Журнал «Почки» Том 8, №3, 2019

Введение

Антифосфолипидный синдром (AФС) представляет собой аутоиммунное системное заболевание, характеризующееся рецидивирующими тромботическими событиями и/или патологией беременности, ассоциированное с наличием антифосфолипидных антител (aФЛ-АТ) [1]. Критерии диагноза АФС указаны в табл. 1. Диагноз определенного АФС устанавливается при наличии у пациента хотя бы одного клинического и одного лабораторного критерия. Предварительная классификация и диагностические критерии для верификации АФС были установлены международным консенсусом на конференции в городе Саппоро в 1999 году. С момента выхода работы появились новые клинические, лабораторные и экспериментальные данные, что послужило основанием для нового осмысления полученной научной и клинической информации. Диагностические критерии и классификация были пересмотрены и опубликованы в 2006 году и стали известны как Сиднейские критерии АФС [1].

Для диагностики АФС требуется присутствие комбинации по меньшей мере одного клинического и одного лабораторного критерия. Подчеркивается принципиальное значение длительности присутствия во времени положительных результатов лабораторных тестов. В критериях Саппоро (2006) для признания результатов лабораторных тестов положительными предлагалось использовать интервал не менее 6 недель, поскольку были высказаны существенные опасения, что из-за транзиторного повышения титра aФЛ-АТ, не имеющих патогенетической связи с АФС, что не является редкостью в клинической практике, а также возможных эпигенетических феноменов существует риск гипердиагностики АФС. Это исправлено в Сиднейских критериях, в которых интервал между повторными исследованиями удлинен до 12 недель. Таким образом, диагноза АФС следует избегать, если между результатами отдельных положительных тестов и клиническими признаками имеется интервал менее 12 недель и более 5 лет.

Клиническая картина АФС полиморфна, что связано с различной локализацией тромбов не только в крупных венах и артериях, но и в мелких внутриорганных сосудах. Сочетание тромботической окклюзии периферических сосудов и сосудов микроциркуляторного русла формирует клиническую картину полиорганной ишемии, приводящей к полиорганной недостаточности. АФС может быть первичным или вторичным, последний связан с основным аутоиммунным заболеванием, главным образом с системной красной волчанкой (СКВ). Клинические признаки АФС, не включенные в критерии классификации, — это поражение клапанов сердца, livedo reticularis, тромбоцитопения, нефропатия и неврологические проявления.

Поражение почек при АФС является главным образом результатом реноваскулярных тромбозов с вовлечением почечных артерий, внутрипаренхиматозных артерий, клубочковых капилляров или почечных вен с развитием так называемой тромботической микроангиопатии (ТМА) внутрипочечных сосудов [2]. Вышеперечисленные события приводят к развитию ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза. Диагностика АФС-нефропатии требует наличия одного или нескольких острых или хронических типичных внутрипочечных поражений по результатам гистологии [2] после исключения других причин почечной микроангиопатии [3]. Обострение нефропатии, связанной с СКВ, прогрессирующее хроническое заболевание почек и ранняя потеря функции почечного трансплантата также являются частью спектра клинических проявлений поражения почек при АФС [3] (табл. 2).

В данном обзоре обобщены современные научные данные поражения почек при АФС с акцентом на клинические, лабораторные и гистопатологические результаты и возможности лечения. Нами был проведен поиск англоязычных статей, посвященных поражению почек при АФС, за период 2008–2018 гг. в базах данных Medline/PubMed и Scopus с использованием ключевых слов «антифосфолипидный синдром», «антифосфолипидные антитела», «нефропатия» и «тромботическая микроангиопатия». Публикации включали серии клинических случаев, клинические исследования, обзорные работы. Была собрана информация о клинических проявлениях (клиническая картина нефропатии, эволюция), иммунологических маркерах, гистопатологических данных и лечении.

Ассоциация антифосфолипидных антител и поражение почек

В многочисленных исследованиях установлена сильная корреляция между наличием аФЛ-АТ и развитием нефропатии [2]. Волчаночный антикоагулянт (ВA) считается антителом, наиболее тесно связанным с АФС-нефропатией [4]; также есть данные о тесной корреляционной связи АФС-нефропатии с антикардиолипиновыми антителами (aКЛ-АТ) [5]. Более того, частота поражения почек значительно выше у пациентов с двойной или тройной позитивностью по аФЛ-АТ [6]. В подтверждение этих результатов R. Silvarino и соавт. (2011) обнаружили, что более высокая распространенность АФС-нефропатии наблюдалась у пациентов, позитивных по ВА и аКЛ-АТ IgG [6]. Одновременно Н. Zheng и соавт. (2009) пришли к выводу, что у пациентов с положительными антителами к ВА и b₂-гликопротеину I (b₂ГПI) чаще наблюдается микротромбоз клубочков [7].

АКЛ-АТ и ВА являются наиболее распространенными антителами у пациентов с АФС-нефропатией (50–100 %), однако они, как правило, встречаются в низких титрах [8]. Анти-b₂ГПI, в свою очередь, являются наименее часто выявляемыми антителами при АФС-нефропатии. Как недавно сообщалось, повышенная регуляция экспрессии b₂ГПI, наблюдаемая в почечных эндотелиальных клетках пациентов с волчаночным нефритом, играет роль в развитии АФС-нефропатии [9].

