Журнал «» №3-4 (65-66), 2019

Введение

В соответствии с определением Американского колледжа акушерства и гинекологии, диагноз хронической гипертензии у беременных выставляют в том случае, если систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт.ст. выявляют до беременности или до 20–й недели гестации. Внесение последнего пункта было связано с тем, что многие женщины обращаются за медицинской помощью только тогда, когда становятся беременными [1, 2].

По данным разных авторов, частота хронической гипертензии у беременных составляет 1–5 % [3, 4] и неуклонно продолжает расти, что связано преимущественно с эпидемией ожирения и увеличением материнского возраста [3].

Существует много негативных следствий хронической гипертензии у беременных. Прежде всего это утяжеление самого состояния: при плохом контроле давления значительно чаще развивается тяжелая гипертензия (≥ 160/110 мм рт.ст.), чем при хорошем контроле. (В процитированной работе под «плохим контролем давления» подразумевается целевое ДАД на уровне 100 мм рт.ст.; под «хорошим контролем давления» — целевое ДАД 85 мм рт.ст.) [5]. В одном из метаанализов также было продемонстрировано, что антигипертензивная терапия уменьшает риск тяжелого повышения давления у беременных с хронической гипертензией [6].

Следующим следствием хронической гипертензии у беременных является повышение риска заболеваемости и смерти матери, плода или новорож–денного.

Например, в метаанализе [7] было выявлено, что хроническая гипертензия увеличивает частоту сочетанной преэклампсии, кесарева сечения, прежде–временных родов раньше 37 недель гестации, веса новорожденных < 2500 граммов, госпитализации в неонатологическое отделение и перинатальной смертности.

В популяционном исследовании [8] было обнаружено, что хроническая гипертензия приводит к росту внутригоспитальной материнской, фетальной и неонатальной смертности. Кроме того, росла частота инсультов, почечной недостаточности, отека легких, тяжелой преэклампсии, отслойки плаценты у матерей; синдрома задержки развития плода, недоношенности, низкого и очень низкого веса, респираторного дистресс–синдрома у новорожденных.

Когда беременных делили на группы в соответствии с их артериальным давлением, то риск развития вышеперечисленных осложнений закономерно рос в ряду увеличения давления от менее 140/90 мм рт.ст. до 140–150/90–99 мм рт.ст. и до 151–159/100–109 мм рт.ст. [9].

При использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) степень гипертензии и выраженность осложнений могут быть даже хуже, чем при естественной беременности [10].

Наконец, еще одним негативным следствием хронической гипертензии у беременных является тот факт, что она может утяжелять гипертензию, увеличивать риск сердечно–сосудистых, цереброваскулярных и прочих осложнений в последующие годы жизни женщин, в том числе и во время следующей беременности [3, 11, 12].

С учетом актуальности проблемы очевидна необходимость поиска эффективных фармакологических средств для борьбы с хронической гипертензией у беременных. В этом направлении украинские исследователи С.Н. Геряк, И.Е. Гуменная, И.В. Корда и В.Ю. Добрянская выполнили открытое контролируемое исследование, результаты которого были опубликованы на украинском и английском языках [13, 14]. Далее на эту работу мы будем ссылаться по первому автору английской версии в виде «Гуменная И.Е. и соавт.». В исследовании сравнивали антигипертензивную эффективность и безопасность обычных бета–блокаторов (атенолол, метопролол, бисопролол) и бета–блокатора с сосудорасширяющими свойствами (небиволол), в обоих случаях назначаемых в комбинации с центральным альфа–адреномиметиком (метилдопа). Цель нашей статьи сводилась к краткому обзору основных результатов этой работы.

Для ясности отметим, что в соответствии с со–временной классификацией атенолол, метопролол и бисопролол относят к кардиоселективным невазодилататорным бета–блокаторам. Их эффект проявляется в основном благодаря блокаде β₁–адренорецепторов сердца. Небиволол относится к группе кардиоселективных вазодилататорных бета–блокаторов и в дополнение к β₁–адреноблокаде расширяет сосуды за счет усиления образования оксида азота (NO) [15].

