Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №4, 2019

Введение

Среди ревматических заболеваний у детей особое место принадлежит ювенильной очаговой склеродермии (ЮОСД), которая выделена как отдельная форма в структуре склеродермических заболеваний и характеризуется началом болезни до 16 (18) лет, поражением кожи, нередко по типу очагов или линейных форм (гемиформа), склонностью к образованию контрактур и развитием аномалий конечностей. Эта форма заболевания характеризуется поражением преимущественно кожи с вовлечением прилежащих мышц. Синдром Рейно и поражение внутренних органов практически не регистрируются, пальцы кистей в патологический процесс не вовлекаются, хотя у больных выявляются антинуклеарные антитела к хроматину, гистонам или нуклеотидам. Среди взрослых этот вариант рассматривается как ограниченная форма системной склеродермии (ССД) [1].

Ювенильная очаговая склеродермия — хроническое заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, которое характеризуется развитием на различных участках тела очагов локального воспаления (индурации) с последующим формированием фиброза и/или атрофии кожи и подлежащих тканей. Выделено несколько форм ЮОСД, различающихся по клиническим проявлениям и глубине поражения подлежащих тканей, а среди кожных проявлений выделяют 5 подтипов: бляшечную, генерализованную, линейную, пансклеротическую и смешанную форму [1, 2].

Первые описания фиброзно измененной кожи сделаны Аддисоном в 1854 году; она получила название келоида (т.н. келоид Аддисона), но в 1868 году Фаге отдифференцировал фиброз от келоидных изменений и описал различные формы локализованной склеродермии, включая вариант «удар саблей», а в 1942 году Клемпер и соавт. отнесли склеродермию к коллагенозам.

Очаговая склеродермия (ОС) — довольно редкое заболевание, которое чаще поражает лиц европеоидной расы. Существует ограниченное количество эпидемиологических исследований, по данным которых распространенность ОС составляет от 0,3 до 3 случаев на 100 тыс. населения. Чаще встречается у лиц женского пола в соотношении от 2,6 до 6 : 1. Может наблюдаться в любом возрасте, но чаще выявляется у детей, особенно линейная форма, которая диагностируется, как правило, в возрасте от 2 до 18 лет [3, 4].

Причина возникновения очаговой склеродермии неизвестна. В литературе есть единичные упоминания об ассоциации с травмами, хирургическими манипуляциями, вирусными (Эпштейна — Барр) и бактериальными (боррелиоз) инфекциями, вакцинацией и аутоиммунными заболеваниями [5]. В результате некоторых исследований было выдвинуто предположение о том, что вне зависимости от триггерных факторов в организме продуцируются провоспалительные медиаторы, которые активируют иммунную систему и инициируют развитие фиброза [6, 7]. В ряде клинических наблюдений был выявлен семейный характер развития заболевания (ОС выявляется у близнецов в 4,7 %, а у родственников первой линии родства — в 1,6 % случаев).

В развитии заболевания выделяют три основные составляющие: повреждение сосудистого русла, активацию иммунной системы с нарушением ее регуляции и высвобождением цитокинов, а также измененный синтез коллагена с пролиферацией фибробластов и последующим развитием фиброза [7].

Классификация и клинические проявления

Единой классификации на сегодняшний день не существует. Наиболее широко используемой классификацией является вариант, предложенный клиникой Мейо, за счет более полного охвата клинических форм [8]. В ней выделяются:

1) ограниченная бляшечная форма (поверхностная и глубокая);

2) линейная форма:

— туловища и конечностей;

— головы («удар саблей»);

3) распространенная (генерализованная) бляшечная форма;

4) пансклеротическая форма;

5) смешанная форма.

В развитии очагов склеродермии выделяют три стадии: эритема/отек, склероз (уплотнение) и атрофия кожи. В типичных случаях заболевание начинается с появления на коже пятен розовой или желтовато-белой окраски, окруженных сине-пурпурной эритемой (сиреневое кольцо), или гиперпигментированных пятен округлой и/или полосовидной формы, иногда с явлениями отека. На следующей стадии, стадии склероза, на участках пораженной кожи формируются очаги уплотнения цвета слоновой кости с гладкой поверхностью и характерным восковидным блеском. Кожа в местах поражения плохо собирается в складку, на этом участке выпадают волосы, снижается или отсутствует пото- и салоотделение. В последующем выраженность индурации кожи уменьшается, развивается атрофия этого участка с изменениями цвета кожи (гипер- или гипопигментация) [9].

Наиболее распространенной формой очаговой склеродермии является бляшечная форма, которую подразделяют на 2 подтипа: поверхностный и глубокий.

