Международный эндокринологический журнал Том 15, №2, 2019

VIII. Тиреотоксикоз і вагітність

Питання 49. Які причини тиреотоксикозу у вагітних?

Тиреотоксикоз — клінічний синдром посиленого метаболізму й гіперактивності, що виникає в результаті впливу супрафізіологічних доз тиреоїдних гормонів на організм. Найпоширенішою причиною тиреотоксикозу є гіперфункція щитоподібної залози (ЩЗ) (гіпертиреоз). Найчастішою причиною гіпертиреозу в жінок дітородного віку є автоімунна хвороба Грейвса (ХГ), що в 0,4–1,0 % жінок наявна до вагітності й у близько 0,2 % жінок виникає під час вагітності [2].

Менш поширеними неавтоімунними причинами гіпертиреозу під час вагітності є токсичний багатовузловий зоб і токсична аденома. Менш поширеними причинами тиреотоксикозу вагітних є підгострий больовий чи безбольовий тиреоїдит із пасивним вивільненням тиреоїдних гормонів з ураженої ЩЗ. До рідкісних причин належить низка інших станів, таких як: аденома гіпофіза, що секретує тиреотропний гормон (ТТГ) [3], struma ovarii [4], функціональні метастази раку ЩЗ чи гермінативні мутації рецептора ТТГ [5]. Також причиною тиреотоксикозу може бути передозування чи самовільне вживання препаратів тиреоїдних гормонів.

Більш частою, ніж ХГ, причиною гіпертироксинемії є гестаційний транзиторний тиреотоксикоз, що обмежується першою половиною вагітності. Цей стан характеризується підвищенням рівня вільного тироксину (вТ₄) і супресією ТТГ, він діагностується в 1–3 % вагітних. Ця частота залежить від місця проживання й вторинно пов’язана з підвищеними рівнями хоріонічного гонадотропіну (ХГТ) [6, 7]. Часто асоціюється з тяжким раннім токсикозом вагітних (hyperemesis gravidarum), що проявляється нудотою й блюванням у ранні терміни вагітності із втратою більше ніж 5 % маси тіла, дегідратацією, кетонурією. Hyperemesis gravidarum відзначається в 3–10 вагітних із 1000 [8, 9]. Інші стани, пов’язані з індукованим ХГТ тиреотоксикозом, включають: багатоплідну вагітність, міхурцевий занесок, хоріокарциному [10, 11]. У більшості випадків спостерігається значне збільшення рівнів ХГТ [12]. Мутація рецептора ТТГ (рТТГ), що призводить до функціональної гіперчутливості до ХГТ, також була визнана рідкісною причиною асоційованого з вагітністю тиреотоксикозу [13].

Питання 50. Якою є первинна оцінка концентрації супресованого ТТГ сироватки протягом першого триместру вагітності?

Рівень ТТГ може знижуватись у першому триместрі нормальної вагітності як фізіологічна відповідь на стимуляційний ефект ХГТ на рТТГ. Пікові рівні ХГТ типово виникають між 7–м і 11–м тижнями гестації [14]. Зокрема, рівень ТТГ, менший за 0,1 мМО/л (у деяких випадках зовсім не визначається), може бути в майже 5 % жінок до 11–го тижня вагітності [15]. Будь–які субнормальні значення ТТГ повинні оцінюватись разом із рівнями загального чи вільного Т₄ і трийодтироніну (T₃). Біохімічний діагноз явного гіпертиреозу підтверджується за наявності супресованого або такого, що не визначається, рівня ТТГ і підвищення зТ₄/вТ₄ сироватки або T₃.

Питання 51. Як диференціювати транзиторний тиреотоксикоз і хворобу Грейвса у вагітних?

Важливим є виявлення причини захворювання в кожного пацієнта з тиреотоксикозом. На ранніх термінах вагітності в більшості випадків диференціальна діагностика проводиться між ХГ і транзиторним гестаційним тиреотоксикозом [6, 7]. В обох ситуаціях загальні клінічні прояви включають: серцебиття, тремор, виснаження, непереносимість тепла.

Детальний анамнез і фізичний огляд залишаються надзвичайно важливими для встановлення етіології. Відсутність в анамнезі захворювання ЩЗ, а також ознак ХГ (зоб, орбітопатія), легкі порушення й симптоми токсикозу вагітних (блювання), що потребують лікування, свідчать на користь гестаційного транзиторного тиреотоксикозу. При підозрі на іншу причину тиреотоксикозу показане визначення антитіл до рецептора ТТГ (АТ рТТГ, TRAb). Якщо ці антитіла негативні або на основі клінічного обстеження виникла підозра на наявність вузлів, проводиться УЗД ЩЗ для їх діагностики й оцінки. Рівні ХГТ у середньому вищі при гестаційному транзиторному тиреотоксикозі, ніж при ХГ, але перекриття є значним, а клінічна корисність таких вимірювань обмежена [16]. Дослідження не продемонстрували користі УЗД ЩЗ для диференціальної діагностики гестаційного транзиторного тиреотоксикозу і ХГ. За наявності вузлового зоба визначення зТ₃ допомагає в оцінці ймовірності синдрому Т₃–токсикозу. Визначення зТ₃ також корисне для діагностики Т₃–тиреотоксикозу, спричиненого ХГ. Загалом Т₃ сироватки, як правило, непропорційно підвищується більше, ніж Т₄, у випадках тиреотоксикозу, спричиненого прямою гіперактивністю ЩЗ (direct thyroid hyperactivity). Т₄, як правило, непропорційно підвищується порівняно з Т₃, коли причиною тиреотоксикозу є деструктивний процес, наприклад тирео–їдит [17].