Небиволол уменьшает эндотелиальную дисфункцию, сопровождающую артериальную гипертензию, и, стимулируя β₃–адренорецепторы, повышает активность эндотелиальной NO–синтазы, приводя к образованию NO. Препарат проявляет антиоксидантные свойства, обладает благоприятным профилем в отношении липидного и углеводного метаболизма. В частности, он достоверно снижает уровень триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); он не уменьшает чувствительность к инсулину подобно атенололу и не влияет на частоту новых случаев сахарного диабета. Такие побочные эффекты, как утомляемость, депрессия, брадикардия, ухудшение сердечной сократимости и бронхоспазм, очень редко возникают при использовании небиволола [16–18].

Краткий обзор результатов работы И.Е. Гуменной и соавт. [13, 14]

Пациенты и проводимое лечение

В период 2013–2018 гг. в исследование было включено 228 женщин, за которыми наблюдали примерно по 90 дней до и после родов. Во всех случаях имелась доношенная (40 ± 2 недели) одноплодная беременность, спонтанное начало родов в перед– нем виде затылочного предлежания.

Среди женщин 56 были условно здоровы и составили контрольную группу. У остальных 172 женщин еще до наступления беременности был диагностирован один из вариантов хронической артериальной гипертензии (гипертоническая болезнь I–II стадии, II степени тяжести; артериальная гипертензия на фоне патологических состояний, сопровождающихся вегетососудистой дисфункцией, и/или эпизоды артериальной гипертензии в анамнезе). У участниц не было симптоматической артериальной гипертензии и преэклампсии.

Всех женщин с хронической артериальной гипертензией разделили на три группы:

— не лечивших гипертензию до беременности и имевших плохой комплайенс к лечению во время беременности (n = 58);

— принимавших во время беременности метилдопу + обычные бета–блокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол; n = 57);

— принимавших во время беременности метилдопу + бета–блокатор с сосудорасширяющими свойствами (небиволол 5–10 мг/день перорально; n = 57).

В ходе исследования было проанализировано влияние указанных программ антигипертензивной терапии на САД и ДАД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и частоту дыхания (ЧД) во время родов и в ближайшем послеродовом периоде. Кроме того, было изучено влияние антигипертензивной терапии на ряд других параметров здоровья матери и ребенка (величина кровопотери, значение по шкале Апгар, вес ребенка и т.д.).

У части женщин роды проводили в условиях спинальной/эпидуральной анальгезии, у части — без нее. Поскольку данный вид анальгезии влияет на гемодинамические параметры, то при проведении статистического анализа поступали следующим образом. Влияние антигипертензивной терапии на САД, ДАД, ЧСС и ЧД оценивали только среди женщин, не получавших спинальную/эпидуральную анальгезию:

— контрольная группа (n = 20);

— не лечившие гипертензию (n = 24);

— метилдопа + обычные бета–блокаторы (n = 22);

— метилдопа + небиволол (n = 22).

Влияние антигипертензивной терапии на дополнительные параметры (величина кровопотери, значение по шкале Апгар, вес ребенка и т.д.) оценивали среди всех женщин, без разделения на получавших и не получавших спинальную/эпидуральную анальгезию.

Результаты

Влияние на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и частоту дыхания

Влияние антигипертензивной терапии на САД, ДАД, ЧСС и ЧД оценивали в начале I периода родов, непосредственно во время I периода родов (переход латентной фазы родов в активную — раскрытие шейки матки более 3 см), во время II и III периодов родов и спустя 2 ч после родов.

Из рис. 1 видно, что у рожениц без лечения САД во всех точках превышало таковое в контрольной группе. При назначении метилдопы и обычных бета–блокаторов САД снижалось во II периоде родов, однако, несмотря на это, во всех точках продолжало превышать таковое в контрольной группе.

