Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №5, 2019

Актуальною проблемою цивілізаційного розвитку будь-якої країни є збереження й покращення стану здоров’я населення. Показники здоров’я населення мають бути не тільки одними з провідних показників економічного добробуту держави, але й маркером екологічного, соціального й психологічного стану країни. Економічні проблеми, які мають місце в нашій країні протягом останніх років, у сукупності з екологічними негараздами й соціальними проблемами, які вирішує спільнота, призвели до істотного погіршення показників здоров’я населення. Особливу занепокоєність фахівців викликає стан здоров’я дитячого населення країни, тому що від здоров’я підростаючого покоління залежать перс-пективи майбутнього розвитку країни. Реформи в галузі охорони здоров’я, що впроваджуються зараз в Україні, дозволять стандартизувати педіатричну медичну допомогу на засадах доказової й персоніфікованої медицини та сприятимуть впровадженню інновацій у педіатричну практику [5].

У структурі загальної захворюваності дитячого населення патологія шлунково-кишкового тракту традиційно посідає друге місце після хвороб органів дихання. Маніфестація проявів порушення травної системи може відбуватися вже з перших днів життя дитини й значно погіршувати якість життя дитини й родини в цілому. Слід зазначити, що більшість цих проявів не мають під собою органічних підстав і мають функціональний характер [4, 6, 8]. Враховуючи поширеність функціональних кишкових розладів у дітей раннього віку на тлі анатомо-фізіологічних особливостей, можна вважати, що ці стани в більшості дітей мають адаптаційний характер за умов дозрівання органів травного тракту.

Актуальність вивчення проблеми функціональних гастроінтестинальних розладів (ФГР) у дітей насамперед пов’язана з необхідністю визначення серед дітей різного віку груп ризику розвитку основних функціональних порушень, зі своєчасною оцінкою основних клінічних проявів і вибором оптимальних методів діагностики й лікування. Вивченню проблем додають доцільності катамнестичні дані дітей із ФГР, які свідчать про високий ризик розвитку й ускладнений перебіг органічних захворювань шлунково-кишкового тракту в дітей цієї групи в подальшому.

Згідно із сучасними уявленнями, функціональні порушення являють собою різноманітні розлади взаємодії між кишечником і головним мозком (disorders of gut-brain interaction) [14]. Відповідно до Римських критеріїв ІV (2016) виділяють дві основні групи ФГР: група G — функціональні порушення в новонароджених і малюків, група Н — порушення в дітей і підлітків.

Морфофункціональною основою порушення цереброінтестинальної взаємодії в новонароджених і малюків виступає недосконалість моторної функції (фізіо-логічний гастроезофагеальний рефлюкс, порушення акомодації шлунка й пілоричної моторики, дискінезії тонкої й товстої кишки), секреції (значна варіабельність активності шлункової, панкреатичної й кишкової ліпази, низька активність пепсину, незрілість дисахаридаз, зокрема лактази) [6, 17].

Серед ФГР у дітей раннього віку найчастіше зустрічаються прояви малюкової кольки, функціонального запору й регургітація в немовлят. У дітей старшого віку й підлітків переважають функціональна диспепсія, функціональний абдомінальний біль і різні варіанти синдрому подразненого кишечника [6]. Основним синдромом, яким здатні маніфестувати найбільш поширені ФГР, незалежно від віку дитини, є больовий. Синдром абдомінального болю не є специфічним для ФГР, тому велику увагу необхідно приділяти виключенню можливих органічних причин болю в будь-якому віці дитини. Заспокоює той факт, що, за даними літератури, у 95 % малюків біль має функціональний характер [4, 10].

Патогенез функціональної кольки визначається сукупністю різних причин і механізмів. Одним зі значущих чинників розвитку болю є незрілість центральної й периферичної регуляції іннервації кишечника. Це призводить до нерівномірного збудження перистальтичною хвилею різних ділянок кишечника й розвитку різкого спазму певних відділів тонкого кишечника, що й проявляється болем у вигляді кольки.

