Журнал «» №3-4 (65-66), 2019

Вступ

28 і 29 червня 2018 року в місті Стреза (Італія) пройшов симпозіум за участю основних світових експертів у галузі артеріальної гіпертензії (АГ) на тему «Сучасні перспективи використання блокаторів кальцієвих каналів для лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією». У рамках симпозіуму було приділено увагу новим рекомендаціям Європейського товариства кардіологів/Європейського товариства гіпертензії (ESC/ESH) з ведення артеріальної гіпертензії [1], а також ролі блокаторів кальцієвих каналів (БКК) в лікувальних протоколах, зі спеціальним акцентом на лерканідипіні.

Знадобився рік, щоб підготувати матеріали симпозіуму до публікації. У червні 2019 р. в журналі Future Cardiology побачила світ стаття G. Mancia і K. Tsioufis під назвою «Сучасні перспективи використання блокаторів кальцієвих каналів для лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією: роль лерканідипіну» [2].

Ця стаття, а також включені в неї літературні джерела стали основою даного огляду.

У вступі до своєї статті G. Mancia і K. Tsioufis [2] відзначили, що серцево–судинні захворювання є найбільш грізним вбивцею у світі, при цьому гіпертензія є найбільш важливим самостійним фактором, що робить внесок у серцево–судинну захворюваність і смертність. Незважаючи на успіхи в діагностиці й лікуванні, досягнуті за минулі 30 років, показник «недобраних» років здорового життя населення внаслідок гіпертензії збільшився на 40 % із 1990 р. Систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥ 140 мм рт.ст. відповідальний приблизно за 70 % інвалідизації і смертності, при цьому ішемічна хвороба серця (4,9 млн), геморагічний інсульт (2,0 млн) та ішемічний інсульт (15 млн) викликають велику частину САТ–пов’язаних смертей.

Короткий огляд нових ESC/ESH рекомендацій

Комбінована терапія для лікування артеріальної гіпертензії і роль блокаторів кальцієвих каналів

G. Mancia і K. Tsioufis [2] відзначають, що відповідно до нових рекомендацій ESC/ESH порогом систолічного артеріального тиску, що вимагає проведення терапевтичних втручань, для більшості пацієнтів є показник ≥ 140 мм рт.ст. Виняток становлять пацієнти віком понад 80 років, для яких поріг становить ≥ 160 мм рт.ст.

Цільовий рівень артеріального тиску, який повинен бути досягнутий у процесі терапії, визначений як < 140/90 мм рт.ст. для всіх пацієнтів і < 130/80 мм рт.ст. — для більшості пацієнтів за умови, що вони добре переносять таке зниження.

Було переконливо доведено, що всі 5 класів антигіпертензивних засобів, які широко застосовуються в даний час, — інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), бета–блокатори, блокатори кальцієвих каналів і діуретики — здатні ефективно знижувати артеріальний тиск. Відповідно до сучасних алгоритмів вони становлять основу антигіпертензивної терапії. У той же час здатність знижувати ризик розвитку інших серцево–судинних ускладнень може різнитися між класами.

Наприклад, стосовно блокаторів кальцієвих каналів в одному з метааналізів [3] було продемонстровано, що даний клас антигіпертензивних засобів знижує ризик розвитку інсультів, основних серцево–судинних ускладнень, серцево–судинної і загальної смертності. Ці дані були отримані при сукупній оцінці 10 рандомізованих клінічних досліджень, 30 359 пацієнтів.

З огляду на той факт, що монотерапія дозволяє знизити САД < 140 мм рт.ст. менше ніж у 20–25 % пацієнтів, у нових ESC/ESH рекомендаціях у переважній більшості випадків пропонується починати лікування з комбінованої терапії.

Крім загальних сучасних підходів до терапії АГ, G. Mancia і K. Tsioufis присвятили частину публікації [2] ураженням органів–мішеней з акцентом на ефективності БКК у запобіганні їм (або уповільненні прогресування).

Лерканідипін: ключові особливості

Лерканідипін є ліпофільним дигідропіридиновим БКК 3–го покоління з високою судинною селективністю [4]. Для препарату характерний малий час знаходження в крові: завдяки ліпофільності він досить швидко переходить звідти в мембрани гладком’язових клітин, змушуючи їх розслаблятися, тим самим розширюючи судини й знижуючи тиск [5]. Цікаво, що це стосується навіть тих гладком’язових клітин, які оточені бляшками холестеринів, що пояснює високу ефективність препарату в широкого кола пацієнтів, включаючи хворих із високим серцево–судинним ризиком і дифузним атеросклерозом [5, 6].

У цілому ефективність лерканідипіну була підтверджена:

— у пацієнтів із різним ступенем гіпертензії;

— у пацієнтів різного віку (молодих, середнього віку і літніх) при ізольованій систолічній гіпертензії;

— у пацієнтів із діабетом і нирковими порушеннями (препарат проявляє нефропротекторну дію, знижуючи мікроальбумінурію і підвищуючи кліренс креатиніну) [4].