Рекомендація 40

При виявленні супресованого рівня ТТГ у першому триместрі (показник ТТГ нижчий від референтних значень) необхідно зібрати анамнез, провести фізикальне обстеження й виміряти концентрації вT₄ або зT₄ у вагітної. Вимірювання рівня АТ рТТГ і зТ₃ у вагітної може виявитись корисним для з’ясування етіології тиреотоксикозу. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

Рекомендація 41

Радіонуклідна сцинтиграфія чи визначення поглинання радіоактивного йоду не повинні проводитись вагітним. Сильна рекомендація, висока якість доказів.

Питання 52. Яка належна тактика ведення гестаційного транзиторного тиреотоксикозу?

Тактика ведення жінок із гестаційним транзиторним тиреотоксикозом залежить від тяжкості симптомів. У хворих з hyperemesis gravidarum лікувальна тактика полягає в контролі блювання і регідратаційній терапії за допомогою внутрішньовенного введення рідини. Жінки з тяжкою hyperemesis gravidarum потребують частих медичних оглядів для лікування дегідратації й електролітних порушень. У деяких випадках потрібна госпіталізація. Антитиреоїдні препарати не показані, оскільки рівень Т₄ нормалізується на 14–18–й тиждень гестації, а використання тиреостатиків на ранніх термінах вагітності збільшує ризик вроджених дефектів. Важливо зазначити, що акушерський результат не покращився в окремих випадках, коли для лікування транзиторного тиреотоксикозу використовувались антитиреоїдні препарати [18]. Однак у літературі відсутні дані про дослідження, де порівнювалася б терапія антитиреоїдними препаратами і без них. У випадках, коли показана симптоматична терапія, може бути корисним призначення невеликих доз бета–блокаторів протягом обмеженого періоду, і необхідне ретельне спостереження з повторним пошуком причини захворювання.

Рекомендація 42

Ведення вагітних з аномальними тестами ЩЗ, що пов’язані з гестаційним транзиторним тиреотоксикозом і/або hyperemesis gravidarum, включає підтримуючу терапію, регідратацію й госпіталізацію, якщо це необхідно. Тиреостатичні препарати не рекомендуються, тоді як можливе призначення бета–блокаторів. Сильна рекомендація, середня якість доказів.

Питання 53. Які поради слід надавати жінкам, які планують вагітність?

Планування терапії з огляду на можливу майбутню вагітність слід обговорити разом з пацієнтками репродуктивного віку з тиреотоксикозом. Вагітність слід відкласти до досягнення стабільного еутиреоїдного стану. Для визначення стабільного еутиреоїдного стану рекомендовано орієнтуватись на два вимірювання функції ЩЗ у межах референтних значень з перервою щонайменше один місяць, без будь–яких змін у терапії між тестами. Наполегливо рекомендується використання контрацепції до компенсації захворювання. Пацієнткам із тиреотоксикозом, які планують вагітність, може бути запропонована абляційна терапія І¹³¹, хірургічне чи медикаментозне лікування. Кожен варіант лікування має як переваги, так і недоліки.

Абляційна терапія. Якщо пацієнтка обирає абляційну терапію радіоактивним йодом до вагітності, слід надати такі рекомендації. По–перше, рівень АТ рТТГ зазвичай збільшується після терапії І¹³¹ й може залишатися підвищеним протягом багатьох місяців після терапії І¹³¹. Тому в пацієнтів із високим рівнем АТ рТТГ або тяжким гіпертиреозом доцільно розглядати застосування інших варіантів лікування, таких як хірургічне [20]. По–друге, підгрупа молодих пацієнтів із тяжкою ХГ може не досягти стабільного еутиреоїдного стану протягом першого року після терапії І¹³¹ [21–24]. По–третє, якщо планується терапія І¹³¹, за 48 годин до початку абляційної терапії І¹³¹ має бути проведений тест на вагітність з метою виключення неочікуваної вагітності. По–четверте, зачаття необхідно відкласти на 6 місяців до досягнення стабільного еутиреоїдного стану після абляції й початку замісної терапії левотироксином (LT₄).

Антитиреоїдні препарати (АТП). Якщо пацієнт обирає терапію АТП, повинні бути надані такі рекомендації. По–перше, потрібно врахувати підвищений ризик вроджених дефектів, пов’язаний як із використанням пропілтіоурацилу, так і метимазолу на ранніх етапах вагітності. По–друге, якщо можливо, потрібно уникати застосування ATП у першому триместрі вагітності, але за необхідності перевагу слід надавати пропілтіоурацилу. По–третє, можна розглянути можливість припинення терапії пропілтіоурацилом після першого триместру й перехід на метимазол для зменшення ризику печінкової недостатності в матері.

Рекомендація 43

З усіма жінками репродуктивного віку слід обговорити можливість майбутньої вагітності. Жінок із хворобою Грейвса, які прагнуть завагітніти в майбутньому, слід проконсультувати щодо складності лікування захворювання під час вагітності, включно зі зв’язком вроджених дефектів із використанням ATП. Під час консультування перед зачаттям необхідно розглянути ризики й переваги всіх варіантів лікування й бажану пацієнткою дату зачаття. Сильна рекомендація, висока якість доказів.

Рекомендація 44

Жінки з тиреотоксикозом повинні досягнути стабільного еутиреоїдного стану перед спробою завагітніти. Існує кілька терапевтичних варіантів, кожен з них пов’язаний як із ризиками, так і з перевагами. Це абляція І¹³¹, хірургічна тиреоїдектомія чи терапія ATП. Сильна рекомендація, середня якість доказів.

Питання 54. Яка тактика ведення пацієнток із тиреотоксикозом Грейвса під час вагітності?

Декілька досліджень продемонстрували, що акушерські й медичні ускладнення безпосередньо пов’язані з контролем тиреотоксикозу в матері й тривалістю еутиреоїдного стану протягом вагітності [14, 18, 20, 25]. Поганий контроль тиреотоксикозу асоціюється з втратою вагітності, індукованою вагітністю гіпертензією, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку плода, мертвонародженістю, тиреотоксичним кризом, застійною серцевою недостатністю в матері [26].