Значуща складова болю в дітей різного віку обумовлена підвищеним газоутворенням і розтягуванням стінки кишечника. Транзиторна лактазна недостатність на тлі гіпоксичного пошкодження ентероцитів і вікових особливостей ферментативної активності кишечника, особливо в дітей з малим терміном гестації, сприяє розвитку кишкового метеоризму в процесі перетравлення їжі.

Дискінетичні порушення товстої кишки з одночасним виникненням гастроілеального й гастроцекального рефлексів провокують часті напади малюкової кольки під час або після прийому їжі.

Підтверджено наявність взаємозв’язку між рівнем деяких гастроінтестинальних гормонів у крові дітей і вираженістю проявів малюкової кольки. Низка гормоноподібних речовин (гастрин, секретин, холецистокінін, мотилін тощо) здатні чинити регулюючий вплив на моторну й секреторну функції шлунково-кишкового тракту. Підвищення вмісту мотиліну на тлі дефіциту холецистокініну в дітей віком до 3 місяців сприяє стійким і вираженим проявам абдомінального больового синдрому. Низька концентрація холецистокініну також обумовлює високу збудливість й подразливість дітей із проявами ФГР [7, 11, 14].

Результатом розладів моторної й чуттєвої функцій при ФГР у дітей раннього віку є порушення секреторної функції й стану проникності епітеліального бар’єра, що є одночасно і наслідком, і причиною порушень мікробіоти кишечника. Дослідження свідчать, що в дітей із малюковою колькою мікробіоценоз кишечника є менш різноманітним, ніж у здорових дітей. Крім того, зміни мікробіоти в дітей раннього віку з функціональними гастроінтестинальними порушеннями супроводжуються збільшенням вмісту кишкової палички, клебсієли й зниженням кількості лактобактерій. Підвищення питомої ваги представників умовно-патогенної флори тягне за собою надлишкову продукцію коротколанцюгових жирних кислот (ацетат, бутират, пропіонат) і газів (метан, водень, двоокис вуглецю). Подальше накопичення цих продуктів призводить до декон’югації жовчної кислоти й підкислення катіонів товстої кишки, що порушує транспорт рідини й електролітів через слизову товстого кишечника з розвитком діарейного синдрому в поєднанні з проявами кишкового метеоризму. Порушення ферментації вуглеводів бактеріями та їх всмоктування є причиною підвищення продукції водню, що асоціюється з діарейним синдромом, на той час як значна продукція метану пов’язана з формуванням запору [16, 19].

Протягом останніх років зросла цікавість фахівців до ролі мікробіому в патофізіології малюкової кольки. Вплив сукупності мікроорганізмів кишечника на стан здоров’я хазяїна настільки потужний, що Marc Pigrau та співавт. [34] запропонували концепцію осі «мікробіом — кишечник — головний мозок».

Пильна увага науковців до мікробіотичного фактора при функціональних гастроінтестинальних розладах у дітей раннього віку поясняється також тим фактом, що протягом останніх років для корекції ФГР широко використовуються саме пробіотичні препарати [33].

Згідно з рекомендаціями Всесвітньої гастроентерологічної організації (World Gastroenterology Organisation, WGO) від 2017 року, до пробіотиків відносять живі мікроорганізми, які здатні приносити користь при введенні їх в організм хазяїна в адекватній кількості. Мікроорганізми, що застосовуються як пробіотики, повинні відповідати ряду таких критеріїв і вимог:

— генетична ідентифікація (рід, вид, штам);

— здатність прикріплюватись до слизових оболонок і зберігати життєздатність і функціональні властивості в кишечнику протягом певного часу;

— стійкість при контакті з активними речовинами шлунково-кишкового тракту (ферменти, соляна кислота, жовчні кислоти);

— високий рівень стабільності під час технологічного процесу виробництва препарату;

— висока клінічна ефективність як у лабораторних, так і в клінічних умовах;

— високий рівень безпеки застосування (відсутність токсичності, патогенності, резистентності до антимікробних засобів) [36].

Сучасний фармацевтичний ринок щорічно пропонує нові пробіотичні препарати, однак вибір з усього різноманіття дійсно ефективного засобу залишається важливою проблемою для лікарів усіх спеціальностей, а особливо педіатрів. Це обумовлено нестабільністю й вразливістю мікробіоти дитини, великою залежністю від внутрішніх і зовнішніх впливів.

