Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №2, 2019

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 20 лет наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество людей с различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд [1]. В разных странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) [2]. В Украине за последние 10 лет распространенность ХЗП (особенно хронических гепатитов и циррозов) возросла более чем в 2,5 раза [3]. Этому способствуют увеличение количества гепатовирусных инфекций, особенности ритма жизни современного человека: стрессы, неправильный режим питания, злоупотребление алкоголем, рост численности пациентов с метаболическим синдромом и другими хроническими заболеваниями, неконтролируемый прием различных лекарственных препаратов, паразитарные инвазии [4].

Воздействие этиологических факторов на клетки печени приводит к гибели гепатоцитов, которая может осуществляться за счет повреждения мембран печеночных клеток, активации свободнорадикальных реакций и процессов перекисного окисления липидов, индукции ферментных систем мембран и лизосомальных гидролаз, активации иммунопатологических процессов, развития воспаления [5]. Данные механизмы индуцируют разрушение клеток печени, способствуют выходу в интерстиций их содержимого, в том числе различных гидролитических ферментов, что, в свою очередь, дополнительно потенцирует воспалительные, иммунопатологические и свободнорадикальные реакции [6].

Современный комплекс терапии хронической патологии печени включает два основных направления: этиотропное и патогенетическое. Этиотропная терапия применяется только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации возбудителя заболевания и его элиминацию [7]. Основу патогенетической терапии составляют гепатопротекторы — лекарственные средства, повышающие функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению биологических продуктов, поддерживающие устойчивость гепатоцитов к патогенным воздействиям и способствующие сохранению и восстановлению структуры и функции гепатобилиарной системы [8]. Эти препараты стабилизируют гомеостаз печеночной паренхимы: активизируют внутриклеточный обмен веществ и работу ферментных систем печени; подавляют перекисное окисление липидов и разрушение клеточных мембран; связывают свободные радикалы; стимулируют синтез белка и обеспечивают регенеративно-репаративные процессы.

Особый интерес среди гепатопротекторов представляют препараты растительного происхождения, что связано с их эффективностью, широким спектром действия, минимальным количеством побочных эффектов, возможностью длительного применения и доступной ценой.

Гепахелс^®: современные возможности комплексной гепатопротекции

На сегодняшний день одним из перспективных направлений является использование гепатопротекторов, имеющих комплексный состав, каждый компонент которых взаимно дополняет и потенцирует друг друга. Это позволяет использовать меньшие дозы составляющих, что, в свою очередь, уменьшает риск токсических и аллергических реакций, исключает полипрагмазию и улучшает комплайенс. Среди них особого внимания заслуживает Гепахелс^® (Healthyway Production) — комплексный гепатопротектор растительного происхождения, разработанный для профилактики и лечения хронических заболеваний печени различного генеза. В его состав входит 116,6 мг экстракта молочного чертополоха (расторопши пятнистой), 116,6 мг экстракта куркумы длинной (турмерика), 125 мг экстракта артишока, 108,3 мг кникуса благословенного, 108,3 мг орегонского винограда дикого, 183,3 мг лецитина, 100 мг холина, 100 мг инозита, 50 мг L-метионина, 6 мг витамина В₆, 75 мг нони [33].

Гепахелс^® назначается взрослым и детям с 12 лет по 1 таблетке 3 раза в сутки во время еды. Рекомендуемый курс применения — 1 мес. Необходимость более длительного назначения определяется лечащим врачом и зависит от тяжести течения и регресса симптомов.

Доказанная эффективность и безопасность компонентов Гепахелс^® для профилактики и лечения хронических заболеваний печени

Экстракт молочного чертополоха (расторопши пятнистой)

Основным составляющим веществом, выделенным из плодов расторопши пятнистой, является силимарин, представляющий собой комплекс флавоноидов силибинина, силикристина и силидианина. Он обеспечивает гепатопротекторное действие за счет мембраностабилизирующего, антиоксидантного, метаболического, противовоспалительного и антифибротического эффектов [4].