Лишь при назначении метилдопы и небиволола САД снижалось настолько, что во всех точках переставало достоверно отличаться от САД в контрольной группе (т.е. становилось практически таким, как давление здоровых рожениц).

Динамика ДАД в целом соответствовала динамике САД, поэтому подробно мы ее описывать не будем. Авторы цитируемой работы обратили внимание на тот факт, что ДАД в группе с обычными бета–блокаторами становилось ригидным (практически не менялось: I период — 102,1 мм рт.ст., II период — 103,4 мм рт.ст., III период — 102,8 мм рт.ст.). Этот негативный феномен не наблюдался в группе с небивололом.

Интересный феномен наблюдался и в отношении ЧСС. У рожениц контрольной группы данный показатель увеличивался (начало родов — 87 уд/мин, I период — 91 уд/мин, II период — 99 уд/мин), что отражает физиологическую перестройку в связи с протеканием родов. У рожениц без лечения тахикардия была слишком высокой (II период — 111 уд/мин). У рожениц с метилдопой и обычными бета–блокаторами, напротив, наблюдалось недостаточное компенсаторное увеличение ЧСС (начало родов — 77 уд/мин, I период — 79 уд/мин, II период — 81 уд/мин), что влекло за собой нарастание одышки, чтобы удовлетворить потребности организма в кислороде. И лишь у рожениц с метилдопой и небивололом перестройка ЧСС и ЧД была максимально приближена к таковой в контрольной группе (без достоверных различий).

Использование спинальной/эпидуральной анальгезии в целом не влияло на вышеописанные закономерности, лишь незначительно изменяя оцениваемые показатели (например, САД могло быть снижено на 6–7 мм рт.ст., ЧСС — на 5 уд/мин и т.д.).

Авторы сделали вывод о том, что включение небиволола в схему лечения хронической артериальной гипертензии обеспечивало четкий контроль артериального давления и предотвращало резкое (скачко–образное) повышение САД, ДАД и ЧСС, что могло бы представлять опасность для здоровья матери и ребенка. На фоне лечения данным препаратом не возникала одышка.

Влияние на длительность и характер течения родов, величину кровопотери, оценку по шкале Апгар, вес новорожденных

Наличие хронической артериальной гипертензии влияет не только на работу сердечно–сосудистой системы, но и на ряд других параметров здоровья роженицы и ребенка.

В частности, было отмечено увеличение длительности родов. У первородящих в группе без лечения такой показатель, как длительность I периода родов более 8 часов, наблюдался у 10 (17,9 %) женщин, в группе с обычными бета–блокаторами — у 10 (17,5 %), в группе с небивололом — у 5 (8,6 %), в группе контроля — у 2 (3,6 %) женщин. Всем перечисленным роженицам в связи со слабой родовой деятельностью требовался тот или иной вид родостимуляции (простагландины, окситоцин, амнио– томия и т.д.). Из приведенных цифр видно, что рассматриваемый показатель в 5 раз выше в группах без лечения и с обычными бета–блокаторами и в 2,5 раза выше в группе с небивололом по сравнению с контрольной группой.

Объем кровопотери во время родов был достоверно выше в группах без лечения и с обычными бета–блокаторами. Только в группе с небивололом данный показатель достоверно не отличался от контрольной группы (рис. 2).

В ходе исследования был оценен один из производных показателей: количество женщин, у которых кровопотеря превышала 400 мл. В группе без лечения таких рожениц было 17 (30,4 %), в группе с обычными бета–блокаторами — 15 (26,3 %), в группе с небивололом — 5 (8,8 %), в контрольной группе — 2 (3,6 %). Налицо преимущества в той группе, которая вместе с метилдопой получала небиволол.

Оценка по шкале Апгар на 1–й минуте достоверно не отличалась от таковой в группе с небивололом и контрольной группе. В то же время в двух других группах показатель достоверно отличался в более низкую сторону (рис. 3).