При виборі й призначенні пробіотичних препаратів для лікування функціональних або органічних захворювань травної системи в дітей раннього віку необхідно враховувати фізіологічні й біохімічні властивості мікроорганізмів, що входять до їх складу. Найчастіше пробіотичні препарати містять представників видів Lactobacillus та Bifidobacterium, але необхідно пам’ятати, що основні ефекти представників мікробіоти штамозалежні, навіть представники одного виду бактерій можуть мати суттєві відмінності. До найбільш відомих пробіотичних штамів належать лактобактерії (L.аcidophilus, L.casei, L.bulgaricus, L.reuteri, L.plantarum, L.rhamnosus GG (LGG)), біфідобактерії (В.bifidum, B.adolescentis, B.infantis, B.longum, B.thermophillus тощо) і грампозитивні коки (Str.thermophilus, Staph.diaаcetylactis, Enterococcus faecium) [2, 9, 18].

На сьогодні найбільша кількість наукових робіт у фахових джерелах (понад 400 публікацій, 15 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень) присвячена LGG — представнику грампозитивних анаеробних бактерій, що не утворюють спор [7].

Вивчення властивостей цього мікроорганізму почалось ще з кінця ХХ століття й триває до цього часу. Успіхи медичної мікроекології й розвиток сучасних молекулярно-генетичних методів, розробка нових наукових технологій у галузі дослідження мікробіоти людини (геноміки, транскриптоміки, епігеноміки, протеоміки) дозволили ретельно вивчити можливі метаболічні, біохімічні й імунологічні особливості симбіотичних і антагоністичних стосунків між цим представником мікробіоти й організмом хазяїна. Проведені дослідження в різних вікових групах пацієнтів дозволили культурі LGG отримати підтверджений статус безпеки (Qualified Presumption of Safety, QPS) від наукового комітету Європейської комісії з ліків і харчових продуктів (EFSA Scientific Committee) [3, 23, 30].

LGG має високу активність щодо широкого спектра патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів, чинить пряму антимікробну й антитоксичну дію щодо вірусів роду Rotavirus і бактерій C.difficile та E.coli. Відповідно до рекомендацій експертів Європейського товариства педіатричної гастроентерології, гепатології та нутриціо-логії із застосування пробіотиків (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2014; ESPGHAN), на даний час тільки два штами можуть бути рекомендовані для лікування гострої діареї в дітей: LGG і S.boulardii. Це дозволяє успішно застосовувати пробіотики, до складу яких входить LGG, для лікування ротавірусних ентеритів і профілактики й лікування нозокоміальних інфекцій [17]. Дослідження A. Guarino та співавт. [17] за участю 287 дітей з гострою діареєю не тільки показали ефективність LGG щодо зменшення тривалості вірусної діареї приблизно на 10 % (середня тривалість 123 години в групі плацебо проти 110 годин у дітей, які отримували препарати з LGG) і термінів госпіталізації дітей з ентеритом, але й продемонстрували значне зниження частоти виділення ротавірусу після лікування.

Загальносвітовою проблемою на сьогодні залишається проблема антибіотик-асоційованої діареї (ААД). Статистичні дані свідчать, що в 5–30 % пацієнтів, які отримують антибактеріальну терапію, розвиваються декомпенсовані порушення мікробіоти кишечника, які клінічно проявляються діарейним синдромом. Серед етіологічних факторів ААД одне з провідних місць посідає грампозитивна спороутворююча облігатно-анаеробна бактерія C.difficile, що спричинює псевдомембранозний коліт. Міжнародний клінічний досвід уже сьогодні свідчить, що ААД, викликана C.difficile, може набути характеру пандемії. Цьому сприяють циркуляція високовірулентних госпітальних токсигенних штамів C.difficile, зростання інвазивності медичних втручань, агресивна антибактеріальна терапія, збільшення числа пацієнтів із факторами ризику розвитку ААД [20, 26, 35].