При повреждении печени различного генеза (вирусного, алкогольного, лекарственного и т.п.) происходит повышение выработки свободных радикалов, которое сопровождается повреждением митохондрий гепатоцитов. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях приводит к развитию энергетического дефицита и гибели клеток [4]. Мембранопротективный эффект силимарина реализуется за счет подавления реакции перекисного окисления липидов, устранения повышенной проницаемости митохондрий и нарушений митохондриального дыхания. Это восстанавливает трансмембранный потенциал, стабилизируя мембрану клеток печени и предотвращая гибель клетки [9].

Антиоксидантный эффект обусловлен наличием фенольной структуры в молекуле силибинина, благодаря чему он взаимодействует с активными формами кислорода и свободными радикалами в печени, превращая их в менее агрессивные соединения. Кроме того, он активирует собственные системы защиты тканей от продуктов перекисного окисления (глутатионредуктаза и супероксиддисмутаза), что способствует предотвращению разрушения клеточных структур [10].

Метаболическое действие препарата достигается за счет влияния силибинина на некоторые механизмы действия инсулина; в частности, изменяется захват глюкозы адипоцитами в результате блокады инсулинзависимого транспортера глюкозы-4. Благодаря подавлению активности пируваткиназы силибинин снижает скорость глюконеогенеза в печени [11]. За счет торможения продукции реактивных форм кислорода в митохондриях флавоноид способствует снижению скорости окисления углеводов [12]. Силибинин подавляет глюконеогенез и гликогенолиз в условиях покоя и при стимуляции глюкагоном [13].

Противовоспалительное действие силимарина проявляется в угнетении NO-синтазы и циклооксигеназы-2, снижении интенсивности образования лейкотриенов в тромбоцитах, лейкоцитах и эндотелии. Силибинин подавляет активность протеинкиназ, участвующих в реализации провоспалительного действия цитокинов [14].

Антифибротический эффект силимарина при хронических заболеваниях печени включает два аспекта: предупреждение формирования и прогрессирования фиброза; воздействие на его обратное развитие [15]. В основе прямого фибролитического действия лежат следующие процессы [16, 17]: индукция апоптоза миофибробластов, что приводит к прекращению избыточного синтеза экстрацеллюлярного матрикса печени, в первую очередь его фибриллярного компонента; подавление активности ингибиторов тканевых металлопротеиназ, вследствие чего повышается его протеолитическая деградация; увеличение клиренса активных форм кислорода. Опосредованное влияние достигается в результате связывания продуктов перекисного окисления, купирования очагов некроза гепатоцитов и снижения активности звездчатых клеток, продуцирующих компоненты соединительной ткани [4].

Эффективность и безопасность силимарина для лечения хронических заболеваний печени доказана многочисленными клиническими исследованиями. В исследование HALT-С было включено 1145 пациентов с гепатитом С, не ответивших на проведенную ранее противовирусную терапию, но давших согласие на продолжение лечения пегилированными интерферонами. У больных, использовавших одновременно и силимарин, отмечались меньшая выраженность печеночных симптомов (усталость, тошнота, боли в области печени, анорексия, мышечные и суставные боли) и лучший уровень качества жизни по сравнению с лицами, не получавшими препарат [18].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при назначении силимарина при алкогольном циррозе печени выявлено достоверное снижение уровня трансаминаз крови и содержания проколлаген-III-пептида в печени по сравнению с группой плацебо [19]. Трехмесячный прием силимарина лицами с алкогольным стеатозом печени, несмотря на продолжающееся употребление алкоголя, способствовал снижению активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы, содержания холестерина и мочевой кислоты в крови, улучшению показателей бромфеноловой пробы. При биопсии печени отмечено значительное снижение выраженности стеатоза [20].