Системная артериальная гипертензия (АГ) при АФС является одним из основных клинических проявлений, ассоциированных с наличием аФЛ-АТ [10]. АГ особенно часто встречается у пациентов с первичным АФС, у аФЛ-АТ-позитивных пациентов с СКВ [10] и у аФЛ-позитивных беременных женщин [11]. Установлено, что АГ обусловлена внутрипочечным сосудистым тромбозом и последующей гломерулярной ишемией [10].

Присутствие АФС-ассоциированных антител даже при отсутствии определенного АФС-синдрома вызывает изменения в почечной физиологии вследствие тромботических явлений в почечных сосудах [2]. Увеличение частоты тромботических явлений, связанных с наличием аФЛ-АТ, также наблюдалось у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [12]. При этом аФЛ-АТ-позитивность чаще встречается у пациентов с ХБП любой этиологии в сравнении с населением в целом [12]. Это способствовало росту заинтересованности исследователей и попыткам оценить влияние позитивности по аФЛ-АТ на распространенность гломерулярных поражений и прогноз ХБП. Обнаружено, что гломерулосклероз, формирование полулуний и некроз клубочков чаще встречаются у пациентов с аФЛ-положительным статусом, а тромбоз клубочковых капилляров с большей вероятностью прогрессирует в гломерулярный склероз у пациентов с СКВ с положительными титрами аФЛ-АТ [13]. Наблюдаемая связь предполагает, что аФЛ-АТ является независимым маркером-предиктором неблагоприятного почечного прогноза [13].

Еще одна ассоциация поражения почек и АФС-ассоциированных антител была обнаружена у реципиентов почечного трансплантата: аФЛ-позитивность была связана с повышенным риском раннего нарушения функции почек [14]. У пациентов с высокими титрами аКЛ-АТ до трансплантации чаще наблюдалась ранняя потеря функции трансплантата почки, была выше частота тромботических явлений и ниже выживаемость после трансплантации [14]. Позитивность по IgA b₂ГПI является независимым фактором риска развития тромбоза трансплантата, ранней потери трансплантата и позднего восстановления функции почек после трансплантации [15]. Механизм вышеперечисленных явлений исследователи связывают с влиянием образованных этими антителами циркулирующих иммунных комплексов, что повышает риск развития тромбоза трансплантата [16].

Патофизиологические механизмы

Патофизиология тромбоза при АФС

При АФС антифосфолипидные антитела связываются с эндотелиальными клетками, тромбоцитами и моноцитами, формируя провоспалительную и протромботическую ситуацию, ответственную за тромботические осложнения. Большинство авторов поддерживают гипотезу о том, что аФЛ-АТ не являются прямой причиной тромбоза, но вызывают состояние прокоагуляции («первый удар»), при которой дополнительное повреждение («второй удар») вызывают тромботические явления [17]. Множественные молекулярные механизмы были использованы для объяснения «второго удара»; наибольшее количество данных касается липополисахаридного порога, благоприятствующего взаимодействию между аФЛ-АТ и эндотелиальными клетками. Современная парадигма развития тромбоза сосудов при АФС основана на двух механизмах: прямое взаимодействие между аФЛ-АТ и белками, регулирующими фибринолитические и коагуляционные пути [18], и активация эндотелиальных клеток, моноцитов и тромбоцитов посредством взаимодействия между аФЛ-АТ и фосфолипид-связывающими белками плазмы крови, взаимодействующими с мембранами и их рецепторами [19].

К фосфолипид-связывающим плазменным белкам в первую очередь относится b₂ГПI, а также протромбин, тромбомодулин, кининогены, антитромбин III, белок С, белок S, аннексин I, II и V [20]. Наиболее важным фосфолипидом, с которым связываются эти белки, является фосфатидилсерин, расположенный на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфатидилсерин появляется на поверхности мембран активированных или апоптотических клеток, в том числе трофобластов, моноцитов, эндотелиальных клеток и тромбоцитов [21]. В моноцитах и эндотелиальных клетках антитела против b₂ГПI могут вызвать активацию тканевого фактора, который играет ключевую роль в инициации внешнего коагуляционного каскада [20].

Известно, что аФЛ-АТ связываются с активированными факторами свертывания, включая тромбин, активированные факторы IX и X, предотвращая их инактивацию и снижая фибринолиз, увеличивая тем самым вероятность тромботических событий [22]. АФА-АТ способны активировать тромбоциты, которые увеличивают экспрессию гликопротеина IIb/IIIa, синтез тромбоксана А₂ и секрецию тромбоцитарного фактора-4, хемокина с прокоагулянтным и протромботическим эффектом [23]. Кроме того, в результате прямого или косвенного взаимодействия аФЛ-АТ с плазминогеном и/или активаторами плазминогена происходит нарушение фибринолиза и протромботического дисбаланса между коагуляцией и фибринолизом [23].