Крім того, деякі дослідження демонструють, що вплив надмірних рівнів материнських гормонів ЩЗ на плід може програмувати розвиток у нащадків таких захворювань, як епілепсія й нейроповедінкові порушення в подальшому житті [27].

Тіонамідні ATП (метимазол, карбімазол і пропілтіоурацил) є основним елементом лікування тиреотоксикозу під час вагітності [28, 29].

Вони зменшують органіфікацію йоду та зв’язу–вання монойодтирозину й дийодтирозину, тому пригнічують синтез гормонів ЩЗ. Оскільки блок не є абсолютним, а ЩЗ містить депо тиреоїдних гормонів, пов’язаних із тиреоглобуліном, нормалізація гормональних показників функцій ЩЗ відбувається поступово, протягом тижнів. Початкова доза АТП залежить від тяжкості симптомів і ступеня гіпертироксинемії. Загалом початкові дози АТП під час вагітності такі: метимазол 5–30 мг/добу (типова доза в середньому становить 10–20 мг); карбімазол 10–40 мг/добу; пропілтіоурацил 100–600 мг/добу (типова доза в середньому становить 200–400 мг/добу). Еквівалентна ефективність метимазолу до пропілтіоурацилу становить приблизно 1 : 20 (наприклад, 5 мг метимазолу = 100 мг пропілтіоурацилу) [30–32]. Десять міліграмів карбімазолу швидко метаболізуються до близько 6 мг метимазолу [2]. У зв’язку з тим, що період напівжиття пропілтіоурацилу коротший за аналогічний показник у метимазолу, добову дозу пропілтіоурацилу слід розділити на 2 чи 3 прийоми протягом дня. Для порівняння: метамазол, як правило, може бути призначено в один прийом на добу. У рідкісних випадках тяжкого гіпертиреозу призначення два або три рази на добу може мати переваги [33, 34]. Важливо відзначити, що побічні ефекти спостерігаються в 3–5 % пацієнтів, які приймають тіонамідні препарати, більшість з них становлять алергічні реакції, такі як висипання на шкірі [28], тоді як тяжкі побічні ефекти, такі як агранулоцитоз (0,15 %) [35, 36] і печінкова недостатність (< 0,1 %), трапляються рідко [92].

Більшість побічних ефектів розвиваються протягом перших місяців із початку [35] або повторної ініціації [37] терапії. У 2010 році Американська служба з контролю за харчовими продуктами та ліками (FDA) звернула увагу на ризик гепатотоксичності в пацієнтів, які приймали пропілтіоурацил, оскільки препарат виявився третім за списком препаратів, що призводять до трансплантації печінки в США [38, 39]. Консультативний комітет рекомендував обмежити застосування пропілтіоурацилу до першого триместру вагітності [40]. Винятком є пацієнтки з алергією на метимазол або з тиреотоксичним кризом. Може призначатись моніторинг печінкових ферментів під час лікування пропілтіоурацилом. Однак немає жодних проспективних даних, які б продемонстрували, що моніторинг ферментів печінки є ефективним у запобіганні пропілтіоурацил–індукованій гепатотоксичності.

Однак найбільший ризик, пов’язаний із застосуванням АТП під час вагітності, — це потенційний тератогенний вплив [41]. Ще в 1972 р. прийом метимазолу був пов’язаний з аплазією шкіри. Згодом із використанням метимазолу були пов’язані декілька інших видів вроджених вад розвитку. Було описано синдром ембріопатії метимазолу/карбімазолу, що також включає dysmorphic facies [42, 43].

Крім аплазії шкіри дефекти, статистично значущо пов’язані з використанням метимазолу, включають атрезію хоан або стравоходу, різні види дефектів черевної стінки, у тому числі пупка, очей, сечової системи та дефекти міжшлуночкової перегородки [44–46]. Недавні дослідження показали, що ці ускладнення є більш поширеними, ніж вважалося раніше, вони вражають 2–4 % дітей, які зазнавали впливу метимазолу на ранніх термінах вагітності, особливо на 6–10–му тижні гестації [44, 45, 47].

Пропілтіоурацил раніше вважався безпечним лікарським засобом для використання під час вагітності [40, 42]. Однак нещодавно в датському дослідженні було встановлено, що у 2–3 % дітей, які зазнали впливу пропілтіоурацилу, виникли вроджені вади, пов’язані з цією терапією [45]. Дефектами були перш за все кісти обличчя й шиї (часто вважаються незначними вродженими вадами) й аномалії сечовивідних шляхів (у хлопчиків). До недавнього дослідження такі порушення не пов’язувалися з впливом пропілтіоурацилу, ймовірно, тому що вони діагностувались згодом, коли виникали ускладнення. Однак важливо, що більшість цих пацієнтів отримали хірургічне лікування з приводу дефектів [48]. Отже, вроджені дефекти, пов’язані з пропілтіоурацилом, виявляються легшими, ніж такі, що пов’язані з метимазолом, але трапляються з подібною частотою.

Бета–блокатори, такі як пропранолол у дозі 10–40 мг кожні 6–8 годин, можуть використовуватися для контролю гіперметаболічних симптомів, поки пацієнти не досягнуть еутиреозу завдяки терапії АТП. Надалі дозу слід зменшити, орієнтуючись на клінічні показники. У переважній більшості випадків препарат можна відмінити через 2–6 тижнів. Довготривале лікування бета–адреноблокаторами було пов’язане з внутрішньоутробною затримкою росту, фетальною брадикардією й неонатальною гіпоглікемією [49]. За результатами одного дослідження, спонтанне переривання вагітності було вищим при одночасному застосуванні обох препаратів порівняно з пацієнтками, які отримували лише метимазол [50]. Проте незрозуміло, чи ця різниця була пов’язана з лікарським засобом, чи з основним патологічним станом. Бета–блокатори можуть бути використані з метою підготовки до тиреоїдектомії.

Питання 55. Чи потрібно відміняти чи змінювати антитиреоїдний препарат на ранніх термінах вагітності?

