СКВ, значительно снижены, ассоциируясь с атеросклеротическим поражением сонных артерий и повышенной ригидностью стенок сосудов [63].

Психосоциальные факторы

В то время как связь депрессии с ИБС давно известна среди населения в целом, информация о СКВ относительно скудная. Есть сведения об изменениях вегетативной функции сердца из–за дисбаланса между симпатической и парасимпатической системами вследствие активации провоспалительных процессов [64]. Усталость, беспокойство, тревожность, депрессия и плохое качество сна более распространены у пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля [65] с оценкой частоты депрессии на уровне 30 % [64]. В недавнем исследовании было показано, что у пациенток с СКВ с сопутствующей депрессией отмечаются более высокие показатели толщины интима–медиа сонной артерии и быстрее прогрессирует развитие атеросклеротической бляшки [66].

Менеджмент сердечно–сосудистых заболеваний у больных системной красной волчанкой

Стандартные рекомендации по мониторингу и ведению пациентов с СКВ на предмет повышенного риска ССЗ отсутствуют, и ревматологам приходится полагаться на рекомендации по ведению пациентов с РА и общие данные для минимизации воздействия факторов риска ССЗ у больных СКВ. Таким образом, адекватный контроль стандартных КВ факторов риска (возраст, общий холестерин, ЛПВП, курение, систолическое артериальное давление) может быть исходной целью с методологией, заимствованной в рекомендациях по общей популяции в целом. Модификация способа жизни, включая прекращение курения, поддержание идеального веса и избегание сидячего образа жизни, должна быть частью первоначального подхода [25].

СД считается главным предиктором развития ССЗ, и следует мониторировать и поддерживать нормальные уровни глюкозы в плазме натощак у пациентов с СКВ, особенно при сопутствующем приеме глюкокортикоидов.

Тиазолидиндионы являются агонистами рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARg), участвующими в дифференцировке адипоцитов. Данные, полученные на мышиной модели СКВ и в исследованиях с больными СКВ, продемонстрировали благоприятное влияние этих терапевтических агентов на предотвращение развития атеросклероза у пациентов с СКВ [67]. У больных СКВ применение пиоглитазона привело к улучшению липидного профиля и предотвращению инсулинорезистентности [67].

Гипертонию следует корригировать до целевых значений артериального давления — 130/80 мм рт.ст. в соответствии с европейскими рекомендациями по профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) предпочтительно использовать в качестве препаратов первой линии у пациентов с поражением почек; эта группа препаратов замедляет прогрессирование люпус–нефрита [68]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II также могут быть использованы при неэффективности или плохой переносимости ИАПФ. Применения бета–блокаторов следует избегать у пациентов с феноменом Рейно.

Что касается дислипидемии, статины, используемые для снижения ЛПНП в общей популяции, обладают и противовоспалительными свойствами. Тем не менее данные исследований относительно их влияния на профилактику атеросклероза при СКВ остаются противоречивыми. Снижение значений толщины интима–медиа сон–ной артерии было зарегистрировано после 2 лет лечения пациентов с СКВ розувастатином [69], но такого эффекта не было обнаружено после 3 лет использования аторвастатина в детской популяции пациентов с СКВ, несмотря на его благоприятное влияние на ТГ, ЛПНП и C–реактивный белок [70]. Точно так же в двухлетнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании М.А. Petri с соавт. (2011) после лечения аторвастатином в дозе 40 мг ежедневно в течение 2 лет не были улучшены ни прогрессирование субклинического атеросклероза, ни биохимические маркеры воспаления [71].

Кроме того, пептиды, мимикрирующие под апоА–I — основной аполипопротеин ЛПНП, могут быть полезны для снижения риска ССЗ у пациентов с СКВ. J.M. Woo с соавт. (2010) в своем исследовании оценивали эффекты L–4F (аполипопротеин A–1, миметический пептид) самостоятельно или в комбинации с правастатином у apoE–/–Fas–/–C57BL/6 самок мышей с остеопенией, аутоантителами к IgG, гломерулонефритом и атеросклеротическим поражением. Применение L–4F значительно снижало все вышеперечисленные маркеры/проявления ускоренного атеросклероза в этой модели СКВ у мышей [72].

Известно также, что противомалярийные препараты могут оказывать кардиопротективное действие [73]. В недавнем исследовании С. Ponticelli с соавт. (2017) сообщили, что долгосрочный прием гидроксихлорохина (ГХХ) в сочетании с низкой дозой аспирина может обеспечить высокую эффективность в первичной профилактике ССЗ при СКВ [73]. I. Ruiz–Arruza с соавт. (2018) продемонстрировали, что те пациенты с СКВ, которые получали длительную терапию ГК в низких дозах в сочетании с ГХХ, имели снижение частоты ССЗ, связанных с приемом ГК, по сравнению с больными СКВ, получавшими монотерапию ГК [74].

Терапия, направленная на ИФН, стала многообещающей и перспективной стратегией при СКВ. Учитывая эти обнадеживающие результаты и предполагаемую роль ИФН в развитии атерогенеза, важно определить, может ли таргетное влияние принести пользу в терапевтическом ответе при предупреждении развития атеросклероза при СКВ. Недавнее исследование продемонстрировало, что использование ингибитора янус–киназы (JAK) тофацитиниба улучшает течение СКВ у мышей и связанные с ней сосудистые дисфункции [75]. Однако окончательную роль ингибиторов JAK и терапии, направленной против ИФН, в профилактике ССЗ при СКВ еще предстоит определить.

Как уже упоминалось, гомоцистеин оказывает токсическое действие на эндотелий, а гипергомоцистеинемия ассоциирована с атеросклерозом в целом, а также при СКВ. Фолиевая кислота может снизить концентрацию гомоцистеина в сыворотке, и, хотя эффективность этого подхода не является общепризнанной, назначение фолатов может быть недорогим и безопасным способом снижения риска ССЗ при СКВ [76].

Как уже упоминалось, люпус–нефрит, более высокие значения индексов повреждения тканей SLICC и SLEDAI являются ассоциированными с СКВ факторами риска ССЗ, следовательно, адекватный контроль активности заболевания с агрессивной и адекватной иммуносупрессивной терапией будет предотвращать развитие атеросклероза и сердечно–сосудистых осложнений при СКВ.

Выводы

Повышенная распространенность ССЗ при СКВ даже после коррекции традиционных факторов риска хорошо известна. Выявлен ряд доказанных ассоциаций развития ССЗ при СКВ с клиническими, генетическими и иммунологическими характеристиками заболевания. Ряд СКВ–специфических механизмов, таких как дисфункциональная иммунная регуляция, дефект функционирования эндотелиальных клеток и репарации сосудов, способствует раннему развитию атеросклероза при СКВ. Патогенетическое понимание этих сложных взаимодействий значительно продвинулось в последние годы, но требуется дальнейшее изучение и понимание клинической значимости этих факторов в снижении частоты возникновения ССЗ, связанных с СКВ. Продолжаются исследования по выявлению других механизмов, которые приводят к ускоренному развитию ССЗ при СКВ, для обеспечения лучших молекулярных кандидатов для терапевтического вмешательства и, в конечном итоге, для улучшения исходов лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, при этом авторы не получали от отдельных лиц и организаций финансовой поддержки исследования, гонораров и других форм вознаграждения.

Информация о вкладе каждого участника: Егудина Е.Д. — обзор литературы по проблеме, написание текста, подготовка статьи к печати; Головач И.Ю. — концепция и дизайн статьи, написание, литературная и научная правка текста, подготовка статьи к печати; Ханюков А.А. — обзор литературы по теме, редактирование текста.