Поверхностный подтип характеризуется наличием нечетко ограниченного участка уплотненной кожи округлой или овальной формы размером от 2 до 15 см в диаметре. Очаги измененной кожи располагаются на одной или нескольких анатомических областях туловища или конечностей (чаще на грудной клетке, передней брюшной стенке, ягодицах и нижних конечностях). На ранних стадиях развития заболевания вокруг бляшки может формироваться ореол фиолетового/лилового цвета, что определяет фазу воспаления. В зависимости от локализации бляшки у пациента может отмечаться редукция придатков кожи (волосяных фолликулов, потовых и сальных желез).

Глубокий подтип (встречается не более 5 % случаев и чаще возникает в более раннем детском возрасте) характеризуется поражением более глубоких слоев соединительной ткани, т.е. подкожной жировой клетчатки, фасций, мышц. Очаги нередко расположены симметрично, преимущественно на верхних и нижних конечностях. Кожа над ними незначительно пигментирована или не изменена.

Линейная склеродермия характеризуется возникновением на коже одного или нескольких очагов линейной формы эритемы и/или склероза, локализующихся, как правило, на одной половине тела по ходу сосудисто-нервного пучка с вовлечением дермы, подкожных структур, мышц, фасций и костной ткани, что может вызвать деформацию конечности. Линейная склеродермия наиболее часто развивается у детей (до 18 лет), и соотношение мужчин и женщин составляет во всех возрастных группах 1 : 1. Очаги поражения чаще всего выявляются на конечностях [10].

Подтип «удар саблей» поражает волосистую часть головы и лицо, формирует костные деформации лицевого черепа. Это односторонний, медленно прогрессирующий процесс. Наблюдается полосовидный склеротический очаг цвета слоновой кости, в области активного края которого в ходе заболевания развивается поствоспалительная гиперпигментация. Такие полосы выглядят впалыми, как будто плотно сросшимися с кожей головы. В области волосистой части кожи головы развивается рубцовая алопеция, иногда после осветления волос. Участок атрофии может распространяться на щеки, нос, верхнюю губу и иногда также в полость рта, поражая челюстные кости, в результате чего нарушается позиция зубов. Нередко уже в первый год заболевания развивается и ипсилатеральная асимметрия лица. В области очага могут быть затронуты и другие кости черепа. Нередко отмечаются неврологические симптомы, в частности, головные боли, нарушения способности к обучению или эпилептоидные припадки, анатомическим эквивалентом которых являются ипсилатеральный глиоз и признаки периваскулярного воспаления. Глаз на пораженной стороне также может быть вовлечен в патологический процесс, что проявляется энофтальмом, глазодвигательными нарушениями, изменениями радужки и глазного дна [10, 11].

Прогрессирующая гемиатрофия лица (синдром Парри — Ромберга) характеризуется прогрессирующей атрофией половины лица, проявляющейся преимущественно дистрофическими изменениями кожи, подкожной клетчатки, мышц и костей лицевого скелета. В отличие от склеродермии по типу «удар саблей» склерозирование кожи для синдрома Парри — Ромберга не характерно. Возможны переходы и одновременное наличие линейных очагов и других проявлений ограниченной склеродермии, а также различные неврологические нарушения, включая эпилепсию.

Генерализованная форма склеродермии диагностируется при распространении бляшечной формы на три и более области тела, наиболее часто — с поражением кожи туловища, бедер и пояснично-крестцовой области. Очаги часто располагаются симметрично, но могут сливаться в более крупные, и при этом бляшки могут иметь разные стадии развития с признаками воспаления (отек, гиперемия), атрофией, склерозом. Чаще заболевают девочки, а физическая нагрузка рассматривается в качестве триггерного фактора.

Пансклеротическую склеродермию ряд авторов рассматривают как наиболее тяжелую форму генерализованной склеродермии, при которой поражаются все слои кожи и подлежащие ткани вплоть до костей, в большом проценте случаев формируются контрактуры суставов с деформацией конечностей, развиваются плохо заживающие крупные язвы. Эта форма склеродермии обычно встречается у детей, устойчива к проводимой терапии, быстро прогрессирует.

Смешанная форма включает элементы бляшечного и линейного типов [12–14].

Постановка диагноза основывается на анализе данных анамнеза и характерной клинической картины заболевания. Специфических лабораторных тестов, позволяющих подтвердить заболевание, не разработано.

При всех формах очаговой склеродермии необходимо провести клинический и биохимический анализы крови, по показаниям с диагностической целью выполняется биопсия. Гиперэозинофилия встречается при всех формах ЮОСД, но наиболее выраженной является у пациентов с генерализованной и глубокой склеродермией. Уровень эозинофилии коррелирует с активностью заболевания. Повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), а также креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы может наблюдаться при вовлечении в процесс мышечного слоя [15].