Важным наблюдением было то, как проводимая антигипертензивная терапия влияет на вес ново–рожденных. В группе с небивололом и в контрольной группе он не различался, в то время как в остальных двух группах был достоверно снижен (рис. 4).

При оценке производного показателя «новорож–денные с весом менее 2500 граммов» в группе без лечения таких детей оказалось 10 (17,9 %), в группе с обычными бета–блокаторами — 11 (19,3 %), в группе с небивололом — 6 (10,5 %), в контрольной группе — 2 (3,6 %). Снова налицо преимущества в той группе, которая вместе с метилдопой получала небиволол.

Следовательно, при сравнении средних значений изученных показателей (рис. 2–4) достоверные различия между группой с небивололом и контрольной группой отсутствовали. Однако при изучении специфических подгрупп (длительность I периода родов более 8 часов у первородящих, количество женщин, у которых кровопотеря превышала 400 мл, новорожденные с весом менее 2500 граммов) некоторое преимущество у контрольной группы все же сохранялось.

Авторы сделали вывод о том, что включение небиволола в схему лечения хронической артериальной гипертензии способствовало максимальному приближению длительности и характера течения родов, объема кровопотери, значения по шкале Апгар и веса новорож– денных к значениям данных показателей в группе здоровых рожениц.

Механизмы антигипертензивного действия небиволола

Физиологические изменения артериального давления во время беременности выглядят следующим образом. У исходно нормотензивных беременных наблюдается постепенное снижение давления в течение 1–го триместра и первой половины 2–го триместра. В низшей точке среднее артериальное давление снижается на 8–10 мм рт.ст. (причем ДАД снижается обычно больше, чем САД). Далее наоборот, наблюдается подъем давления в течение второй половины 2–го триместра и 3–го триместра, в результате чего к родам давление возвращается к своим исходным цифрам [2, 19–21].

Более детально эти процессы представлены на рис. 5. Видно, что в течение первой половины беременности наблюдается увеличение сердечного выброса и объема циркулирующей крови (верхние две кривые на рисунке). Такая перестройка позволяет сердцу прокачивать больше крови, что обеспечивает беременную и плод достаточным количеством кислорода и питательных веществ [21, 22].

Казалось бы, рост сердечной деятельности должен был привести к подъему давления. Однако на самом деле среднее артериальное давление снижается на 8–10 мм рт.ст. (нижняя кривая на рисунке). Это связано с расширением сосудов (вазодилатацией), достигаемой выбросом таких местных медиаторов, как простациклин (PGI2) и оксид азота (NO). Эта реакция носит защитный характер, предотвращая рост давления у беременных [20, 21, 23].

У беременных с хронической артериальной гипертензией во многом нарушен именно этот последний механизм. У них сохраняется известная доля сужения сосудов (вазоспазм), что вносит вклад в патологическое повышение давления [24–26]. Более того, во многом именно вазоспазм определяет нарушение плацентарной перфузии и функции с последующими осложнениями у плода и ново– рожденного [27–29].

Механизмы антигипертензивного действия небиволола у беременных с хронической артериальной гипертензией все еще требуют тщательного изучения. Однако предполагается, что основу эффекта составляет способность препарата стимулировать высвобождение оксида азота (NO) и вызывать то самое расслабление сосудов, которое наблюдалось у здоровых беременных [13, 14].

Важно, что небиволол меньше снижает ЧСС, чем другие кардиоселективные бета–блокаторы, что рассматривается как положительный эффект: чем меньше будет снижен сердечный выброс, тем меньше снижается прокачка сердцем крови, так необходимой для доставки кислорода и питательных веществ организму беременной и плода [13, 14, 30].

Безопасность

В дополнение к типичным побочным эффектам бета–блокаторов, которые могут проявляться у человека (бронхоспазм и пр.), в ряде исследований было сообщено о негативном влиянии на течение беременности. Например, при проведении крупного популяционного когортного исследования K. Meidahl Petersen и соавт. было обнаружено, что назначение бета–блокаторов беременным женщинам связано с увеличением риска рождения плода с низкой массой тела для данного срока беременности (англ. small for gestational age), преждевременных родов и перинатальной смертности [31].