В 2005 г. коллектив авторов из Кохрановской гепатобилиарной группы (Копенгаген, Дания) провел систематический обзор эффективности экстракта расторопши пятнистой у пациентов с алкогольной болезнью печени, в том числе сопровождающейся вирусными гепатитами В и С. Исследователи пришли к выводу, что экстракт расторопши не изменял частоту осложнений основного заболевания и смертельных случаев во всех группах, при этом только в одном из отобранных исследований, опубликованном в 1989 г., авторы наблюдали уменьшение смертности пациентов с алкогольной болезнью печени [21]. В данном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включившем 170 лиц с алкогольным циррозом печени, пролеченных силимарином, 4-летняя выживаемость была достоверно выше, чем в группе, получавшей плацебо ((58 ± 9) % против (39 ± 9) %; p = 0,036) [22].

В 2008 г. коллектив швейцарских исследователей опубликовал обновленную версию [23] своего метаанализа 2001 г., посвященного клиническому опыту использования силимарина. В анализ были включены 19 работ, название и дизайн которых отвечали критериям «двойной» или «слепой». При алкогольной болезни печени уровень АСТ достоверно снижался в группах, принимавших данный препарат. При незначительных различиях между эффектами силимарина и плацебо на общую смертность пациентов с алкогольной болезнью печени (16,1 и 20,5 % соответственно) силимарин существенно влиял на смертность, обусловленную патологией печени (10,0 и 17,3 %; p < 0,01). Он снижал частоту осложнений алкогольного гепатита, в частности, энцефалопатии.

Антифибротический эффект стандартизированного силимарина обнаружен в клиническом исследовании, включившем 792 пациента со стеатозом печени, стеатогепатитом и циррозом печени разной этиологии, которые в течение 12 недель получали стандартизированный силимарин 2–3 раза в день. К окончанию курса лечения у 95,7 % больных обнаружено существенное улучшение или клинико-биохимическая ремиссия заболевания с нормализацией содержания проколлаген-III-пептида, сывороточного маркера фиброза [24].

Таким образом, силимарин обеспечивает гепатопротекторное действие, значительно снижая уровни АСТ, аланинаминотрансферазы (АЛТ), холестерина, мочевой кислоты. При этом он существенно снижает смертность от болезней печени.

Экстракт куркумы длинной (турмерика)

Экстракт куркумы содержит куркумин, терпеновые гликозиды, турмерон, цинеол, апантолактон. Он стимулирует образование желчи в печени и улучшает ее отток, обладает анальгетическим, мембраностабилизирующим, иммуномодулирующим, детоксикационным, антиоксидантным эффектом, уменьшает уровень холестерина в крови, проявляет гепатопротекторное действие. Даже в небольшой дозе проявляет антимикробное действие в отношении некоторых видов Staphylococcus, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella paratyphi, Trichophyton gypcum [25].

В экспериментальном исследовании, проведенном австралийскими учеными на двух группах мышей с циррозом печени, было установлено, что в группе, получающей экстракт куркумы, выживаемость была в 2 раза выше, чем в контрольной группе. При патоморфологическом исследовании биоптата печени были обнаружены участки регенерации паренхимы печени у мышей, принимающих экстракт куркумы [26].

В другом экспериментальном исследовании было установлено, что куркумин, взаимодействуя с клетками печени, увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности, имеющих сродство к холестерину. Это способствует снижению уровня холестерина и может быть эффективным в снижении риска развития жирового гепатоза, а также при его лечении [27].

Согласно результатам исследований, проведенных на крысах с циррозом печени, у группы животных, получавших экстракт Curcuma longa в течение 15 дней, вывод токсинов проходил гораздо быстрее и эффективнее. Это исследование показало, что куркума улучшает детоксикационную функцию печени, оказывает гепатопротекторное действие, восстанавливает клетки печени в случае их повреждения [27].

Экстракт артишока

Экстракт листьев артишока обладает спазмолитическим, желчегонным и гепатопротекторным эффектом. Это обусловлено наличием в нем фенольных соединений, бета-каротина, витаминов, инулина, в связи с чем препарат благоприятно влияет на липидный обмен, повышает детоксикационную функцию печени и почек [28].