Для лерканідипіну характерна низка особливостей, що заслуговують на особливу увагу. Коротко розглянемо деякі з них.

Передусім для лерканідипіну характерний повільний початок дії, що приводить до плавного зниження артеріального тиску й запобігає рефлекторній тахікардії. Препарат стійко знижує артеріальний тиск при прийомі 10 або 20 мг 1 раз на добу. Ефект проявляється у режимах як моно–, так і комбінованої терапії [7].

Далі, лерканідипін добре переноситься, і порівняно з ніфедипіном, ніфедипіном ГІТС і амлодипіном він викликає менше число побічних ефектів, особливо набряків нижніх кінцівок [4, 7].

І нарешті, особливим є вплив лерканідипіну на ниркову гемодинаміку [4, 8–11].

Як відомо, важливою частиною нефрону є аферентна артеріола, що приносить кров у гломерулу (нирковий клубочок), де з крові фільтрується первинна сеча, і еферентна артеріола, по якій кров відтікає від клубочка (рис. 1А). Кальцієві канали L–типу (CaL) розташовані в аферентній артеріолі. Ніфедипін блокує ці канали, розширюючи аферентну артеріолу.

І ось тут дослідники вбачають конфлікт у механізмі дії ніфедипіну. Будучи антигіпертензивним засобом і знижуючи системний артеріальний тиск, ніфедипін повинен зменшувати й гломерулярну гіпертензію, сприяючи нефропротекції. З іншого боку, розширюючи аферентну артеріолу, але зберігаючи звужену еферентну артеріолу, ніфедипін може сприяти розвитку внутрішньоклубочкової гіпертензії, посилюючи прогресування ниркової хвороби (рис. 1Б).

Кальцієві канали T–типу (CaT) розташовані в аферентній і еферентній артеріолах. Лерканідипін блокує CaL– і CaT–канали, розширюючи аферентну й еферентну артеріолу. Вважається, що в даному випадку вищеописаний конфлікт не відбувається. Розширення обох артеріол може призводити до зниження гломерулярної гіпертензії, що, на думку дослідників, сприяє реалізації основних нефропротекторних механізмів, а не їх ослабленню, як це відбувається в разі прийому ніфедипіну (рис. 1В). Нефропротекція пов’язана насамперед з тим, що при зниженні гломерулярного тиску зменшується (або припиняється) вихід білків плазми в сечу, яка формується, що неминуче чинить позитивний вплив на показники альбумінурії.

Амлодипін блокує CaL–канали й лише незначною мірою — CaT–канали, так що його ефект принципово не відрізняється від такого в ніфедипіну.

Лерканідипін: ефективність при монотерапії артеріальної гіпертензії

Як приклад дослідження, у якому лерканідипін призначався у вигляді єдиного антигіпертензивного засобу, G. Mancia і K. Tsioufis [2] розглянули дослідження ELYPSE [12]. Воно було спостережним за своїм характером і включало 9059 пацієнтів із рутинної клінічної практики (вік 63 ± 11 років; артеріальна гіпертензія 1–го і 2–го ступеня). Для лікування був призначений лерканідипін 10 мг 1 раз на день протягом 3 місяців. Були отримані такі результати дослідження:

1. Повний контроль тиску (< 140/90 мм рт.ст.) було досягнуто в 32 % пацієнтів. Це узгоджується з даними, наведеними раніше в цьому огляді для всіх антигіпертензивних засобів (монотерапія дозволяє знизити САД < 140 мм рт.ст. менше ніж у 20–25 % пацієнтів [2]).

2. Частота дигідропіридин–пов’язаних побочних ефектів (тахікардія, набряки тощо) становила всього 1 %.

3. Частота вибування з дослідження внаслідок побічних ефектів була < 1 %.

У ногу з новими рекомендаціями ESC/ESH: лерканідипін у режимах комбінованої терапії

Як приклад дослідження, у якому лерканідипін призначався в режимах комбінованої терапії, автори публікації розглядають дослідження [13] за участю 162 пацієнтів з АГ з повсякденної клінічної практики, які відповідали на терапію лерканідипіном, але не досягали нормалізації показників артеріального тиску (вік 62,5 ± 11,0 року; неускладнена есенціальна АГ). Як терапія використовувався лерканідипін 10–20 мг 1 раз на день у комбінації з одним із таких засобів: іАПФ, БРА, бета–блокатор або діуретик.

У результаті дослідження було встановлено, що всі комбінації достовірно знижували САТ і ДАТ більш виражено, ніж лерканідипін у монотерапії (p < 0,05). Крім того, у пацієнтів, які отримували комбінації «лерканідипін + іАПФ» або «лерканідипін + БРА», спостерігалося достовірне зниження рівня глюкози натще й тригліцеридів у плазмі крові. Під час дослідження побічних ефектів зафіксовано не було.

Був зроблений висновок про те, що комбінації, які включають лерканідипін, ефективно знижують артеріальний тиск і добре переносяться. У разі комбінування лерканідипіну з іАПФ і БРА спостерігаються додаткові позитивні зміни низки важливих метаболічних показників.