Багато пацієнтів, які отримують терапію АТП при ХГ, поступово входять у ремісію автоімунної патології за умови досягнення еутиреозу. Хоча приблизно в половини пацієнтів у кінцевому підсумку виникає рецидив гіпертиреозу, коли антитиреоїдний препарат відміняють через 1–2 роки терапії, лише в невеликої частини пацієнтів, у яких АТ рТТГ стали негативними під час терапії, розвивається гіпертиреоз протягом перших місяців. На підтвердження цього в перспективному норвезькому дослідженні серед 218 пацієнтів із ХГ, які отримували антитиреоїдні препарати протягом 12 місяців, лише в 5 % пацієнтів із негативними АТ рТТГ розвинувся гіпертиреоз протягом восьми тижнів після відміни АТП [51].

Отже, коли вагітність діагностується в жінки, яка отримує терапію АТП із приводу ХГ і за клінічними й біохімічними показниками перебуває в ремісії, один варіант полягає у відміні АТП й проведенні повторних тестувань функції ЩЗ протягом першого триместру вагітності. Якщо терапія АТП необхідна протягом першого триместру, слід віддати перевагу пропілтіоурацилу над метимазолом, оскільки ризик тяжких вроджених дефектів нижчий при використанні пропілтіоурацилу. Припинення лікування слід рекомендувати на початку вагітності, до основ–них тератогенних періодів (6–10–й тижні гестації) [47, 48, 51, 52].

Гестаційні тижні обчислюються з першого дня останнього звичайного менструального циклу; це зазвичай п’ятий тиждень, коли наступна нормальна менструація у вагітної жінки не виникає. Чутливі тести на вагітність широко доступні, вони повинні виявити вагітність до цього часу. Оптимально жінки, які отримують антитиреоїдні препарати, повинні пройти тест на вагітність протягом перших днів відсутності або незвично слабкої менструації. Якщо тест буде позитивним, жінка повинна звернутися до лікаря для отримання вказівок щодо відміни або модифікації терапії АТП та оцінки функції ЩЗ.

Ризик швидкого рецидиву гіпертиреозу після відміни препарату на ранніх термінах вагітності може змінюватися. Ризик високий у пацієнток, які лікувалися протягом короткого періоду (< 6 місяців), мали пригнічений або низький рівень ТТГ у крові в передгестаційний період (до вагітності), які потребують > 5–10 мг метимазолу на добу, щоб залишатися в еутиреозі, які мають активну орбітопатію або великий зоб, а також тих, хто має високий рівень АТ рТТГ [53]. Оскільки ця оцінка ґрунтується на клінічному підході, конкретний окремий параметр не може бути використаний для визначення ризику. Однак якщо ризик вважається високим, ліки не слід відміняти, а слід призначати пропілтіоурацил як препарат вибору.

Навіть якщо звичайні АТП ефективні для досягнення еутиреоїдного стану, ризик вроджених дефектів піднімає питання про альтернативні види медикаментозної терапії при гіпертиреозі. Йод у фармакологічних дозах широко застосовувався для лікування гіпертиреозу, перш ніж виникли тіонамідні препарати (і радіойод). Ці препарати були (і залишаються) особливо ефективними для підготовки до подальшого хірургічного лікування [54]. Однак часто спостерігалось уникнення ефекту протягом тривалої терапії, особливо в пацієнтів із тяжким гіпертиреозом [55]. Tерапія йодом у даний час в основному застосовується для зниження кровотоку ЩЗ до операції й у рамках комбінованої терапії тиреотоксичних кризів.

Виняток із цього вузького показання для лікування гіпертиреозу робить Японія, де накопичений значний досвід застосування високодозованої йодотерапії під час вагітності [56, 57]. Дози використовуваного йоду перебували в межах від 5 до 75 мг/добу, скориговані відповідно до лабораторних показників функції ЩЗ. У нещодавньому ретроспективному нерандомізованому дослідженні заміщення метимазолу йодидом калію на ранніх термінах вагітності зменшило ризик розвитку вроджених дефектів. Однак у частини таких вагітних розвинувся гіпертиреоз після зміни лікування [57]. Важливо відзначити, що Японія — країна з високим рівнем споживання йоду, і японські результати можуть не відтворюватися в інших країнах. Випадки вродженого гіпотиреозу, спричиненого йодом, були зареєстровані в дітей американських жінок, які отримували великі дози йоду під час вагітності [58], а застосування йодовмісних дезінфікуючих засобів під час пологів є відомою причиною підвищеного рівня ТТГ при скринінгу на вроджений гіпотиреоз [59]. Отже, на сьогодні така терапія не може бути рекомендована за межами Японії, поки не буде отримано додаткових доказів щодо безпеки й ефективності.

Теоретично також можна розглянути інші можливі методи лікування. Холестирамін не всмоктується з кишечника (і, отже, не переноситься до плода) і може помірно зменшувати концентрацію циркулюючих тиреоїдних гормонів шляхом зв’язування гормонів під час їх внурішньопечінкової циркуляції [60–62]. Холестирамін використовувався під час вагітності для лікування акушерського холестазу [63]. Дискомфорт у шлунково–кишковому тракті з нудотою, блюванням і діареєю може стати проблемою [63], а також виникає ризик зв’язування в кишечнику вітамінів та інших речовин, важливих під час вагітності.

Перхлорат конкурентно гальмує активний транспорт йодиду в ЩЗ (і в грудне молоко) і використовувався для лікування гіпертиреозу [64, 65]. Обмежені дані свідчать про те, що він не має тератогенного впливу, доки підтримується нормальна функція материнської ЩЗ [66]. Отже, необхідно мати додаткові дані, перш ніж рекомендувати використання цих препаратів.

Літій пригнічує активність ЩЗ подібно до фармакологічних доз йоду [67], але він може бути тератогенним [68] і тому не повинен використовуватися для лікування гіпертиреозу під час вагітності.