За счет содержания биоактивных веществ артишок уменьшает выраженность воспалительных реакций при гепатите, защищает паренхиму печени, способствует обновлению гепатоцитов на клеточном уровне. Ускорение биохимических процессов, в частности липидного обмена, препятствует развитию гепатоза, при котором нормальные клетки печени замещаются жировыми тканями [29].

В исследовании А.И. Хавкина [30] изучалось влияние артишока на функцию желчеобразования и желчевыделения у больных с нарушениями гепатобилиарной системы. В ходе исследования были получены клинические и лабораторные подтверждения его эффективности. Включение артишока в схему лечения улучшало течение заболевания, что выражалось в уменьшении у пациентов болевого синдрома, нормализации стула и улучшении аппетита. Лабораторные данные после применения препарата на основе артишока показали уменьшение количества нейтрального жира и жирных кислот в копрограмме, а также снижение уровня билирубина и АЛТ в сыворотке крови.

В ряде работ, выполненных в Германии, Голландии и Италии, была продемонстрирована эффективность экстракта артишока в снижении уровня сывороточного холестерина на 31–59 % (у больных с гиперхолестеринемией различных типов) и триглицеридов — на 82 % [31].

В исследовании И.Д. Лоранской [32] применение экстракта артишока у пациентов, страдающих алкогольным циррозом печени, приводило к снижению таких клинических симптомов, как горечь во рту по утрам, уменьшало тяжесть в эпигастрии и боли в правом подреберье, проявления холестаза, размеры печени, кожный зуд, бессонницу и депрессию. При снижении цитолитической активности его назначение улучшало показатели уровней АлАТ, АсАТ, общего билирубина и общего холестерина. 

Кникус благословенный

В своем составе кникус благословенный содержит горечи (кницин), флавоны, эфирное масло, танин, витамины группы B, железо, марганец. Благодаря своему составу он стимулирует секрецию желудочно-кишечного тракта, обеспечивает отток желчи из желчного пузыря. Также кникус благословенный обладает противовоспалительным, антисептическим и антидепрессивным действием, что определяет его применение при заболеваниях гепатобилиарного тракта: гепатите, циррозе, холецистите, желчнокаменной болезни. Он улучшает аппетит, уменьшает метеоризм, предотвращает процессы брожения и гниения в кишечнике, оказывает положительное влияние на общий метаболизм [33].

Экстракт корня орегонского винограда дикого (магонии падуболистной)

Экстракт корня орегонского винограда дикого содержит изоквинолиновые алкалоиды: берберин, бербалин, гидрастин и алкалоиды апорфин-типа, органические и аскорбиновую кислоты, дубильные вещества.

В экспериментальном исследовании, проведенном австралийскими учеными на лабораторных животных, было показано, что берберин обладает высокой эффективностью при лечении сахарного диабета 2 типа: увеличивает активность инсулина, снижает уровень сахара в крови, улучшает липидный профиль, способствует уменьшению веса [34].

Экстракт корня орегонского винограда обладает противовоспалительными, антиоксидантными, желчегонными и иммуномодулирующими свойствами, выраженным антибактериальным и противопаразитарным действием.

Лецитин, холин и инозитол (витамин В₈)

Лецитин представляет собой смесь различных фосфолипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин), в состав лецитина входят холин и инозитол. Фосфолипиды благодаря своей способности встраиваться в поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов способствуют восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и ее фосфолипидзависимых энзиматических систем, нормализации функции печени и ферментной активности гепатоцитов, улучшению метаболизма нейтральных жиров и холестерина, белкового обмена, детоксикационной функции, стабилизации физико-химических свойств желчи, замедлению формирования соединительной ткани и развития фиброза в печени.