Метааналіз, проведений Lynne V. McFarland [27], включав 21 рандомізоване клінічне дослідження з профілактики антибіотик-асоційованої діареї з дослідженням ефективності чотирьох пробіотиків. У роботі доведено, що тільки LGG і S.boulardii мали достатню ефективність проти C.difficile-інфекції.

Важливою особливістю пробіотичних бактерій є їх здатність до підвищеної адгезії на слизовій оболонці. Адгезія є невід’ємним механізмом колонізаційного потенціалу пробіотичних мікроорганізмів для реалізації протиінфекційної дії. Фіксація відбувається завдяки глікокон’югованим рецепторам, забезпечує колонізаційну резистентність і перешкоджає адгезії й інвазії патогенних мікроорганізмів. Максимальною здатністю до адгезії відзначаються пробіотичні штами LGG, B.lactis BB12 [13, 31].

Адгезія LGG сприяє зміцненню бар’єрних властивостей слизової оболонки за рахунок підвищення синтезу білків оклюдинів у зоні міжклітинних контактів, підвищенню синтезу муцину, стимуляції синтезу й активації рецептора епітеліального фактора росту [28, 37, 38].

Адгезія бактерій до кишкового епітелію дозволяє пробіотикам реалізовувати взаємодію з імунною системою кишечника. Пробіотичні мікроорганізми впливають на вроджений і адаптивний імунітет на рівні епітелію, дендритних клітин, моноцитів/макрофагів, Т- і В-лімфоцитів і NK-клітин. Пробіотики перешкоджають апоптозу шляхом активації антиапоптотичних Akt-протеїнкіназ й покращують тим самим стан кишкового епітелію, як було показано в експерименті з призначенням LGG при цитокін-індукованому апоптозі [1].

Відомо, що одним із важливих патогенетичних механізмів формування імунопатології в дітей, які часто хворіють, є порушення мукозального імунітету. Зниження активності факторів місцевого імунітету значною мірою сприяє розвитку вірусно-бактеріальних інфекцій, персистенції збудника й розвитку специфічних ускладнень. Результати проведених рандомізованих плацебо-конт-рольованих досліджень показали, що застосування пробіотиків, які містять LGG, у групі дітей, які часто хворіють, віком від 2 до 6 років на 27–31 % зменшує частоту гострих респіраторних інфекцій порівняно з групою плацебо. Ці ефекти стали можливими за рахунок підвищення рівня сироваткового IgA, збільшення фагоцитарної активності завдяки посиленню експресії на поверхні фагоцитів рецепторів CR1, CR3, FcyRIII і FCaR, що полегшувало розпізнавання ними патогенів, посилення продукції інтерлейкіну-12 і -15, які є ключовими цитокінами для дозрівання й активації природних кілерів і суттєвого зниження продукції прозапальних цитокінів [15, 21, 29].

Однією з основних функцій мікрофлори кишечника є участь у процесах ферментативного перетравлювання й всмоктування основних харчових інгредієнтів. Для деяких груп бактерій основним шляхом катаболізму вуглеводів і основним джерелом енергії у вигляді АТФ є процес бродіння. У цьому процесі анаеробного окиснення вуглеводів кінцевим продуктом виступає молочна кислота, саме тому процес зветься молочнокислим бродінням, а бактерії, що ферментують цей процес, — молочнокислими. Залежно від того, які продукти утворюються в результаті бродіння, молочнокислі бактерії прийнято поділяти на 2 групи: гомоферментативні й гетероферментативні. Гомоферментативні бактерії утворюють головним чином молочну кислоту (понад 90 % усіх продуктів бродіння), а гетероферментативні бактерії близько 50 % глюкози перетворюють у молочну кислоту, а решту — в етиловий спирт, діацетил, перекис водню, оцтову кислоту й вуглекислий газ. Представники гомоферментативних бактерій газів не виробляють.

Принципова відмінність між двома типами бактерій полягає в різному наборі ферментів гліколізу. У групі гомоферментативних бактерій основний фермент гліколізу — альдолаза, на той час як основний фермент гетероферментативних бактерій — фосфокетолаза. Окрім основного ферменту, представники гетероферментативних бактерій мають ще досить широкий спектр ферментативної активності, що проявляється вираженою здатністю до синтезу різноманітних біологічно активних речовин.