Еще один механизм, участвующий в тромбообразовании при АФС, — это активация антител, нацеленных на b₂ГПI. Было показано, что присутствие антител, связывающихся с первым из пяти доменов b₂ГПI, увеличивает риск тромбоза [25]. Связывание аФЛ-АТ с b₂ГПI в эндотелиальных клетках, моноцитах и тромбоцитах индуцирует передачу клетками сигналов, способных стимулировать прокоагулянтные и провоспалительные изменения, экспрессию молекул адгезии и высвобождение тканевых факторов и ингибиторов фибринолиза [25].

Патофизиологические механизмы АФС-нефропатии

Несколько исследований указали на центральную роль пути комплемента в патогенезе аФЛ-индуцированной TMA и связанных с АФС тромботических и акушерских проявлений. Комплексы антител с b₂ГПI могут генерировать образование С5а, который, в свою очередь, индуцирует развитие воспаления. С5а может также связывать и активировать нейтрофилы, что приводит к экспрессии тканевого фактора, взаимодействующего с фактором VIIa, активации фактора X, генерации тромбина и, в конечном итоге, к тромбообразованию [23].

У крыс, получавших очищенный IgG пациентов с аФЛ-АТ, развились ТМА клубочков, а повреждение почек было менее тяжелым у крыс с дефицитом рецептора C5a [25]. В исследованиях на людях использование моноклональных антител, ингибирующих расщепление C5 в комплексе мембраноатакующего комплемента (c5b-c9) и анафилатоксина C5a, уменьшало индуцированные аФЛ-АТ TMA поражения.

Применение экулизумаба, обладающего высокой аффинностью к С5-компоненту комплемента, ассоциировалось со значительным улучшением поражений при ТМА, что коррелировало со снижением как отложений C4d, так и апоптоза эндотелиальных клеток [26]. Экулизумаб впервые был протестирован на пациенте с терминальной стадией почечной недостаточности, вызванной катастрофическим АФС (КАФС), после трансплантации почки от живого донора [26]. Пациент получал профилактическое введение экулизумаба вместе с постоянной системной антикоагулянтной терапией и стандартной иммуносупрессией для предотвращения рецидива КАФС. Эта стратегия оправдала себя и оказалась успешной в этой очень рискованной ситуации. После первого случая последовали успешные сообщения о лечении экулизумабом посттрансплантационной аФЛ-индуцированной ТМА или рефрактерного КАФС [27–29]. Действительно, все эти данные подтверждают роль пути комплемента в аФЛ-индуцированной TMA и/или КАФС. Следует отметить, что экулизумаб вызывает ремиссию ТМА в случаях неэффективности плазмафереза. Несмотря на способность экулизумаба вызывать ремиссию ТМА, его использование не снижало уровень фиброзной гиперплазии интимы. Это указывает на то, что путь комплемента является не единственным компонентом в патогенезе таких поражений [27].

Недавно механистическая цель пути комплекса рапамицина (mTORC) была идентифицирована как потенциальный посредник нефропатии при АФС. АФЛ-АТ также связываются с рецепторами эндотелиальных клеток, вызывая рекрутирование сигнального пути AKT/(mTORC) и развитие фиброзной гиперплазии интимы [30]. Это вызывает постепенную обструкцию просвета сосуда и формирование ишемических зон с очаговой кортикальной атрофией и дилатацией канальцев. Важно отметить, что эти поражения могут рецидивировать на аллотрансплантированной почке, особенно у пациентов с наличием ВА [14]. Считается, что идентификация отложения комплемента и/или активации пути AKT/mTORC может помочь в будущем стратифицировать лечение АФС-нефропатии [30].

Клиническая картина

В зависимости от локализации тромбозов в сосудистом русле почек, протяженности и темпа развития процесса тромботической окклюзии клиническая картина АФС-ассоциированной нефропатии варьирует от острого повреждения почек (ОПП) и тяжелой, иногда злокачественной, артериальной гипертензии до минимального мочевого синдрома, мягкой или умеренной АГ и медленно прогрессирующего нарушения функции почек (табл. 3).

Тромбоз почечной вены

Тромбоз почечной вены вследствие АФС может проявляться протеинурией в нефротическом диапазоне, гематурией, олигурией и анурией вследствие острого повреждения почек. Следовательно, ухудшение течения нефропатии у пациентов с СКВ, позитивных по аФЛ- и аКЛ-АТ, в виде необъяснимо нарастающей протеинурии, гематурии или острой задержки мочи [31] должно насторожить врача в плане тромбоза почечной вены.

Тромбоз/стеноз почечной артерии

Наиболее частым клиническим проявлением тромбоза почечной артерии является тяжелая гипертензия или ухудшение течения предшествующей системной артериальной гипертензии. Сопутствующие симптомы включают почечный инфаркт с болью в пояснице, гематурию и появление острой или прогрессирование хронической почечной недостаточности [32]. Стеноз почечной артерии также является типичным поражением, ассоциированным с положительными аФЛ-АТ. Наиболее распространенным поражением при аФЛ-опосредованном стенозе почечной артерии является некритический стеноз, дистальный по отношению к устью почечной артерии [33]. Напротив, поражения проксимального сегмента или устья, как правило, обусловлены атеросклеротическими процессами, а поражения в среднем сегменте типичны для фибромышечной дисплазии [33]. Провоцирующими факторами для развития тромбоза почечных сосудов у пациентов с АФС являются инфекция, хирургические вмешательства, беременность, роды, отмена приема антикоагулянтов и/или гидроксихлорохина [31].

