Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №5, 2019

Вступ

Бронхіальна астма (БА) — хронічне гетерогенне захворювання респіраторної системи у дітей, на яке страждає 339 млн людей у світі [1]. БА є одним із надзвичайно тяжких захворювань людства, і збільшення її поширеності в усіх країнах становить загрозу глобальному здоров’ю, соціальному благополуччю та економічному розвитку [2]. В Україні БА займає 4-те місце у структурі загальної інвалідності дітей віком 10–14 років [3, 4].

Сучасні стандарти лікування (GINA 2018, PRACTALL 2013, ICON 2012 та ін.) дозволяють отримати ремісію та досягти контролю у більшості пацієнтів, але залишається частка хворих, у яких астма характеризується тяжким перебігом, поганим контролем. Незважаючи на суттєві досягнення в розумінні генетики, етіології, патогенезу астми, і сьогодні у світі від астми продовжують помирати люди.

Численні клінічні дослідження неконтрольованого перебігу астми підтверджують необхідність аналізу чинників, що впливають на формування тяжких форм [5]. При можливості виявлення на більш ранньому етапі пацієнтів з високим ризиком прогресування захворювання використання в цих випадках індивідуальних методів терапії і спостереження може призвести до стійкого контролю БА. Виділення групи ризику щодо тяжкого перебігу астми дозволить призначати додаткові візити для контролю хвороби, підвищувати базисну терапію, застосовувати додаткове параклінічне дослідження (визначення рівнів цитокінів, інтерлейкінів, мутацій генів та ін.) для визначення фенотипів хвороби, спрямовувати дитину на вищий рівень медичної допомоги.

Мета: поліпшити медичну допомогу дітям з БА шляхом удосконалення прогнозу та об’єктивізації терапії; створити математичну модель для прогнозування розвитку тяжкого перебігу БА у дітей.

Матеріали та методи

Дослідження проведене на базі алергоцентру КЗОЗ «Обласна дитяча клінічна лікарня № 1» м. Харкова у 2015–2017 рр. Під спостереженням перебували 70 пацієнтів з БА. Контрольну групу становили 20 практично здорових дітей, рандомізованих за віком. Обстеження хворих проводилося згідно з протоколом діагностики та лікування алергологічних хвороб у дітей, затвердженим наказом МОЗ України від 27.12.2005 № 767, та уніфікованим клінічним протоколом первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Бронхіальна астма у дітей», затвердженим наказом МОЗ України від 08.10.2013 № 868. Всі пацієнти обстежувалися після отримання інформованої згоди від дитини та/або її батьків згідно з чинним в Україні законодавством, міжнародними етичними вимогами і не порушуючи етичні норми в науці і стандарти проведення біомедичних досліджень.

Було проаналізовано 142 показники (паспортні дані, скарги, історія хвороби і життя, результати лабораторних та інструментальних досліджень (аналіз крові і сечі, копрограма, спірографія, імунологічні показники та загальний імуноглобулін E (IgE), дані алергологічного тестування тощо). Для вибору факторів, що є значущими для прогнозу формування тяжкого перебігу БА, застосовано метод логістичної регресії з покроковим включенням предикторів. Було обрано як кількісні, так і якісні ознаки. Кожну якісну ознаку було закодовано для ефективного використання як «1», якщо в дитини наявна ця ознака, або «0», якщо ознака відсутня.

Розрахунки регресійної моделі виконані на обчислювальній машині з такими характеристиками: процесор Intel^®Core™ i7-4790 CPU 3.6 GHz; оперативна пам’ять 32 GB; тип системи Windows 10, 64-розрядна система, процесор x64. Як основну мову програмування використано об’єктно-орієнтовану мову Java (java 1.8; jdk 1.8.0_162). Математичні операції над матрицями здійснювалися за допомогою математичного пакета org.apache.commons commons-math3 version 3.2, доступного за ліцензією: The Apache Software License, Version 2.0.