Лерканідипін: вплив на мікро– і макроальбумінурію

Вище були розглянуті переваги лерканідипіну, пов’язані зі здатністю розширювати аферентну й еферентну ниркові артеріоли, порівняно з ніфедипіном і амлодипіном. Ці відмінності знаходять відображення в результатах клінічних досліджень.

Автори базової статті [2], покладеної в основу цього огляду, послідовно розглянули результати таких досліджень: ACCOMPLISH, DIAL, ZAFRA і його продовження, RED LEVEL.

ACCOMPLISH: незадовільний ефект амлодипіну

У дослідження ACCOMPLISH були включені пацієнти з артеріальною гіпертензією і високим ризиком розвитку серцево–судинних ускладнень [15]. Метою дослідження було зіставлення ефективності 2 комбінацій: іАПФ (беназеприл) з діуретиком (гідрохлортіазидом) і іАПФ (беназеприл) з БКК (амлодипін). Із 2207 пацієнтів з вихідною мікроальбумінурією менша кількість хворих (n = 463) у групі «беназеприл + амлодипін» досягала нормоальбумінурії порівняно з групою «беназеприл + гідрохлортіазид» (n = 750). Тобто 41,7 проти 68,3 % (p = 0,0016).

DIAL: верифікація антиальбумінуричного ефекту лерканідипіну

Добре відомо, що засоби, які блокують ренін–ангіотензинову систему (іАПФ і БРА), мають нефропротекторну дію [8]. Тому їх можна розглядати як референтні препарати при оцінці нефропротекторних властивостей інших антигіпертензивних засобів.

У дослідження DIAL були включені пацієнти з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом 2–го типу і мікроальбумінурією [16]. У результаті дослідження було з’ясовано, що і лерканідипін, і раміприл однаково знижують артеріальний тиск і альбумінурію, без достовірної відмінності між препаратами.

ZAFRA і його продовження: дозозалежний ефект лерканідипіну

У дослідження ZAFRA були включені пацієнти з артеріальною гіпертензією і хронічною нирковою недостатністю [17]. Використання лерканідипіну 10 мг у комбінації з блокаторами ренін–ангіотензинової системи (іАПФ і БРА) призвело до незначного зниження протеїнурії в 1–й місяць лікування. Однак ефект став значущим і достовірним до 6–го місяця терапії.

Пізніше було продовжено дослідження ZAFRA за тим же протоколом, тільки була використана більш висока доза лерканідипіну (20 мг) [8]. Протеїнурія знижувалася достовірно вже через 1 місяць лікування. До 6–го місяця лікування зниження протеїнурії було достовірно більш значущим, ніж при використанні лерканідипіну в дозі 10 мг.

 RED LEVEL: перевага лерканідипіну над амлодипіном

У дослідження RED LEVEL були включені пацієнти з артеріальною гіпертензією, які мали цукровий діабет і/або хронічну хворобу нирок [18]. При лікуванні лерканідипіном + еналаприл було відзначено достовірне зниження альбумінурії відносно вихідного рівня упродовж усіх 12 місяців дослідження (3 місяці: –162,5 мг/24 години, p = 0,0439; 6 місяців: –425,8 мг/24 години, р = 0,0010; 12 місяців: –329,0 мг/24 години, p = 0,0011). При лікуванні амлодипіном + еналаприл достовірне зменшення альбумінурії було відзначено тільки через 3 місяці. Через 6 і 12 місяців достовірні відмінності були відсутні.

Обидва види терапії викликали однакове зниження артеріального тиску.

Висновки

З появи першого дигідропіридинового БКК — ніфедипіну робилися неухильні спроби покращити цю молекулу або способи її доставки, щоб при збереженні того ж або досягненні більшого ефекту забезпечити кращу переносимість терапії. Так, свого часу з’явилися ніфедипін ГІТС і амлодипін. Однак наука не стоїть на місці, і пильна увага світових експертів у галузі артеріальної гіпертензії до лерканідипіну, мабуть, приведе до зміни лідерства на користь даного препарату.

Причина цього — унікальні властивості лерканідипіну. Будучи ліпофільним дигідропіридином 3–го покоління, він практично не викликає рефлекторної тахікардії. Порівняно з амлодипіном він рідше призводить до розвитку периферичних набряків і забезпечує значущий нефропротекторний ефект.

При цьому за можливістю знижувати артеріальний тиск лерканідипін не поступається іншим антигіпертензивним засобам.

Також важливо, що апробація лерканідипіну в умовах рутинної клінічної практики дала добрі результати як щодо ефективності, так і щодо переносимості (два з процитованих досліджень [12, 13]).

Отже, незважаючи на те що молекула лерканідипіну продовжує вивчатися в експериментальних і клінічних дослідженнях, уже сьогодні цей препарат можна рекомендувати до широкого застосування у хворих з артеріальною гіпертензією та її ускладненнями.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.