Рекомендація 45

Жінок, що приймають метимазол або пропілтіоурацил, слід проінструктувати про необхідність підтвердити можливу вагітність якомога швидше. Якщо тест на вагітність позитивний, вагітній жінці слід негайно зв’язатись з її лікарем. Сильна рекомендація, докази високої якості.

Рекомендація 46

(а) У вагітної жінки з невеликим терміном гестації із ХГ і еутиреозом на низькій дозі метимазолу (≤ 5–10 мг/добу) або пропілтіоурацилу (≤ 100–200 мг/добу) лікар повинен розглянути питання про відміну всіх антитиреоїдних препаратів із можливим тератогенним ефектом. Приймаючи рішення про припинення прийому ліків, слід враховувати історію хвороби, розміри зоба, тривалість терапії, результати нещодавніх показників функції ЩЗ, рівні АТ рТТГ та інші клінічні фактори. Слабка рекомендація, докази низької якості.

(б) Відміна АТП має супроводжуватись дослідженням гормональних показників ЩЗ (ТТГ, вТ₄ і вТ₃) і клінічним обстеженням кожні 1–2 тижні для оцінки тиреоїдного статусу матері й плода. Якщо вагітна жінка клінічно й біохімічно залишається в еутиреозі, то інтервали між обстеженнями можна збільшити до 2–4 тижнів протягом другого й третього триместру. Слабка рекомендація, низька якість доказів.

(в) При кожній оцінці рішення про продовження консервативного ведення (утримання від антитиреоїдних препаратів) повинне спиратись на клінічну й біохімічну оцінку статусу материнської ЩЗ. Слабка рекомендація, низька якість доказів.

Рекомендація 47

У вагітних жінок із високим ризиком розвитку тиреотоксикозу, яким слід відмінити антитиреоїдні препарати, може знадобитися продовження лікування антитиреоїдними препаратами. Фактори, що прогнозують високий клінічний ризик: гіпертиреоз у даний час або потреба у > 5–10 мг/добу метимазолу або > 100–200 мг/добу пропілтіоурацилу для підтримання еутиреоїдного стану. У таких випадках:

(а) Пропілтіоурацил рекомендується для лікування тиреотоксикозу в матері протягом 16 тижнів вагітності. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

(б) Вагітних жінок, які отримують метимазол і потребують постійної терапії під час вагітності, слід якнайшвидше перевести на пропілтіоурацил. Слабка рекомендація, докази низької якості. 

(в) При переведенні з метимазолу на пропілтіоурацил слід використовувати співвідношення дози близько 1 : 20 (наприклад, метимазол 5 мг/добу = пропілтіоурацил 50 мг двічі на день). Сильна рекомендація, докази середньої якості.

(г) Якщо терапія АТП потрібна після 16–го тижня гестації, залишається неясним, чи слід продовжувати терапію пропілтіоурацилом, чи переходити на метимазол. Оскільки обидва препарати потенційно можуть викликати побічні ефекти й заміна може потенційно призводити до періоду менш жорсткого контролю, на сьогодні не можна надати рекомендацій щодо заміни антитиреоїдних препаратів.

Питання 56. Які принципи перевірки функції щитоподібної залози й призначення АТП при лікуванні ХГ у вагітних?

Тиреоїдстимулюючі антитіла, АТП і більшість материнських гормонів ЩЗ можуть ефективно проникати через плацентарний бар’єр. Коли ЩЗ плода функціонує, вона може реагувати на АТ до рТТГ, викликаючи надмірне вироблення гормонів. Крім того, якщо в матері інтактна ЩЗ і тиреотоксикоз, зумовлений ХГ, плід також буде зазнавати впливу надлишку гормонів, що виробляються ЩЗ матері під час вагітності. Як правило, тиреотоксикоз плода через перехресно–плацентарне проходження АТ до рТТГ розвивається на 20–му тижні. Однак був описаний один випадок, коли надлишок материнських АТ до рТТГ спричинив тиреотоксикоз плода до 18–го тижня [69].

Як уже згадувалося, метимазол, пропілтіоурацил і карбімазол також легко проходять крізь плаценту, і, отже, терапія тиреотоксикозу матері АТП також впливає на функцію ЩЗ плода. Важливо відзначити, що всі АТП мають більш сильний вплив на плід. Отже, коли мати на тлі лікування досягає еутиреозу, плід часто «перелікований» [70]. Для уникнення шкідливого впливу на плід метою лікування є підтримання значень зT₄/вT₄ матері на рівні або дещо вище від верхньої межі норми для вагітних. Як правило, повинна використовуватися якомога менша доза АТП в усіх випадках, коли це можливо.

За умов тиреотоксикозу під час вагітності материнські зT₄/вT₄ і ТТГ (а у випадках тяжкого тиреотоксикозу — також сироватковий Т₃) слід вимірювати приблизно кожні 2–4 тижні з початку терапії й кожні 4–6 тижнів після досягнення цільових значень [71–73]. Якщо триместр–специфічні значення вT₄ недоступні, рекомендується використовувати референтні значення для невагітних пацієнтів. Окремо вимірювання зT₄ із референтним значенням у 1,5 раза більше, ніж у невагітних, можуть бути використані в другому й третьому триместрах. Необхідно уникати передозування через можливість індукції зоба та/або гіпотиреозу у плода [74].

У першому триместрі вагітності в деяких жінок із ХГ спостерігається загострення симптомів [75], що аналогічне помірному збільшенню частоти розвитку ХГ на ранніх термінах вагітності [76]. До третього триместру захворюваність на ХГ стає дуже низькою [76], що відповідає загальному зниженню активності автоімунного процесу у ЩЗ при зниженні рівня АТ до рТТГ.

Припинення всієї терапії АТП можливе у 20–30 % пацієнтів в останньому триместрі вагітності [77]. ТТГ матері в межах референтних значень є ознакою того, що дозу АТП слід зменшити, щоб уникнути передозування в плода. Якщо це не буде зроблено, можуть розвинутися гіпотиреоз плода й зоб як результат передозування АТП. Зникнення АТ до рТТГ у матері в пізні терміни вагітності свідчить про високу ймовірність успішної відміни АТП.