АФС-нефропатия

АФС-нефропатия — основная форма поражения почек при АФС, которая выявляется в 90–100 % случаев у пациентов с первичным АФС, имеющих признаки поражения почек [4].

Основными синдромами АФС-нефропатии являются:

1) Артериальная гипертензия. Как правило, умеренная или тяжелая, обусловленная активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в ответ на ишемию почек, причем у пациентов с КАФС возможно развитие злокачественной АГ.

2) Нарушение функции почек. Для АФС-нефропатии характерно раннее изолированное снижение СКФ; почечная недостаточность, как правило, имеет медленно прогрессирующий характер; распространенность острого повреждения почек до 20 % [4]. При КАФС в ряде случаев развивается необратимая острая почечная недостаточность.

3) Мочевой синдром. В большинстве случаев представлен умеренной изолированной протеинурией менее 1,5 г/сут [4]. Протеинурия нефротического диапазона наблюдается в редких случаях изолированной АФС-нефропатии, и эти лабораторные данные должны нацеливать врача на возможный стеноз почечной артерии, тромбоз больших почечных сосудов или сочетанную иммунную гломерулопатию [34]. Менее чем у 50 % пациентов отмечается микрогематурия [8].

АФС-нефропатия реже может проявляться и как острое заболевание. Острая почечная тромботическая микроангиопатия представляет собой, вероятно, наиболее тяжелую форму острой АФС-нефропатии [4]. Это клиническое проявление ассоциировано с быстрым снижением функции почек с различными степенями гематурии и протеинурии. Острое течение характеризуется развитием остронефритического синдрома с быстро нарастающей креатининемией. В наиболее тяжелых случаях возникает быстро прогрессирующая почечная недостаточность, как правило, в сочетании с тяжелой или злокачественной АГ. Острая анурия, вызванная кортикальным некрозом, представляет собой редкое, но драматическое проявление АФС, которое можно диагностировать с помощью компьютерной томографии или ренальной артериографии [35]. Подобно другим проявлениям АФС, АФС-нефропатия часто провоцируется началом приема контрацептивных препаратов, беременностью, родами или инфекцией [36].

Микротромботический процесс часто распространяется на другие органы, соответствуя критериям КАФС. Легкие, сердце, центральная нервная система и кожа — наиболее часто поражаемые органы. Интересно, что КАФС может проявляться как легочно-почечный синдром [37]. Наиболее ярко симптомы ТМА проявляются у больных КАФС, при котором частота поражения микроциркуляторного русла почек превышает 70 % [38].

Гистопатологическая картина при нефробиопсии

В основе развития АФС-нефропатии лежит ТМА, которая характеризуется невоспалительной окклюзией почечных кровеносных сосудов. Для ТМА типично наличие фибриновых тромбов в клубочках и внутрипочечной сосудистой сети в отсутствие воспалительных клеток или иммунных отложений в сосудах. Острые поражения принимают форму ТМА, в то время как хронические поражения проявляются в виде артериосклероза артерий и артериол, фиброзной гиперплазии интимы, канальцевой тиреоидизации, фиброзной облитерации артерий и артериол и фокальной кортикальной атрофией [38]. Фиброзная гиперплазия интимы характеризуется интенсивной продукцией миофибробластов, приводящей к утолщению интимы и извилистости межлобулярных артерий. Фокальная кортикальная атрофия поражает участки на поверхности субкапсулярной коры с небольшими склеротическими или псевдокистозными клубочками (обычно в скоплениях), ассоциированными с канальцевой атрофией [38].

Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) (последствие клубочковой ТМА) является характерным признаком поздней стадии АФС-нефропатии [4].

К другим более редким гистопатологическим изменениям АФС-нефропатии относят мембранозную нефропатию, болезнь минимальных изменений, мезангиальную нефропатию и pauci-иммунный быстро прогрессирующий гломерулонефрит [39].

Поскольку гистологический паттерн ТМА сходен с гистологическим поражением почек, наблюдаемым при других микроангиопатиях, необходим тщательный сбор анамнеза и клиническое обследование. Более того, лабораторные данные, такие как тяжелая тромбоцитопения, шистоциты в мазке периферической крови, микроангиопатическая анемия и негативная реакция на аФЛ-АТ, являются важными факторами для определения этиологии этого гистологического паттерна [40].

Дифференциальная диагностика состояний с поражениями почек, соответствующих критериям ТМА, включает тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром, злокачественную и быстро прогрессирующую гипертензию и почечный склеродермический криз. Исследование на наличие аФЛ-АТ является обязательной скрининговой процедурой для диагностики или исключения АФС-ассоциированной ТМА [40].