О необходимости лецитина, холина и инозитола для поддержания нормальной функции печени убедительно свидетельствует тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую диету, дефицитную по данным фосфолипидам, в течение нескольких недель развивалось значимое увеличение в крови таких показателей, как аланинаминотрансфераза и гамма-глутамилтранспептидаза. У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина, лецитина, инозитола, развивалась жировая инфильтрация печени. Напротив, их добавление способствовало обратному развитию стеатоза печени. Известны классические исследования Lieber, в которых бабуины получали питание с высоким содержанием алкоголя и с добавлением лецитина в течение до 8 лет (или без такового). У 80 % особей, не получавших дополнительно лецитин, развился тяжелый фиброз печени, тогда как у животных, получавших лецитин, фиброз не развивался [35]. 

Также известно, что холин участвует в метаболизме гомоцистеина, лецитин и инозитол способствуют понижению уровня холестерина в плазме крови и являются ключевыми компонентами различных липопротеинов, участвующих в транспорте жиров и холестерина. Получены данные, что соевый лецитин способствует увеличению уровня антиатерогенной фракции холестерина липопротеинов высокой плотности и уменьшает уровень атерогенной фракции холестерина липопротеинов низкой плотности [35].

L-метионин

L-метионин — аминокислота, из которой при участии аденозинтрифосфорной кислоты синтезируется S-аденозил-L-метионин (SAM, адеметионин). Адеметионин участвует в реакциях трансметилирования, транссульфурирования и аминопропилирования, выступая либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. Насчитывается более 40 реакций, в которых метильная группа переносится от SAM к различным субстратам, таким как нуклеиновые кислоты, белки, липиды. Большая часть этих реакций относится к анаболическим.

Одним из важных аспектов действия SAM служит повышение антиоксидантного потенциала в клетках, в частности, стимуляция выработки глутатиона и цистеина. Ввиду высокой метаболической активности гепатоцитов и высокой скорости образования в них свободных радикалов наибольшую потребность в SAM, даже в физиологических условиях, испытывают клетки печени. В экспериментах показано, что SAM принимает участие в контроле пролиферации и программированной гибели гепатоцитов. Так, в условиях длительно существующего дефицита SAM в клетках печени возрастает скорость их деления и повышается риск развития гепатомы. В неизмененных гепатоцитах адеметионин обладает антиапоптической активностью [36].

В имеющихся публикациях подтверждена эффективность адеметионина в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у лиц с хроническими заболеваниями печени. Так, в исследовании G. Manzillo еt аl. [37] назначение адеметионина 420 пациентам с острыми и хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза продемонстрировало его несомненное преимущество в сравнении с плацебо. Ответ на терапию был достигнут у 60 % больных, получавших адеметионин, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 34 %. Cнижение кожного зуда выявлено у 77,6 % лечившихся адеметионином по сравнению с 27,8 % в группе плацебо.

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании J. Mato у больных с циррозом печени изучалось действие адеметионина на конечные точки — смертность и необходимость проведения трансплантации печени [38]. В исследование были включены 123 пациента с алкогольным циррозом печени. Адеметионин применяли 62 пациента; группа, получавшая плацебо, состояла из 61 больного. По классификации Чайлда — Пью пациенты распределялись следующим образом: класс А — 75 пациентов, класс В — 40, класс С — 8. Частота неблагоприятных исходов (смерть или трансплантация печени) составила в группе плацебо 30 %, а в группе адеметионина — всего 16 %, однако отличия не были статистически значимыми (p = 0,077). После исключения из анализа пациентов класса С, т.е. наиболее тяжелых, с неблагоприятным прогнозом в ближайшие месяцы, отличия стали более очевидными. Частота смерти или трансплантации печени была статистически значимо выше в группе плацебо и составляла 29 %, а в группе адеметионина — более чем в 2 раза ниже и равнялась 12 %.