У детей с линейной склеродермией наряду со стандартными лабораторными анализами показано определение С-реактивного протеина и антинуклеарных антител, которые могут коррелировать с активностью заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в 46–76 % случаев, антитела к ДНК в сочетании с анти-Scl-70 или антицентромерными антителами необходимы для подтверждения/исключения системной формы заболевания [16].

Критерии активности ЮОСД [17] следующие:

— появление новых очагов (документально подтвержденных врачом) за последние 3 месяца;

— увеличение объема уже существующего поражения (документально подтвержденного врачом) за последние 3 месяца;

— умеренная или выраженная эритема;

— прогрессирующее поражение глубоких тканей, выявленное врачом (по фотографии участка поражения в динамике, при магнитно-резонансной томографии или ультразвуковом исследовании);

— увеличение границ уплотнения пораженного участка;

— прогрессирующая потеря волос на голове, включая брови и ресницы, а также в других областях (документированная врачом);

— повышение уровня креатинфосфокиназы при отсутствии других изменений;

— выявление активности заболевания при био–псии кожи.

Терапия

Представленные в литературе сведения по лечению ЮОСД разноречивы, что отчасти отражает многообразие форм болезни с различной распространенностью и глубиной поражения тканей. Долгие годы лечение ЮОСД проводили только путем местного воздействия на кожный процесс, в 60–90-е годы ХХ в. стали широко применять Д-пеницилламин, гидроксихлорохин с хорошим эффектом, по данным неконтролируемых исследований. Вместе с тем, несмотря на уже имеющиеся сведения о схожести гистологических изменений в коже, спектра аутоантител при ОСД и ССД, практически до сих пор у дерматологов и ревматологов встречаются разные подходы к лечению ЮОСД. Действительно, существуют поверхностные, медленно прогрессирующие формы ЮОСД, которые не требуют назначения базисной терапии. Однако после первого успешного применения метотрексата при склеродермии у взрослых в 1998 г. стали накапливаться положительные результаты воздействия препарата на кожный, суставно-мышечный компоненты заболевания, что позже было подтверждено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [18–20].

Однако на сегодняшний день в мире зарегистрировано довольно мало рандомизированных контролируемых исследований в плане лечения ЮОСД.

Современные принципы терапии ЮОСД предполагают применение различных групп препаратов, в том числе метотрексата, глюкокортикостероидов, такролимуса, циклоспорина, иматиниба, микофенолата мофетила, ретиноидов, проведение ПУВА-терапии (от англ. PUVA (Psoralen + UltraViolet А — псорален + ультрафиолетовые лучи А)), использование антагонистов медленных кальциевых каналов (группа нифедипина), бозентана и др. [21, 22].

Назначение терапии должно основываться на определении распространенности, глубины поражения, активности и скорости прогрессирования заболевания. Ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона (УФА-1, длина волны 340–400 нм) является одним из эффективных методов местного лечения бляшечной, генерализованной и линейной склеродермии при неглубоком поражении кожи и подлежащих тканей. ПУВА-терапия как с пероральным, так и с наружным применением фотосенсибилизатора позволяет значительно улучшить состояние кожи в очагах склеродермии. Терапию УФА-1 и ПУВА-терапию проводят как в виде монотерапии, так и в комплексе с медикаментозными средствами с учетом формы заболевания и эффективности [21–23].

Медикаментозная базисная терапия (БТ) включает применение глюкокортикостероидов (ГК) и цитостатиков. Показанием для назначения препаратов БТ является активный период ЮОСД с быстрым прогрессированием кожного процесса, особенно при линейных, генерализованных и глубоких формах, с вовлечением мышц, суставов, гемисклеродермией туловища и лица, особенно в сочетании с эписиндромом и/или увеитом [24–27].

По данным литературы, существует три варианта лечения очаговой склеродермии базисными препаратами:

1) назначение метотрексата в дозе 10–12 мг/м² в неделю в виде монотерапии сроком от 1 до 3 лет;

2) комбинация метотрексата с внутривенным введением метилпреднизолона в ежемесячных пульсах в дозе 30 мг/кг/день в течение 3 последовательных дней — 3 месяца;

3) назначение перорального метотрексата в дозе 10–12 мг/м² в неделю в комбинации с пероральными глюкокортикоидами: 0,5–2,0 мг преднизолона/кг массы тела в день в максимальной дозе на 2–8 недель с полной отменой через 1–6–12 месяцев. Имеется описание назначения ГК в стартовой дозе 2 мг/кг в сутки на 2 недели с последующим медленным снижением и отменой к 12-му месяцу [28–30].