Рекомендація 48

(a) У жінок, які отримують терапію АТП під час вагітності, рівні вT₄/зT₄ і ТТГ слід контролювати орієнтовно кожні 4 тижні. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

(б) Антитиреоїдні препарати під час вагітності повинні призначатись у найнижчій ефективній дозі (метимазол або пропілтіоурацил) з орієнтацією на вT₄/TTГ матері на верхній межі референтних значень або дещо вище. Сильна рекомендація, докази високої якості.

Оскільки ЩЗ плода сильніше реагує на терапію АТП, ніж материнська ЩЗ, матерям, які отримують АТП у другій половині вагітності і за стандартами для невагітних перебувають у стані еутиреозу, слід зменшувати дозу АТП для захисту плода.

У окремих пацієнток ХГ залишається дуже активною, і рівень зT₃ сироватки може залишатися підвищеним, навіть якщо рівні зT₄/вT₄ стають нормальними або навіть низькими [78]. Збільшення дози АТП для нормалізації рівня pT₃ матері призведе до підвищення рівня ТТГ у сироватці крові в дитини при народженні [73], тому необхідний баланс у дозуванні АТП з ретельною клінічною оцінкою стану плода й матері.

Часто після пологів відбувається посилення активності захворювання з потребою в збільшенні дози АТП або рецидив захворювання, яке перебувало в стані ремісії [75, 79]. Жінки мають бути проінформовані про цей ризик, тому необхідно проводити відповідний моніторинг. Одне японське дослідження показало, що рецидиву можна запобігти шляхом призначення низьких доз АТП у післяпологовому періоді [80], однак для підтвердження цього потрібні додаткові дослідження.

Загалом було продемонстровано, що комбінація левотироксину (LT₄) та ATП (терапія «блокуй і заміщуй») не підвищує частоту ремісій ХГ [81] і призводить до збільшення дози АТП для підтримання вT₄ у цільовому діапазоні. Плацента легко проникна для АТП, але не для LT₄, який приймає мати. Тому ЩЗ плода є відносно більш чутливою до дії АТП, ніж материнська ЩЗ. Отже, терапія «блокуй і заміщуй», призначена матері в другій половині вагітності, як правило, призводить до розвитку зоба й гіпотиреозу в плода [78]. Єдиним показанням для такої комбінованої терапії під час вагітності є лікування ізольованого гіпертиреозу плода, спричиненого продукцією материнських АТ до рТТГ у матері, яка попередньо отримувала абляційну терапію з приводу ХГ [82]. АТП проникають через плаценту й лікують гіпертиреоз плода, тоді як LT₄ є необхідним для збереження еутиреозу в матері.

Рекомендація 49

Режим комбінованого призначення левотироксину і АТП не слід застосовувати під час вагітності, за винятком рідкісного стану ізольованого гіпертиреозу плода. Сильна рекомендація, докази високої якості.

Питання 57. Які показання й терміни для тиреоїд–ектомії при веденні хворих із ХГ під час вагітності?

Тиреоїдектомію слід розглядати у випадку алергії/протипоказань до обох АТП у пацієнтки, яка не піддається медикаментозній терапії (not compliant), а також у жінок, у яких неможливо досягти еутиреозу навіть на великих дозах АТП. Оптимальним часом для проведення хірургічного лікування є другий триместр.

Тиреоїдектомія часто супроводжується поступовим, а не негайним зникненням АТ до рТТГ, і відміна АТП у матері після тиреоїдектомії може призвести до ізольованого гіпертиреозу плода [78]. Високі рівні АТ до рТТГ сироватки крові перед операцією вказують на ризик ізольованого гіпертиреозу плода, і після відміни АТП у матері необхідно ретельно контролювати стан плода й планувати програму його можливої терапії [78]. Хворих із тиреотоксикозом, які не переносять терапію АТП або не реагують на неї, рекомендується готувати до хірургічного втручання бета–блокаторами й розчином йодиду калію (50–100 мг/добу) [56]. Призначення калію йодиду перед операцією також рекомендується пацієнтам з іншими ознаками активного захворювання, щоб зменшити кровотечу під час операції.

Рекомендація 50

Тиреоїдектомія під час вагітності може бути показана в особливих випадках. Оптимальним часом для тиреоїдектомії, якщо вона необхідна, є другий триместр вагітності. Якщо концентрація АТ до рТТГ у матері є високою (понад трикратне збільшення від референтних значень), слід ретельно стежити за станом плода протягом вагітності, оскільки можливий розвиток гіпертиреозу плода, навіть за умови еутиреозу в матері після тиреоїдектомії. Сильна рекомендація, висока якість доказів.

Питання 58. Як слід готувати вагітну пацієнтку з ХГ до ургентного хірургічного втручання не на щитоподібній залозі?

Рекомендація 51

Автори погоджуються з рекомендаціями консенсусу Американського коледжу акушерів–гінекологів з акушерської практики (написані в 2011 році й переглянуті в 2015 році) [83], у якому зазначено наступне: «(1) Вагітній жінці ніколи не слід забороняти/відміняти показану операцію незалежно від триместру. (2) Планове хірургічне втручання має бути перенесене на період після пологів. (3) Якщо можливо, невідкладне хірургічне втручання слід виконувати в другому триместрі, коли передчасні пологи й спонтанні аборти найменш ймовірні».

Якщо пацієнтка з ХГ, яка потребує термінової операції з приводу нетиреоїдної патології, компенсована завдяки АТП, жодна інша підготовка не потрібна. За необхідності слід також використовувати бета–блокатори. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

Питання 59. Яке значення/цінність вимірювання АТ до рТТГ при оцінці вагітної з хворобою Грейвса?