Результати

Обстежено 70 дітей віком від 6 до 17 років (середній вік — 11,1 ± 0,4 року), які страждали від БА: по 20 хворих — з інтермітуючим, легким та середньотяжким персистуючим та 10 пацієнтів — з тяжким персистуючим перебігом астми. Серед пацієнтів переважали хлопчики — 56 (80 %); за віком — діти молодшого шкільного віку — 31 (44,3 %). Ранню маніфестацію астми (до 3 років) відзначено у 28 % хворих. У більшості пацієнтів (56 %) тривалість хвороби становила більше 7 років. Серед коморбідних станів відзначено алергічний риніт (у 56 %) та атопічний дерматит (у 8 % дітей). Спадковість щодо алергії була обтяжена у 43 %, серед них щодо БА — у 24 % пацієнтів. У більшості пацієнтів мала місце атопічна форма БА: підвищений рівень IgE відзначено у 84 %, еозинофілію — у 37 % дітей.

Для прогнозування розвитку тяжкого перебігу БА у дітей визначено фактори, що могли б вплинути на тяжкість перебігу бронхіальної астми. Дані фактори загальною кількістю 142 розподілені за категоріями, що дозволяє уніфікувати аналіз даних і структурувати взаємозв’язки між ними. З огляду на велику кількість розглянутих факторів для виділення найбільш значущих, а також визначення структури взаємозв’язків між ними був застосований факторний аналіз, що дозволяє описати об’єкт вимірювання всебічно та компактно. Взаємозв’язок між досліджуваними факторами визначається значенням коефіцієнта кореляції, що відповідає ступеню лінійної залежності між факторами. У зв’язку з цим доцільно вибрати комбінацію чинників для побудови комплексу моделей парної регресії, що мають як найбільше, так і найменше значення коефіцієнта кореляції за абсолютною величиною. Група факторів з максимальним значенням коефіцієнта кореляції передбачає наявність істотних зв’язків між факторами в моделі парної регресії.

Після опрацювання було виділено тільки 15 факторів, що можуть бути використані для визначення тяжкості захворювання. Доведено, що включення більшого числа факторів не має інформативного навантаження і не змінює прогноз. Використовуючи бінарний логістичний регресійний аналіз, із 15 отриманих факторів виявили найбільш значущі для визначення можливого розвитку тяжкого перебігу БА в дітей у досліджуваній вибірці.

Для обчислення ймовірністі прогнозованої події використана формула

де р — ймовірність прогнозованої події; е — математична константа 2,72; z = а + b1 ´ X1 + b2 ´ Х2 + ... + bn ´ Xn (а — константа моделі; X1, Х2, Xn — значення незалежних змінних; b1, b2, bn — коефіцієнти, розрахунок яких є завданням бінарної логістичної регресії; n — порядковий номер предиктора, включеного до рівняння).

Після формування математичної моделі рівняння бінарної логістичної регресії, що визначає ймовірність розвитку тяжкого перебігу БА у дітей, має таку форму:

Р =1/1 + е[0,470 + 0,460 ´ Х1 – 0,001 ´ Х2 – – 0,241 ´ Х3 – 0,217 ´ Х4 – 0,010 ´ Х5 – 0,131 ´ Х6 – 0,040 ´ Х7 – 0,031 ´ Х8 – 0,869 ´ Х9 – 0,265 ´ Х10],

де X1 — CD8 10 ´ 3 (абс. числа), X2 — CD25 (%), X3 — IgE (0 — норма, 1 — підвищено), X4 — сенсибілізація до шерсті кішки (0 — немає, 1–4 — є), X5 — сенсибілізація до шерсті кролика (0 — немає, 1–4 — є), X6 — сенсибілізація до шерсті вівці (0 — немає, 1–4 — є), X7 — сенсибілізація до домашнього пилу (0 — немає, 1–4 — є), X8 — еозинофіли (%), X9 — атопічний дерматит (1 — немає, 2 — є), X10 — алергічний риніт (1 — немає, 2 — є).

Перед проведенням математичної обробки отриманих анамнестичних і клінічних даних було визначено наступний прогностичний поріг розвитку тяжкого перебігу БА в дитини. Якщо р ≥ 0,5 — прогнозується високий ризик, а якщо р ≤ 0,5 — прогнозується низький ризик розвитку тяжкого перебігу БА.