Витамин В₆ (пиридоксин)

В лечении заболеваний органов гепатобилиарной системы применяется витамин В₆ (пиридоксин). В организме он превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, участвующих в декарбоксилировании и переаминировании аминокислот. Витамин В₆ обеспечивает транспорт водорода и образование АТФ в митохондриях, регулирует обмен белка, стимулируя белковосинтетическую функцию печени на уровне ДНК, РНК и элонгации полипептидной цепи, а также углеводный обмен, способствуя синтезу АТФ и устранению гипоксии, что также сопровождается повышением резистентности гепатоцитов, ускорением регенераторных процессов в паренхиме печени и улучшением ее детоксикационной функции [39]. Все перечисленные эффекты препятствуют возникновению и развитию фиброзирования в паренхиме печени — важного фактора в прогрессировании заболеваний печени любой этиологии.

Пиридоксин является составной частью системы, отвечающей за синтез аминолевулиновой кислоты, влияет на процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Его действие связано с обменом холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Он непосредственно участвует в метаболизме белков, синтезе и транспортировке аминокислот, обмене липидов, выработке энергии в организме, стимулирует синтез гемоглобина в эритроцитах, участвует в синтезе нейромедиаторов центральной и периферической нервной системы [40]. 

Нони (Morinda citrifoliа) [41]

В состав нони входят антиоксиданты (ванилин, кемперол, кверцетин, изоскопелетин, проксеротин, скополетин), глюкоза, фитонутриенты, энзимы, фосфолипиды и органические кислоты (линолевая, глутаминовая, аспарагиновая). Помимо этого, в нем содержатся биоактивные вещества (алкалоиды и горькие гликозиды иридоиды), аланин, пролин, треонин, тирозин и серин. Также растение обладает высоким содержанием минеральных веществ (железо, калий, фосфор, кальций, магний) и витаминов (тиамин, ниацин, рибофлавин, пантотеновая и аскорбиновая кислоты, каротин В₆, В₁₂ и Е).

Нони нормализует обменные процессы в организме, оказывает общеукрепляющее, детоксикационное, противовоспалительное, иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие. Он является активным антиоксидантом, предупреждает появление и тормозит развитие раковых клеток. Благодаря спектру положительных эффектов применяется при сахарном диабете, хронических заболеваниях гепатобилиарной системы, сердечно-сосудистой и онкологической патологии. 

Таким образом, все компоненты Гепахелс^® обеспечивают комплексную гепатопротекцию, направленную на восстановление клеток печени: предупреждают повреждение мембран гепатоцитов и митохондрий, подавляют свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления липидов, индукцию ферментных систем мембран и лизосомальных гидролаз, иммунопатологических и воспалительных процессов. В свою очередь, это обеспечивает профилактику, лечение и предупреждение прогрессирования хронических болезней печени.

Выводы

1. Поражения печени, вызываемые различными этиологическими агентами, являются широко распространенной причиной заболеваемости и смертности населения, поэтому их лечение — одна из наиболее актуальных проблем современной медицины. Основа патогенетической терапии — гепатопротекторы.

2. Гепахелс^® — комплексный гепатопротектор растительного происхождения, включающий 11 компонентов: экстракты молочного чертополоха (расторопши пятнистой), куркумы длинной (турмерика), артишока, кникус благословенный, орегонский виноград дикий, лецитин, холин, инозит, L-метионин, витамин В₆, нони. Все компоненты Гепахелс^® взаимно дополняют и потенцируют действие друг друга, что позволяет использовать меньшие дозы каждого из них, обеспечивает безопасность, хорошую переносимость, а также позволяет избежать полипрагмазии и улучшить комплайенс.

3. Благодаря комплексному действию Гепахелс^® осуществляет профилактику и лечение хронических заболеваний печени — обеспечивает восстановление и сохранение клеточной структуры печени и ферментной активности гепатоцитов, улучшает метаболизм нейтральных жиров и холестерина, белкового обмена, детоксикационную функцию, стабилизирует физико-химические свойства желчи, замедляет формирование соединительной ткани и развитие фиброза.