При оценке гистопатологической картины поздней стадии АФС-нефропатии должна проводиться дифференциальная диагностика других состояний, приводящих к ФСГС: волчаночный нефрит, диабетическая нефропатия, серповидноклеточная анемия, ВИЧ, прием лекарственных препаратов (например, бисфосфонаты, ингибиторы кальциневрина) и патологическое ожирение [41].

Важно отметить, что АФС-нефропатия может возникать у пациентов с аФЛ-АТ при отсутствии критериев определенного АФС. Эти поражения почек могут быть неверно истолкованы как нефроангиосклероз [42] и требуют настороженности и осведомленности нефрологов в отношении АФС-нефропатии.

АФС-нефропатия при СКВ

Возникновение АФС-нефропатии при вторичном АФС на фоне СКВ было исследовано более широко, чем поражение почек при первичном АФС. Этому способствовало то обстоятельство, что в данном контексте биопсия почек проводится систематически. Распространенность поражений АФС-нефропатии на фоне СКВ варьирует в широких пределах — от 14 до 67 % [38]. По данным F.V. de Azevedo и соавт. (2018), поражение почек, ассоциированное с АФС-нефропатией, было диагностировано у 67 % пациентов с СКВ с вторичным АФС, причем 32 % пациентов были позитивны по аФЛ-АТ и 4 % — негативны [43]. У 94 % пациентов с СКВ и АФС-нефропатией, подтвержденной биопсией почки, были обнаружены аКЛ-АТ; у 50 % таких пациентов — ВА [43].

При вторичном АФС повреждение почек формируется за счет сочетания двух патофизиологических процессов: депозиции иммунных комплексов (что характерно для СКВ) и ТМА [38]. Хотя в большинстве случаев АФС-нефропатия сочетается с волчаночным нефритом (ВН), возможно изолированное ее развитие (около 3 %) в отсутствие гистологической картины ВН. У больных с сочетанием АФС-нефропатии и ВН чаще наблюдаются более тяжелая злокачественная АГ, острое повреждение почек и массивная протеинурия; отмечено также более быстрое прогрессирование почечной недостаточности с формированием терминальной хронической почечной недостаточности, а также большая выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [44]. При проведении нефробиопсии у этих пациентов были обнаружены ишемические поражения в клубочках без пролиферативных изменений в дополнение к очаговому фиброзу интимы, связанному с внутрипочечным сосудистым тромбозом при отсутствии васкулита [44]. По сравнению с ВН АФС-нефропатия более ассоциируется с изменениями интимы, гипертензивными сосудистыми изменениями и тубулярной атрофией [38]. Фиброзная гиперплазия интимы была наиболее распространенной гистологической находкой при проведении нефробиопсии у пациентов с СКВ и АФС-нефропатией (46–100 %), тогда как распространенность ТМА была значительно ниже — 40 % [38]. Во многих исследованиях отмечается, что гломерулярный тромбоз у больных СКВ встречается при наличии аФЛ-АТ даже в отсутствие клиники определенного АФС [45].

Катастрофический АФС и почка

Катастрофический АФС — это особый, наиболее драматический вариант АФС, обусловленный острым тромбоокклюзивным поражением преимущественно сосудов микроциркуляторного русла (собственно ТМА) жизненно важных органов (не менее трех одновременно) с развитием полиорганной недостаточности в сроки от нескольких часов до 7 дней [46].

Диагностические критерии КАФС включают: 1) наличие в анамнезе АФС или стойкой положительной реакции на аФЛ-АТ; 2) развитие тромбоза в трех или более органах менее чем за неделю; 3) диагностику микротромбоза при биопсии [46]. Поражение почек является одним из наиболее частых проявлений КАФС, однако гистологические детерминанты еще четко не определены.

Обследуя пациентов с КАФС, M.G. Tektonidou и соавт. (2008) выявили ТМА при биопсии почки у 100 % больных, фиброзную гиперплазию интимы — у 67 % и очаговую кортикальную атрофию — у 50 % [8]. Кроме того, у всех пациентов наблюдалась протеинурия > 500 мг/дл, у 50 % — системная артериальная гипертензия, у 67 % — острое повреждение почки, и у 67 % пациентов развился нефротический синдром. Что касается антител, то 100 % пациентов были aКЛ-позитивными, 67 % — позитивными по ВА и 17 % — в отношении b₂ГПI [8].

Эту острую форму АФС-нефропатии чрезвычайно трудно дифференцировать от других острых микрососудистых заболеваний, таких как атипичный гемолитический уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гепарининдуцированная тромбоцитопения или диффузная внутрисосудистая коагуляция [37]. При быстром развитии ОПП КАФС следует дифференцировать с быстро прогрессирующим волчаночным нефритом и острой склеродермической нефропатией.