Всі змінні, згідно з критерієм Вальда, є значущими (р < 0,05) і обрані правильно. Загальну оцінку відповідності між виявленими факторами ризику в моделі та фактичним спостережуваним небажаним явищем було проведено з використанням тесту Хосмера — Лемешоу, точність класифікації становила 65,5 %. Запропонована математична модель може бути ефективно застосована в лікувальній практиці.

Клінічний випадок. Дитина А., 10 років, надійшла за направленням дільничного педіатра в Харківську обласну клінічну дитячу лікарню № 1 для уточнення діагнозу. З анамнезу захворювання відомо, що з 4 років страждає на алергічний риніт, у віці 7 років з’явилися скарги на напади задухи, діагностовано БА. Отримує базисну терапію монтелукастом протягом 6 тижнів. При імунологічному обстеженні виявлено показники СD8 — 0,69 тис., CD25 — 18 %, IgE — 280 МЕ/мл (1 — підвищено). За результатами кожного алергологічного тестування отримані такі дані: шерсть кішки — 0, кролика — 0, вівці — 2, домашній пил — 4. Кількість еозинофілів в периферичній крові становила 8 %.

Виконано розрахунок прогнозу ризику розвитку тяжкого перебігу БА з використанням математичної моделі:

Р = 1/1 + е [0,47 + 0,46 ´ 0,69 – 0,0013 ´ 18 – – 0,241 ´ 1 – 0,217 ´ 0 – 0,01 ´ 0 – 0,13091 ´ 2 – – 0,04 ´ 4 – 0,031 ´ 8 – 0,8688 ´ 0 – 0,2648 ´ 1] = 0,60.

Висновок: дитина А. має ризик розвитку тяжкого перебігу БА. При визначені обсягу базисної терапії рекомендовано піднятися на першу сходинку терапії — призначені інгаляційні стероїди.

Ефективність моделі було перевірено на 40 підлітках з БА, серед яких 20 — з тяжким перебігом хвороби та 20 — з її інтермітуючою формою. Визначено специфічність моделі — 0,85; чутливість — 0,90; вірогідність тяжкого перебігу при позитивному тесті (positive predictive value) — 0,86 та прогностичну вартість негативного результату (negative predictive value) — 0,11.

Обговорення

У науковій літературі існує велика кількість робіт щодо вивчення впливу окремих факторів на перебіг та прогноз хвороби.

Так, наприклад, наявність атопічного дерматиту у дитини раннього віку розглядається як прогностично несприятливий фактор щодо розвитку БА [6]. Згідно з дослідженням M. Saunes (2012), якщо у дитини у віці 2 років зберігається екзема, то відносний ризик розвитку БА у 6 років підвищений у 1,8 раза [7]. Наше дослідження також виявило кореляційні зв’язки наявності дерматиту з розвитком БА та дозволило виявити питому вагу ролі цього фактора в формуванні тяжкості БА в конкретного індивідуума.

Інша клінічна ознака (наприклад, чоловіча стать дитини) є предиктором легкого, сприятливого перебігу та традиційно сприймається педіатрами як добрий знак [8]. Не тільки від батьків, але і від лікарів на практиці ми чуємо, що «хлопчики переростуть хворобу». Але і ця ознака не може враховуватися статично та безперечно, тому що її вплив залежить від віку дитини. Так, A. Jessica (2011), вивчаючи гендерні відмінності БА, з’ясувала, що у жінок на 10,5 % вище вірогідність розвитку БА протягом усього життя та частіше відзначаються випадки смерті внаслідок ускладнень БА після 65 років. Але у хлопчиків до 18 років на 54 % вище ризик розвитку астми, та у віці до 15 років у них відмічено вищу частоту госпіталізацій (у 2 рази) [9]. Дане клінічне спостереження демонструє не тільки складність взаємовпливів окремих факторів на формування тяжкості хвороби, але і необхідність оцінки прогнозу в динаміці. Серед хворих, які були включені у дослідження, при усіх формах переважали хлопчики, але вірогідних статистичних значень впливу гендерних відмінностей на прогноз тяжкого перебігу у дитини до 18 років не виявлено.