Відповідно до рекомендацій WGO від 2017 року, при виборі препарату для лікування дітей раннього віку з функціональними й органічними захворюваннями травного тракту перевагу слід віддавати пробіотичним препаратам, до складу яких входять представники гомоферментативних бактерій. Цей вибір є доцільним, тому що кінцеві продукти молочнокислого бродіння накопичуються в кишковому середовищі в різних кількісних співвідношеннях залежно від особливостей мікроорганізму й оточуючих умов і здатні істотно впливати на процеси перетравлювання й всмоктування в кишечнику. Використання пробіотичних штамів гетероферментативних бактерій у деяких випадках може провокувати прояви кишкового метеоризму за рахунок накопичення газів. До цього можуть приєднуватися розлади у вигляді діарейного синдрому через підвищення вмісту водню. Розвиток побічних ефектів при застосуванні штамів гетероферментативних бактерій найбільш імовірний у дітей раннього віку за рахунок нестабільності ферментативних механізмів і напруженості біохімічних процесів.

Lactobacillus rhamnosus GG належить до групи гомоферментативних бактерій. Продукт кінцевого метаболізму лактози за участю LGG — молочна кислота — чинить потужний позитивний вплив на мікробіоту кишечника за рахунок зниження рН кишкового середовища. Підтримання оптимальних значень рН створює умови, непридатні для життєдіяльності патогенних бактерій, і сприяє росту представників автохтонної мікрофлори, нормалізує гемодинаміку кишкового тракту, регулює моторику кишечника й темпи транзиту їжі, сприяє стабілізації проникності стінки кишечника та підтриманню стабільності епітеліоцитів [9, 12].

Досвід застосування пробіотичних препаратів, що містять LGG, з метою корекції функціональних гастроінтестинальних розладів у дітей раннього віку продемонстрував високу клінічну ефективність препаратів. Дослідження, проведене Anna Pärtty та співавт. [32] у 2013 році, продемонструвало, що прояви малюкової кольки, загального занепокоєння, кишкового метеоризму, різні форми порушення дефекації спостерігались на 33 % рідше в групі дітей, які отримували пробіотичні препарати з LGG, ніж у дітей контрольної групи. Катамнестичне обстеження, виконане через рік після лікування, показало збереження позитивного впливу проведеної терапії на показники фізичного й психічного здоров’я дітей із дослідної групи.

Безпека застосування L.rhamnosus неодноразово описана в експериментальних і клінічних дослідженнях щодо використання пробіотичного штаму як у хворих на органічні й функціональні захворювання, так і у здорових осіб (Dani et al., 2002; Salminen et al., 2004). Неодмінною перевагою пробіотиків, до складу яких входить LGG, є безпека використання без виникнення будь-яких несприятливих побічних ефектів серед різних вікових груп пацієнтів — від новонароджених до людей похилого віку (Floch et al., 2008). Використання LGG у вагітних жінок і новонароджених з метою запобігання колонізації Candida є вагомим доказом високого профілю безпеки пробіотика [22, 25]. Доведено, що ризик розвитку бактеріємії при застосуванні LGG навіть у новонароджених становить менше ніж 1 випадок на 1 млн [24].

Вплив раннього призначення пребіотичних і пробіотичних препаратів на самопочуття недоношених дітей (гестаційний вік 32–36 тижнів і маса тіла при народженні > 1500 г) оцінювався в дослідженні A. Pärtty і співавт. Діти були розподілені на 2 групи — призначалися або пробіотики (LGG), або плацебо упродовж перших 2 місяців життя. Період спостереження становив 1 рік. Під час оцінки результатів встановлено, що раннє введення пребіотиків і пробіотиків може полегшити симптоми, пов’язані з плачем і занепокоєнням у недоношених дітей: надмірна роздратованість значно рідше спостерігалася в пробіотичній групі, ніж у групі плацебо (19 проти 47 % відповідно, P = 0,02).