Хроническая болезнь почек и гемодиализ

Диализная ХБП является редкой формой АФС-нефропатии. Данные литературы, описывающие это клиническое проявление, в настоящее время достаточно скудны. Распространенность ХБП среди пациентов с АФС-нефропатией на фоне первичного АФС составляет 35–81 %, при этом у подавляющего большинства пациентов это состояние прогрессирует в стабильную ХБП, а у менее 10 % развивается ХБП, требующая заместительной терапии [47]. Несколько авторов обнаружили высокую распространенность АФС среди пациентов с ХБП, получавших гемодиализ, по сравнению с населением в целом [47]. На самом деле распространенность ВА и аКЛ-АТ выше у пациентов с ХБП, получавших гемодиализ, чем у пациентов на консервативной терапии, возможно, вследствие более частого использования купрофановых мембран [47]. Кроме того, аФЛ-АТ-позитивность выше среди лиц, получающих гемодиализ, чем у пациентов, подвергшихся перитонеальному диализу. Тем не менее роль этих антител при диализных формах ХБП остается неясной.

Беременность и АФС-нефропатия

Клинические проявления, связанные с АФС-нефропатией, во время беременности трудно отличить от преэклампсии и HELLP-синдрома (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и тромбоцитопения), которые имеют общие проявления с АФС-нефропатией — гипертензия, протеинурия, тромбоцитопения. Тем не менее появление гипертензии и протеинурии до двадцатой недели беременности и наличие аФЛ-АТ должны наводить на мысль об АФС-нефропатии [48]. А. Smyth и соавт. (2010) обнаружили связь между АГ и послеродовым поражением почек у женщин с положительными титрами ВА во время беременности, и следует подчеркнуть, что гистопатологические изменения у этих пациенток, обнаруженные в образцах биопсии почки, были характерны для ТМА [11].

Лечение АФС-нефропатии и тромбоза почечных сосудов

Целями терапии АФС-нефропатии при остром течении являются устранение тромботической окклюзии мелких внутрипочечных сосудов, а при хроническом течении — профилактика рецидивов тромбообразования во внутрипочечном сосудистом русле для замедления прогрессирования поражения почек.

До настоящего времени ни одно крупное проспективное исследование не оценивало влияние антикоагулянтов и других форм терапии на внутрипочечную тромботическую нефропатию, связанную с АФС. Антикоагулянтная терапия является стандартным подходом к лечению тромботических событий, затрагивающих крупные почечные сосуды или клубочковую ТМА [39]. Нефракционированный и низкомолекулярный гепарины (НФГ, НМГ) используются при острых тромботических событиях, при этом продолжительность лечения и дозы лекарственных средств пока четко не определены. При остром течении АФС-нефропатии у пациентов с профилем аФЛ-АТ высокого риска (персистирование ВА и/или аКЛ в высоком и среднем титрах, наличие «тройной позитивности») антикоагулянты необходимо применять длительно (иногда в течение нескольких месяцев) из-за сохраняющегося гиперкоагуляционного состояния [39].

Интересно, что действие гепарина при АФС связано не только с его антикоагулянтными свойствами. Гепарин также напрямую взаимодействует с b₂ГПI. Как известно, активация b₂ГПI вызывает конформационное изменение (изменение формы белка с круговой на открытую и экспозиции доменов I и V на поверхности), тем самым подвергая его домены воздействию циркулирующих аФЛ-АТ. Первичным местом связывания гепарина является домен V, который также является точкой приложения аФЛ-АТ. Гепарин усиливает опосредованное плазмином расщепление Lys317-Thr318 в b₂ГПI, тем самым нарушая его способность распознавать фосфолипиды, инактивируя протромботическую активность антител, направленных на b₂ГПI [49].

У аФЛ-положительных пациентов с СКВ и АФС-нефропатией по данным биопсии (отдельно или в сочетании с ВН) необходимо проведение раннего лечения для предотвращения почечной недостаточности. Антикоагулянты в настоящее время являются препаратами выбора для пациентов с АФС-индуцированными поражениями почек при СКВ, но влияние этого типа терапии на функцию и предотвращение поражения почек все еще остается неопределенным. При остром течении АФС-нефропатии предпочтение следует отдавать НФГ или НМГ. Всем пациентам с СКВ и АФС-нефропатией, независимо от наличия или отсутствия ВН, следует назначать гидроксихлорохин [44]. При вторичном АФС, ассоциированном с СКВ, в качестве первичной тромбопрофилактики применяют низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и гидроксихлорохин (200–400 мг/день).
Антитромботические механизмы гидроксихлорохина основаны на ингибировании тромбоцитов, уменьшении связывания комплексов b₂ГПI с фосфолипидами, а также уменьшении титров аФА-АТ и их прокоагулянтного эффекта [23]. Больным с СКВ при сочетании ВН с АФС-нефропатией, кроме антикоагулянтов, необходимо назначение глюкокортикоидов и цитостатиков в дозах, определяемых активностью болезни и морфологическим классом ВН.

Как уже подчеркивалось, у пациентов с СКВ и аФЛ-АТ нефропатия вследствие люпус-нефрита (иммунокомплексное заболевание) должна быть четко отдифференцирована от изолированного поражения почек вследствие АФС (клубочковая ТМА). В таких случаях проведение нефробиопсии является критично необходимым. ВН требует обязательной иммуносупрессивной терапии цитотоксическими агентами, тогда как АФС-нефропатия предполагает применение антикоагулянтов [50].