Якщо вчені ХІХ та ХХ століть вивчали переважно вплив клінічних факторів на перебіг хвороби, то у ХХІ столітті для пошуку предикторів неконтрольованої астми зусилля науковців були зосереджені на параклінічних (біохімічних, імунологічних, клітинних) маркерах. Так, Hosoki et al. (2015) вивчали 48 різних цитокінів та хемокінів у бронхоальвеолярному лаважі хворих із контрольованою та неконтрольованою астмою. Було доведено негативний вплив підвищеного рівня інтерлейкіну-8 та нейтрофілів на формування тяжкості хвороби [10]. В нашому дослідженні вивчався вплив імунологічних показників, визначення яких доступно на перших етапах медичної допомоги хворому, що не потребують складного обладнання та дорогих реактивів. Доведено вірогідний вплив кількості CD8-, CD25-лімфоцитів, рівня IgE та відносної кількості еозинофілів крові на формування прогнозу алергічного запалення. Дані критерії були включені у модель прогнозу тяжкості БА.

Традиційно при прогнозі атопічного маршу в дитини враховують рівень IgE — доведено більш частий розвиток астми у дитини при високому рівні IgE. Але щодо тяжкості перебігу хвороби значення IgE є дискутабельним. З одного боку, в протоколі GINA при тяжкому персистуючому перебігу рекомендовано застосування моноклональних антитіл проти IgE (препарат омалізумаб), що є підтвердженням участі даного типу алергічних реакцій у формуванні тяжкості БА. З іншого боку, відмічено, що найбільш тяжкі та некурабельні випадки БА — це не алергічний, а нейтрофільний фенотип астми. Розрахунки нашої математичної моделі підтвердили значення рівня IgE в формуванні тяжкості БА. Також ми намагалися конкретизувати вид сенсибілізації, з яким пов’язаний найбільш тяжкий перебіг БА, — має значення сенсибілізація до шерсті кішки, кролика, вівці, домашнього пилу.

Зв’язок окремих видів сенсибілізації з формуванням алергічного запалення підтверджується і спостереженнями S. Fontanella та співавт. (2018), які вивчали специфічні IgE у сироватці крові на 112 алергенних компонентах найбільш сучасним методом мультиплексної матриці ImmunoCAP у когорті дітей віком 11 років (n = 461). Методами кластеризації, логістичної регресії виявлено 18 алергенних компонентів, що з доведеними високими чутливістю (0,84) та специфічністю (0,87) є значущими при формуванні імунопатологічної відповіді [11].

А.В. Серветник та співавт. (2016) створили математичну модель прогнозування загострення БА, але вона стосувалася лише полінозів та враховувалися дані щодо пилкової сенсибілізації та аеробіологічні показники (середня температура повітря, прогнозована середньодобова швидкість вітру, середньодобова відносна вологість, наявність дощу, середня кількість пилкових зерен протягом тижня). У нашому дослідженні проаналізовано усі види сенсибілізації — до пилкових, побутових та харчових алергенів, також ураховувалися дані імунологічного дослідження. Доведено, що на формування тяжкості перебігу БА найбільший вплив мають побутові алергени [12].

Перспективним напрямком для розробки прогнозу тяжкості БА є генетичні дослідження. Такі роботи проводяться і в Україні — так, Т.О. Крючко та співавт. (2012) рекомендують застосовувати визначення мутантної алелі 299Gly Toll-подібного рецептора 4 як маркера прогнозування захворювання. Ці Toll-подібні рецептори представлені на всіх клітинах організму, перші ідентифікують чужорідні структури та стимулюють формування адаптивної імунної відповіді [13]. Але генетичні дослідження досить дорогі та проводяться лише у великих містах. Тому при визначенні критеріїв для оцінки прогнозу нами були відібрані загальноприйняті методи дослідження.

Таким чином, численні наукові дослідження доводять, з одного боку, важливість та актуальність удосконалення прогнозу хвороби, а з іншого — різноспрямованість прогностичних ознак. Врахування сумарного впливу окремих клініко-параклінічних ознак у індивідуума можливо лише при використанні сучасних статистичних методів обробки інформації, що й були застосовані у запропонованій моделі.

Висновки

Розроблено математичну модель для прогнозування розвитку тяжкого перебігу БА, у якій ураховуються анамнез дитини, показники клінічного, імунологічного аналізу крові та дані сенсибілізації.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.