Эти же данные были подтверждены в процитированной нами работе И.Е. Гуменной и соавт. [13, 14], хотя авторы не вынесли обнаруженный ими факт в подробное обсуждение к статье. На рис. 4 видно, что масса новорожденных в группе здоровых беременных составила в среднем 3298,5 г, в группе беременных без лечения — 3118,9 г (p < 0,05). Однако в группе беременных с обычными бета–блокаторами (атенолол, метопролол, бисопролол) масса новорожденных (3002,2 г) оказалась даже ниже, чем если бы беременных не лечили вовсе (p < 0,05 по сравнению с беременными без лечения; наш собственный пересчет по t–критерию Стьюдента).

Однако там же, в процитированной нами работе И.Е. Гуменной и соавт. [13, 14], в группе с небивололом не было отмечено снижения массы ново– рожденных по сравнению с группой здоровых беременных (p > 0,05).

Следовательно, полученные данные позволяют предположить, что негативное влияние бета–блокаторов на течение беременности не следует рассматривать как общеклассовый эффект, а нужно соотносить с тем или иным препаратом в отдельности. В частности, небиволол, похоже, негативного действия не проявляет.

Это положение было подтверждено и в ряде других работ. Приведем примеры некоторых из них.

О.Н. Ткачева и соавт. сообщают о том, что в ходе исследования женщин с артериальной гипертензией во время беременности (хроническая гипертензия и гестационная гипертензия) не было отмечено негативного влияния небиволола на плод, а также на состояние здоровья, рост и развитие детей. Применение небиволола предотвращало развитие (наслоение) преэклампсии и осложнений, свойственных гипертензии беременных, — внутриутробной задержки развития и гибели плода, а также преждевременных родов [32].

А.М. Пристром и соавт. в своем исследовании женщин с артериальной гипертензией во время беременности (хроническая гипертензия и гестационная гипертензия) пришли к заключению, что монотерапия небивололом в дозе 5 мг/сут или его комбинацией с метилдопой либо амлодипином в краткосрочных режимах направлена на снижение частоты нарушений плацентарного кровотока, а в длительных режимах (от 2 до 17 недель, в среднем 10 недель) не приводит к повышению частоты нарушений плацентарного кровотока и не повышает риск синдрома задержки развития плода [33].

Таким образом, хотя в одном экспериментальном исследовании на крысах K. Altoama и соавт. [34] обнаружили способность небиволола негативно влиять на развитие плода и на постнатальное развитие, в клинических исследованиях это не подтвердилось. В приведенных выше работах И.Е. Гуменной и соавт. [13, 14], О.Н. Ткачевой и соавт. [32], А.М. Пристрома и соавт. [33] не было обнаружено какого–либо негативного влияния небиволола на организм беременной, плода или новорожденного.

Выводы

В исследовании И.Е. Гуменной и соавт. [13, 14] было продемонстрировано, что назначение небиволола в составе комбинированной терапии беременным с хронической артериальной гипертензией имело важное значение для нормального протекания родов: состояние гемодинамики и частота осложнений у рожениц, состояние и вес новорожденных приближались к таковым у здоровых беременных. Обычные бета–блокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол) не приводили к такому результату.

Негативное влияние бета–блокаторов на течение беременности не следует рассматривать как общеклассовый эффект, а нужно соотносить с тем или иным препаратом в отдельности. В частности, небиволол негативного действия не проявлял, о чем свидетельствуют результаты исследований И.Е. Гуменной и соавт. [13, 14], О.Н. Ткачевой и соавт. [32], А.М. Пристрома и соавт. [33].

Таким образом, в соответствии с данными отечественных исследований, небиволол может быть назначен в качестве эффективного и безопасного лечения беременным с хронической артериальной гипертензией.