Проводимые в настоящее время в мире исследования по стандартизации БТ ЮОСД, вероятно, позволят выявить оптимальный вариант и длительность лечения для каждой формы болезни и улучшить прогноз заболевания.

Для иллюстрации клинических проявлений и современных подходов к терапии ювенильной очаговой склеродермии приводим несколько клинических примеров.

Работа выполнялась с учетом основных положений и в соответствии с этическими и морально-правовыми нормами устава Украинской ассоциации по биоэтике и нормам GCP (1992), GLP (2002), принципами Хельсинкской декларации прав человека, Конвенции Совета Европы по правам человека и биомедицине.

Клинический пример 1

Василиса С., 2006 г.р. Девочка рождена от нормально протекавшей беременности, родов в срок. Масса тела при рождении — 3000 г. Грудное вскармливание — до 1 года. До 3 лет часто болела ОРВИ. Наследственность не отягощена. Первые проявления заболевания в виде небольшого гиперпигментированного пятна по передней поверхности левого бедра, в его верхней трети, появились в возрасте 3 лет (2009 год). Была проконсультирована педиатром по месту жительства, изменения на коже расценены как проявления аллергии, ребенок был направлен к аллергологу, назначена местная терапия. В течение последующих 6 месяцев продолжала наблюдаться аллергологом, местное лечение эффекта не оказало. Изменения на коже левой нижней конечности значительно увеличились. Гиперпигментированное пятно стало приобретать линейный вид и распространяться вдоль левого бедра с переходом на внутреннюю поверхность левого коленного сустава, ниже на голень, голеностопный сустав и левую стопу. Через год от начала заболевания ребенок был проконсультирован кардиоревматологом по месту жительства, выставлен диагноз «очаговая склеродермия». Назначен Д-пеницилламин, сосудистая и местная терапия. Однако, несмотря на проводимую терапию, отмечалось прогрессирование заболевания в виде углубления склеродермического очага с вовлечением в процесс подкожно-жировой клетчатки, мышц. Появилась деформация коленного сустава, укорочение левой нижней конечности.

Первичное поступление в клинику ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН» было осенью 2016 года. На момент поступления девочке было 10 лет. При поступлении предъявляла жалобы на изменения на коже левой нижней конечности в виде обширного, линейной формы, плотного атрофического очага, начинающегося от паховой области по передней поверхности бедра, с переходом на внутреннюю поверхность, с захватом коленного сустава, по внутренней поверхности голени и распространяющегося на внутреннюю поверхность голеностопного сустава и наружный край стопы. Обращали на себя внимание выраженная атрофия левого бедра, деформация коленного сустава, деформация 4-го и 5-го пальцев левой стопы. Левая нижняя конечность была укорочена на 3 см.

Объективно: физическое развитие — рост 148 см, вес 28 кг, ИМТ 12,8 кг/м². Астенический тип тело–сложения, гипермобильность суставов, арахнодактилия, крыловидные лопатки, плоскостопие. Кожные покровы бледно-розовые. Сыпи нет. Кожа над склеродермическим очагом в складку не собиралась, плотная на ощупь, блестящая. Видимые слизистые обычной окраски, чистые. Периферические лимфоузлы мелкие, безболезненные. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, над верхушкой выслушивался короткий систолический шум, частота сердечных сокращений — 90 в минуту. АД 90/60 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, паренхиматозные органы не увеличены. В клинических и биохимических анализах крови и мочи патологических изменений не обнаружено. По данным реовазографии голеней и стоп выявлен гипертонус артериол, неустойчивый сосудистый тонус. При рентгенографии органов грудной клетки и спирометрии патологических изменений со стороны легких не выявлено. При исследовании пищевода с контрастированием барием изменений также не установлено. Учитывая характерные изменения на коже левой нижней конечности, наличие глубоких изменений, затрагивающих подкожно-жировой слой, мышечный и связочный аппарат левой нижней конечности, гемиатрофию левого бедра с укорочением конечности, был выставлен диагноз: ювенильная очаговая склеродермия. Линейная форма. Хроническое течение. Гемиатрофия с укорочением левой нижней конечности (на 3 см). Терапия включала сосудистые препараты (амлодипин, эналаприл, тивортин в дозе 100 мг/сут в/в капельно № 10), физиотерапию (массаж и ультрафонофорез с карипаином на область поражения), также рекомендовано продолжить прием Д-пеницилламина в дозе 500 мг/сут.