Очень важно при проведении антикоагулянтной терапии на фоне АФС-нефропатии контролировать уровень антикоагуляции при помощи международного нормализованного отношения (МНО). Почечные исходы могут улучшиться при антикоагулянтной терапии с целевым диапазоном МНО 3,0–4,5. В исследовании D. Puente и соавт. (2009) у пациентов с уровнем МНО выше 3,0 наблюдалось снижение артериального давления, стабилизация или улучшение функции почек и, в некоторых случаях, обратимость стеноза [51]. Однако, учитывая количество нежелательных побочных эффектов на фоне приема антикоагулянтов с таким высоким МНО, пероральная терапия антагонистами витамина К (варфарин) с целевым диапазоном МНО 2,0–3,0 является более предпочтительным подходом при длительной вторичной тромбопрофилактике [52]. Относительное противопоказание к назначению варфарина, кроме тяжелой АГ, у больных АФС-нефропатией — это ХБП на преддиализной стадии. Всем пациентам с рецидивирующими тромботическими событиями необходима высокоинтенсивная терапия варфарином (диапазон МНО 3,0–4,0) [51]. Пациенты с АФС-ассоциированным стенозом почечной артерии должны получать терапию антикоагулянтами с целевым МНО > 3,0, кроме того, эффективными методами лечения являются чрескожная ангиопластика и иногда нефрэктомия [34].

При КАФС с поражением почек используется комбинация антикоагулянтов, глюкокортикоидов, плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина, что обеспечивает наилучшую выживаемость больных (77,8 против 55,4 % при других методах лечения) [53]. Однако в момент острого эпизода наиболее предпочтительным подходом является пульс-терапия метилпреднизолоном и назначение НФГ. Использование ритуксимаба исследовалось и рекомендуется в случаях рефрактерного КАФС [54].

Перспективным направлением в лечении КАФС является применение экулизумаба — гуманизированного моноклонального антитела к белку комплемента С5 [55]. Ингибирование пути комплемента моноклональными антителами, нацеленными на белок C5, уменьшает выраженность поражения аФЛ-индуцированной TMA. Недавние исследования сообщают о случаях успешного использования экулизумаба и терапии антикоагулянтами для предотвращения рецидива ТМА у посттрансплантационных пациентов с АФС [56]. Устойчивая ремиссия ТМА была зарегистрирована у пациентов с КАФС, получавших экулизумаб после неэффективного плазмафереза [26, 29]. Однако четкие рекомендации относительно длительности терапии экулизумабом на сегодня отсутствуют.

Специфический ингибитор рецептора C5a в настоящее время тестируется в качестве потенциальной мишени для лечения воспалительных заболеваний с участием комплемента. Рецептор C5a экспрессируется не только гемопоэтическими, но и различными неиммунными клетками, такими как почечные клетки и эндотелиальные клетки сосудов [57]. В ходе испытаний ингибитор рецептора C5a (CCX168) продемонстрировал высокую эффективность в контроле активности и течения ANCA-ассоциированного васкулита с поражением почек. Кроме того, отмечалось, что при использовании этого агента удавалось обходиться без высоких доз глюкокортикоидов [57]. В ожидании подтверждения этих результатов текущие исследования указывают, что ингибитор рецептора C5a является перспективным средством лечения АФС-нефропатии. Кроме того, как показали недавние исследования, ингибиторы деплеции В-клеток и комплемента могут служить адъювантами в терапии АФС у пациентов, резистентных к антикоагулянтной терапии [58]. Необходимы дальнейшие клинические исследования ритуксимаба, белимумаба, экулизумаба и других ингибиторов комплемента. Исследования некритериальных проявлений у аФЛ-положительных пациентов с АФС подтвердили профиль безопасности ритуксимаба. Однако сообщается, что результатом терапии ритуксимабом является лишь частичный ответ или стабилизация поражений почек [59].

Новые прямые оральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан и апиксабан), используемые при лечении тромботических событий у пациентов с АФС, выявили противоречивые результаты, поэтому последние рекомендации по лечению АФС демонстрируют сдержанное отношение к ним и ограничения в применении. Эффективность и безопасность ривароксабана при лечении АФС в настоящее время оценивается в клинических испытаниях [60].

Новые формы лечения АФС-нефропатии находятся в стадии разработки. Комплекс-мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTORC) был идентифицирован как потенциальный медиатор хронической васкулярной АФС-нефропатии [30]. В исследовании пациентов с АФС-нефропатией, перенесших трансплантацию, лечение с сиролимусом и без него сравнивалось с точки зрения клинического исхода и почечной гистопатологии. В первой группе не было рецидивов сосудистых поражений, а при биопсии отмечалось снижение сосудистой пролиферации. Аналогичным образом лечение сиролимусом ассоциировалось с резким снижением пролиферации сосудистых клеток, ингибированием развития хронических поражений (таких как фиброзная гиперплазия интимы) и более длительным сохранением функции почек [30]. Путь (mTORC) играет важную роль в сосудистых поражениях, связанных с АФС, и, возможно, представляет ценную потенциальную терапевтическую мишень. Необходимы проспективные исследования для выяснения того, является ли активация mTORC одновременно целью лечения и биомаркером активности АФС-нефропатии.