Ризики для плода в жінок із попередньо наявною чи поточною ХГ містять: (а) гіпертиреоз плода, (б) гіпертиреоз новонароджених, (в) гіпотиреоз плода, (г) гіпотиреоз новонароджених і (д) центральний гіпотиреоз. Вищезазначені потенційні ускладнення залежать від декількох факторів: (а) поганий конт–роль тиреотоксикозу протягом всієї вагітності може спричинити тимчасовий центральний гіпотиреоз [84, 85]; (б) надмірна доза АТП може призвести до гіпотиреозу плода й новонароджених, навіть якщо в матері біохімічно еутиреоз [74, 78]; (в) високий рівень тиреоїдстимулюючих антитіл у другій половині вагітності може викликати гіпертиреоз плода й новонародженого [86–89]. АТ до рТТГ визначаються приблизно в 95 % пацієнтів з активною ХГ, і їх рівні можуть залишатися після лікування радіойодом більш високими, ніж після хірургічного лікування [90].

Показання для визначення АТ до рТТГ у вагітних жінок з ХГ: (а) матері з нелікованим або лікованим АТП–гіпертиреозом під час вагітності; (б) ХГ в анамнезі, що лікувалась за допомогою радіойоду, чи після тотальної тиреоїдектомії; (в) народження дитини з гіпертиреозом в анамнезі або (г) відомості щодо тиреоїдектомії для лікування тиреотоксикозу під час вагітності [91]. У більшості пацієнток концентрація АТ до рТТГ матері зменшується з прогресуванням вагітності; однак, як і в невагітних пацієнток, перебіг ХГ варіабельний.

Частота гіпертиреозу плода й новонароджених становить від 1 до 5 % у всіх жінок з активною ХГ або ХГ в анамнезі і пов’язана із збільшенням захворюваності й смертності плода/новонародженого за відсутності вчасної діагностики й лікування [92].

У нещодавньому французькому дослідженні [93], у якому спостерігалось 47 новонароджених від матерів з підвищеними рівнями АТ до рТТГ під час вагітності, у 9 немовлят розвинувся транзиторний неонатальний гіпертиреоз, а 5 із них (загалом 9 %) потребували лікування АТП середньою тривалістю 60 днів. Концентрація АТ до рТТГ у сироватці крові матері > 5 МО/л (приблизно втричі вище від верхньої межі норми) у другому й третьому триместрі прогнозує гіпертиреоз новонароджених із 100% чутливістю й 43% специфічністю. Подібний рівень АТ до рТТГ був виявлений в окремому французькому дослідженні [94].

Визначення рівня АТ до рТТГ на ранніх термінах вагітності допомагає виявляти ризики. Значення > 5 МО/л або утричі вище від верхньої межі норми в матері, яка раніше отримувала абляційну терапію з приводу ХГ, є показанням для призначення ретельного спостереження за плодом у співпраці з акушером–гінекологом і неонатологом. Неодноразово оприлюднювалися випадки пропущеного ізольованого гіпертиреозу плода у таких жінок, що призводило до втрати плода.

Визначення рівня АТ до рТТГ у пізні терміни вагітності в матері, яка все ще потребує терапії АТП для збереження еутиреозу, корисна для виявлення ризику неонатального гіпертиреозу. Значення > 5 МО/л або утричі вище від верхньої межі норми в матері вказує на те, що ЩЗ плода може сильно стимулюватися АТ до рТТГ, які проходять через плаценту. Після народження будь–який АТП від матері набагато швидше виводиться в новонародженого, ніж АТ до рТТГ, і в новонародженого може розвинутись гіпертиреоз.

Якщо АТ до рТТГ перестають визначатись у вагітної, яка приймає АТП, доцільним є зниження дози чи відміна АТП, щоб запобігти розвитку зоба й гіпотиреозу в плода.

У жінок, які перебувають у стані ремісії й еутиреозу після попереднього курсу терапії АТП з приводу ХГ, вимірювання АТ до рТТГ при вагітності не потрібне [91].

Рекомендація 52

(a) Якщо в пацієнтки в анамнезі була ХГ, що лікувалась за допомогою абляційної терапії (радіо–йодтерапія, хірургічне лікування), рекомендоване визначення концентрації АТ до рТТГ при початковій перевірці функції ЩЗ на ранньому терміні вагітності. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

(б) Якщо у вагітної концентрація АТ до рТТГ підвищена на ранньому терміні вагітності, потрібне повторне тестування на 18–22–му тижні вагітності. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

(в) Якщо АТ до рТТГ у вагітної не визначаються чи низькі на ранньому терміні вагітності, подальша перевірка АТ до рТТГ недоцільна. Слабка рекомендація, докази середньої якості.

(г) Якщо пацієнтка приймає АТП для лікування ХГ, коли вагітність встановлена/підтверджена, рекомендоване визначення рівня АТ до рТТГ. Слабка рекомендація, докази середньої якості.

(ґ) Якщо пацієнтка потребує лікування АТП з приводу ХГ протягом другого триместру вагітності, рекомендоване повторне визначення АТ до рТТГ на 18–22–му тижні гестації. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

(д) Якщо підвищення АТ до рТТГ виявлене на 18–22–му тижні вагітності чи пацієнтка приймає АТП у третьому триместрі, визначення рівня АТ до рТТГ повинне проводитись у третьому триместрі вагітності (30–34–й тиждень) для оцінки потреби в неонатальному й постнатальному моніторингу. Сильна рекомендація, докази високої якості.

Питання 60. За яких обставин слід проводити додаткове ультразвукове обстеження плода для оцінки росту/розвитку, частоти серцевих скорочень і розмірів ЩЗ у жінок із ХГ під час вагітності?