Повторное обращение в клинику Института охраны здоровья детей и подростков состоялось в августе 2018 года. Обращала на себя внимание прогрессирующая мышечная атрофия левой нижней конечности, ее дальнейшее укорочение (на 4 см). Укорочение и атрофия левой стопы, контрактуры 4-го и 5-го пальцев левой стопы. Склеродермический очаг на левой нижней конечности бледный, кожа над ним блестящая, более эластичная, собирается в складку. Лабораторные показатели в пределах нормы, однако выявлено наличие повышенного уровня суммарных антинуклеарных антител до 1,50 Ед (норма — до 0,9 Ед). Функция почек не изменена. Рентгенография легких и тонус пищевода в пределах нормы. Однако при исследовании функции внешнего дыхания была выявлена рестриктивная дыхательная недостаточность 1-й степени. Выявленные изменения были расценены как прогрессирование патологического процесса, было принято решение отменить Д-пеницилламин и назначить ребенку базисную терапию метотрексатом из расчета 10 мг/м² в комбинации с внутривенным введением метилпреднизолона в ежемесячных пульсах в дозе 30 мг/кг/сут в течение 3 последовательных дней — 3 месяца.

Клинический пример 2

Дарья Л., 2009 г.р. Родилась от нормально протекавшей беременности и родов. Часто болела респираторными заболеваниями. Наследственность не отягощена. Болеет с 2014 года, когда на коже переднебоковой поверхности грудной клетки справа был выявлен очаг цвета слоновой кости. Наблюдалась дерматологом по месту жительства, который поставил диагноз «очаговая склеродермия». Получала местное лечение в виде мазевых аппликаций и массажа. Несмотря на проводимую терапию, изменения на коже прогрессировали, размеры очага увеличились, он стал плотным на ощупь, гиперпигментированным. В связи с этим в 2016 году ребенок был направлен на консультацию к кардиоревматологу в ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН».

Впервые в клинику института девочка поступила осенью 2016 года. При поступлении предъявляла жалобы на изменения на коже переднебоковой поверхности грудной клетки справа в виде обширного участка атрофии белесого цвета 3 ´ 6 см с ободом гиперпигментации вокруг него до 10 см в диаметре.

Объективно: физическое развитие — рост 128 см, вес 24 кг, ИМТ 14,6 кг/м². Обращали на себя внимание сухость кожных покровов, избыточное оволосение на спине, верхних и нижних конечностях. Кожные покровы чистые, сыпи нет. Склеродермический очаг обширный, плотный на ощупь, центр очага блестящий, кожа над ним в складку не собирается. Видимые слизистые чистые, зев спокоен. Периферические лимфоузлы мелкие, безболезненные. В легких везикулярное дыхание. Хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный, ЧСС — 92 в 1 мин. Живот мягкий, паренхиматозные органы не увеличены. В клинических и биохимических анализах изменений не было. Функция почек в пределах нормы. Рентген легких и параметры спирометрии были не изменены. Исследование пищевода с контрастной массой выявило его расширение в нижней трети со снижением эластичности стенок в этом отделе. Учитывая изменения на коже, ребенку был выставлен диагноз: ювенильная очаговая склеродермия. Бляшечная форма. Были назначены сосудистая терапия (амлодипин, эналаприл) и местное физиотерапевтическое лечение.

Следующее поступление в клинику института состоялось в апреле 2018 года в связи с обострением заболевания. Предъявлялись жалобы на распространение склеродермического процесса в виде появления множественных мелких участков гиперпигментации по всей поверхности правой нижней конечности, а также в области ахиллова сухожилия. Указанные изменения появились в течение последних 3 месяцев без видимой причины. При лабораторном обследовании обращала на себя внимание эозинофилия (до 12 %) в клиническом анализе крови. При проведении специфических иммунологических исследований был выявлен повышенный уровень суммарных антинуклеарных антител до 2,34 Ед (норма — до 0,9 Ед). Указанные изменения были расценены как признаки активности патологического процесса, и ребенку была назначена базисная терапия, включающая прием метотрексата в дозе 10 мг/м²
в сочетании с мини-пульс-терапией метилпреднизолоном из расчета 30 мг/кг/сут в/в капельно в течение 3 последовательных дней — 3 месяца.

При контрольном обследовании через 1 месяц уровень эозинофилов снизился до нормальных цифр (5 %), уровень суммарных антинуклеарных антител также находился в пределах нормы (0,6 Ед). Девочка получила полный курс метилпреднизолона, в настоящее время получает базисную терапию метотрексатом.

Выводы

Таким образом, приведенные клинические примеры свидетельствуют, с одной стороны, о длительном процессе диагностики, а с другой — о новом подходе к терапии на начальных этапах развития заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.