На последнем конгрессе Европейской противоревматической лиги (EULAR) в Мадриде были представлены последние обновленные рекомендации по менеджменту пациентов с АФС [61]. Во время беременности лечение аспирином в низких дозах (75–100 мг/сут) следует рассматривать у женщин с профилем aPL высокого риска, но без истории тромбоза или осложнений беременности. У беременных женщин с ≥ 3 повторными выкидышами в анамнезе до 10-й недели беременности или с потерей плода в анамнезе на 10-й неделе беременности или позже EULAR рекомендует комбинированную терапию низкими дозами аспирина и гепарина в профилактических целях. Женщинам с акушерским АФС, получавшим гепарин, следует продолжать прием гепарина в профилактической дозе в течение 6 недель после родов, чтобы снизить риск тромбоза. А женщины с критериями акушерского АФС, которые имели рецидивирующие осложнения беременности, несмотря на рекомендованное лечение, могут рассмотреть возможность увеличения дозы гепарина до терапевтической или добавления гидроксихлорохина или преднизолона в низких дозах в первом триместре. В особых случаях врачи могут рассмотреть возможность применения внутривенного иммуноглобулина.

Рекомендации по первичной тромбопрофилактике у aФЛ-АТ-позитивных субъектов [61]. Профилактическое лечение низкими дозами аспирина (75–
100 мг/день) рекомендуется для бессимптомных лиц с профилем aФЛ-АТ высокого риска (с традиционными факторами риска или без них) и пациентов с СКВ и отсутствием тромбозов или осложнений беременности. Низкие дозы аспирина могут быть рекомендованы для лечения небеременных женщин с акушерским АФС в анамнезе только после адекватной оценки риска/пользы.

Рекомендации по вторичной тромбопрофилактике при АФС. После начальной терапии гепарином EULAR рекомендует лечить пациентов с АФС и первым венозным тромбозом антагонистами витамина К с целевым МНО от 2,0 до 3,0. При невозможности достижения целевого МНО, несмотря на хорошее соблюдение режима приема антагонистов витамина К или при наличии противопоказаний к их приему, рекомендуется рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов. Пациенты с тройной положительной реакцией на aФЛ-АТ (наличие волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и анти-b₂-гликопротеиновых антител I) не должны лечиться ривароксабаном из-за высокого риска повторных тромбоэмболических осложнений. У пациентов с неспровоцированным первым венозным тромбозом следует рассмотреть возможность длительной антикоагулянтной терапии; пациенты, которые демонстрируют профили высокого риска aФЛ-АТ в повторных измерениях или демонстрируют факторы риска рецидива, могут также рассмотреть возможность более длительной антикоагуляции.

Преимущественное применение антагонистов витамина К рекомендуется по сравнению с низкими дозами аспирина только у пациентов с АФС и первым артериальным тромбозом; исходя из риска повторного тромбоза или сильного кровотечения, рекомендуется целевое значение МНО от 2 до 3 или от 3 до 4. В качестве альтернативы можно рассмотреть лечение антагонистами витамина К с целевым МНО от 2 до 3 плюс аспирин в низких дозах. У пациентов с артериальными тромботическими событиями и тройной положительной реакцией на aФЛ-АТ рекомендуются как ривароксабан, так и прямые пероральные антикоагулянты. У пациентов с АФС и рецидивирующим тромбозом необходимо изучить приверженность пациента к приему антагонистов витамина К, а также информировать пациентов о соблюдении режима лечения и проводить частые тесты МНО. Если было достигнуто целевое значение МНО от 2 до 3, возможно добавление низких доз аспирина в схему лечения, увеличение целевого значения МНО до 3–4 или переход на НМГ.

Всем пациентам с АФС-нефропатией рекомендуется проводить строгий регулярный контроль за уровнем артериального давления и протеинурией.

Выводы

Поражение почек у больных АФС до настоящего времени остается недооцененным. Возможно, это обусловлено тем, что у больных первичным АФС клинические проявления нефропатии отступают на второй план по сравнению с тяжелым поражением ЦНС, сердца и легких, тромботическими эпизодами, тогда как при СКВ любые симптомы поражения почек рассматриваются как манифестация ВН. Однако АФС-нефропатия является самостоятельным заболеванием, которое не ассоциируется с люпус-нефритом и другими видами нефропатий. Гломерулярная ТМА является характерным гистопатологическим признаком АФС, тесно коррелирующим с наличием аФЛ-АТ. Кроме того, АФС-нефропатия чаще всего развивается у пациентов с артериальными тромбозами в анамнезе. Эти релевантные признаки помогают дифференцировать АФС-нефропатию от других причин поражения почек и имеют важные терапевтические последствия. Следовательно, исследование аФЛ-АТ следует проводить регулярно у пациентов со стенозом почечной артерии в анамнезе, персистирующей или нарастающей протеинурией, вторичной гипертензией и нарушениями функции почек без видимой на то причины. Необходимо проведение длительных перспективных исследований для оценки эффективности антикоагулянтов или вазопротективных агентов на почечный прогноз и определение влияния АФС-нефропатии на прогрессирование поражения почек у этой категории пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.