Серійні УЗД можуть проводитись для оцінки гестаційного віку, життєздатності плода, об’єму амніотичної рідини, анатомії плода й виявлення вад розвитку. Нормальний стан плода може бути скомпрометованим присутністю підвищених АТ до рТТГ, неконтрольованим гіпертиреозом і прееклампсією [25, 95–97]. Ознаки потенційного гіпертиреозу плода, що можуть бути виявлені за допомогою УЗД, містять тахікардію плода (частота серцевих скорочень > 170/хв тривалістю понад 10 хвилин), затримку внутрішньоутробного розвитку, наявність зоба в плода (найбільш рання сонографічна ознака дисфункції ЩЗ), пришвидшене дозрівання кісток, ознаки застійної серцевої недостатності й фетальних набряків/водянки плода [86, 96–98]. Необхідний командний підхід при веденні цих пацієнтів, включно з досвідченим акушером, неонатологом та анестезіологом. У більшості випадків діагноз гіпертиреозу базується на клінічних даних, анамнезі матері, інтерпретації рівнів АТ до рТТГ сироватки й УЗД плода [71, 86, 97, 98].

Рекомендація 53

Спостереження за станом плода слід проводити в жінок, які мають неконтрольований гіпертиреоз у другій половині вагітності, і жінок із високими рівнями АТ до рТТГ, виявленими в будь–який час вагітності (більше ніж утричі вище від верхньої межі норми). Рекомендується консультація досвідченого акушера. Моніторинг може включати УЗД для визначення частоти серцевих скорочень, росту, об’єму амніотичної рідини й наявності зоба. Сильна рекомендація, докази середньої якості.

Питання 61. Коли слід брати проби пуповинної крові у вагітних жінок із ХГ?

Забір пуповинної крові (кордоцентез) пов’язаний як зі смертністю, так і з захворюваністю плода [99, 100]. Кордоцентез використовувався в матерів із позитивними АТ до рТТГ на тлі лікування АТП, за наявності зоба плода й при неясному статусі ЩЗ у нього [78, 86, 101]. Наявність лише підвищеного рівня АТ до рТТГ не є показанням для кордоцентезу [102].

Рекомендація 54

Кордоцентез слід застосовувати в рідкісних випадках і проводити в належних умовах. Це іноді може бути корисним, коли зоб плода виявляється у жінок, які приймають АТП, щоб визначити, чи є в плода гіпертиреоз або гіпотиреоз. Слабка рекомендація, докази низької якості.

Останнім часом доступні біологічні тести, здатні розрізняти стимулюючі й блокуючі АТ до рТТГ [103]. Використання таких аналізів для характеристики біологічної активності АТ до рТТГ може теоретично зробити кордоцентез непотрібним, хоча слід враховувати складність диференціального кліренсу стимулюючих і блокуючих антитіл.

Питання 62. Яка тактика ведення гіпертиреозу, спричиненого автономними вузлами ЩЗ під час вагітності?

Один або декілька автономних вузлів ЩЗ є поширеною причиною гіпертиреозу в популяції з наявним або попереднім легким чи середнім йодним дефіцитом [104]. Однак навіть у таких регіонах цей тип гіпертиреозу рідко трапляється у віці до 40 років [105]. Гіпертиреоз, спричинений автономними вузлами, має тенденцію розвиватися повільно і є менш тяжким, ніж при ХГ.

Під час вагітності головною відмінністю від ХГ є те, що в матері не виробляються АТ до рТТГ, і, отже, ЩЗ плода не стимулюється, як це відбувається у випадку ХГ. Отже, терапія АТП для забезпечення –еутиреозу в матері може значно збільшити ризик гіпотиреозу й зоба в плода. З огляду на обмежені дані з цього питання у випадку необхідності призначення АТП слід ретельно моніторувати стан плода. Крім того, доза АТП повинна бути низькою, а за появи ознак гіпотиреозу плода необхідно розглянути питання щодо хірургічного видалення автономних вузлів ЩЗ матері. Загалом, якщо можливо, абляційну терапію слід розглянути до зачаття у випадках гіпертиреозу, викликаного автономією ЩЗ у жінок, які планують вагітність.

Якщо в невагітної жінки наявна мінімальна автономна продукція гормонів ЩЗ із субклінічним гіпертиреозом, фізіологічне збільшення потреб у гормонах ЩЗ під час вагітності може пом’якшити будь–який гіпертиреоз. З іншого боку, високий рівень ХГ на початку вагітності може теоретично активувати нормальну тканину ЩЗ і збільшити секрецію гормонів ЩЗ на ранніх її термінах. Крім того, продукція гормонів в автономних вузлах ЩЗ буде залежати від наявної кількості йоду. Тому жінкам із таким захворюванням слід утримуватися від прийому йодовмісних добавок під час вагітності.

Рекомендація 55

Якщо АТП призначаються з приводу тиреотоксикозу, спричиненого автономними вузлами, стан плода слід ретельно контролювати на предмет появи ознак гіпотиреозу й зоба протягом другої половини вагітності. Слід призначати низькі дози АТП, цільові значення вT₄ чи зT₄ — верхня межа норми чи дещо вище від верхньої межі норми. Сильна рекомендація, докази низької якості.

Питання 63. Які причини тиреотоксикозу в післяпологовому періоді?

Найчастішою причиною тиреотоксикозу в післяпологовому періоді є післяпологовий тиреоїдит із поширеністю тиреотоксикозу до 4 % [106, 107]. Більшість випадків є легкими і короткотривалими, зі спонтанним відновленням до еутиреозу. Тяжчі випадки, що потребують короткого курсу бета–адреноблокаторів, спостерігаються в пацієнтів із високим рівнем антитіл до ТПО, вони часто завершуються розвитком гіпотиреозу. Більшість жінок повертаються до еутиреоїдного стану через рік після пологів [108, 109].

Посилення автоімунних процесів у ЩЗ у післяпологовому періоді також пов’язане з 3–4–разовим збільшенням кількості нових випадків ХГ на додаток до підвищення ризику рецидиву ХГ у жінки, яка перебувала в ремісії після попередньої терапії АТП. В одному дослідженні загальна частота рецидивів ХГ після вагітності становила 84 % порівняно з частотою рецидивів у жінок, які не завагітніли, — 56 % [79].