LGG у недоношених дітей із низькою масою тіла знижує ризик колонізації Candida. У групі прийому LGG колонізація Candida була майже на 50 % менше, ніж у групі плацебо (23,1 проти 48,8 %). LGG виявився найбільш ефективним у недоношених дітей із масою тіла 1001–1500 г.

За даними італійських дослідників, LGG значно знижує частоту і тяжкість болю в животі у дітей із функціональними розладами травного тракту, зокрема в дітей із синдромом подразненого кишечника. Прийом пробіотика з LGG корелював зі значним зниженням як частоти (P < 0,01), так і тяжкості (P < 0,01) болів у животі. Ці відмінності все ще були значними на 12-му тижні спостереження й у кінці спостереження (P < 0,03). Також дітям при надходженні і в кінці спостереження було проведено тест кишкової проникності. При надходженні 59 % дітей мали аномальні результати тесту кишкової проникності. Згодом у групі прийому Lactobacillus rhamnosus GG було зафіксовано значне зниження числа пацієнтів з аномальними результатами тесту (P < 0,03)].

Нещодавно на фармацевтичному ринку України з’явився новий пробіотик Актив Флора бебі, до складу якого входить LGG у дозі 1 млрд бактерій в одній краплі. Ця кількість мікроорганізмів відповідає рекомендаціям WGO від 2017 року і цілком достатня для надання позитивного впливу на здоров’я дитини [36].

Істотною перевагою поданого продукта є те, що його використання дозволено в новонароджених дітей, недоношених дітей із низькою масою тіла та вагітних. До складу пробіотика не входять барвники й алергічні складові, такі як лактоза, сахароза, молочні білки. Пробіотик не містить глютену.

Унікальною відмінністю продукта від схожих за складом є присутність у Актив Флора бебі жирової складової у вигляді оливкової олії. Згідно з рекомендаціями педіатрів, цей вид олії рекомендовано додавати до страв першого прикорму (злакових каш, овочевого пюре) дітям, починаючи з 7–8 місяців життя. Склад цієї олії унікальний і цілком відповідає потребам дитячого організму. Олія містить жирні кислоти, які за профілем мало чим відрізняються від жирних кислот материнського молока. Найбільший відсоток концентрації становить олеїнова кислота. Її частка в олії коливається від 50 до 80 %. Від 5 до 20 % становлять лінолева й пальмітинова кислоти. До складу оливкової олії входять потужні антиоксидантні складові, високий вміст вітамінів К, D, А. Цікаво, що до складу олії входить природний знеболюючий компонент — олеокантал.

Різноспрямовані цілющі компоненти оливкової олії забезпечують структурні й енергетичні потреби дитини, сприяють синтезу стероїдних гормонів, забезпечують фізіологічний розвиток нервової й кісткової тканини, чинять антиоксидантну дію й усувають гіповітаміноз жиророзчинних вітамінів.

Пробіотик Актив Флора бебі випускається в зручній для дитини раннього віку медикаментозній формі — оральні каплі у флаконі об’ємом 5 мл. Режим дозування: для новонароджених і дітей віком до 3 років: 1 крапля пробіотика 1 раз на добу під час їжі. Доза для дітей від 3 до 12 років становить 6 крапель на добу, а для дітей, старших від 12 років, і дорослих — 12 крапель на добу. Для матерів і медичних працівників, які проводять лікування дитини, дуже зручною є можливість однократного прийому продукта на добу.

Отже, новий продукт Актив Флора бебі, до складу якого входить LGG, відповідає всім вимогам WGO, що висуваються до сучасного пробіотика. Аналіз результатів наведених клінічних досліджень дозволяє рекомендувати призначення пробіотичного штаму LGG дітям різного віку для корекції функціональних гастроінтестинальних розладів, профілактики й лікування вірусних і бактеріальних гострих кишкових інфекцій, профілактики розвитку антибіотик-асоційованої діареї. Призначення пробіотичного штаму LGG може бути доцільним для імунокорекції в дітей, які часто хворіють.

Багаторічний досвід використання пробіотиків, до складу яких входить LGG, надає впевненість лікарям різних спеціальностей у правильному виборі препарату і є запорукою ефективного лікування функціональних та органічних захворювань різних органів і систем.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.