Журнал «» №1 (63), 2019

Вступ

Системна склеродермія (прогресуючий системний склероз) (ССД) — поліорганне захворювання, що має стадійний перебіг, із характерними вазоспастичними судинними реакціями за типом феномену Рейно й облітеруючою васкулопатією з ішемічними порушеннями, при якому розвиваються специфічні автоімунні розлади, що супроводжуються активацією фіброзоутворення і надмірним відкладенням колагену в тканинах [1, 2].

Клінічні та патологічні прояви захворювання є результатом трьох різних процесів:

— дисрегуляції вродженої і набутої ланок імунної системи, що призводить до аномалій гуморального (продукція специфічних автоантитіл) і клітинного імунітету;

— фібропроліферативної васкулопатії судин малого калібру;

— дисфункції фібробластів, що сприяє надмірному накопиченню колагену та інших матриксних компонентів у шкірі, кровоносних судинах і внутрішніх органах [3].

Прогресуючий перебіг ССД веде до розвитку незворотних фіброзних змін, внаслідок яких відбуваються порушення функцій внутрішніх органів, що визначають надвисоку інвалідизацію таких пацієнтів та поганий прогноз захворювання й життя [4]. Захворюваність на ССД варіюється у межах 10,9–43 випадки на 1 мільйон населення у рік [5]. Захворюваність у жінок вище, ніж у чоловіків, і причина цієї невідповідності залишається дискутабельною [6].

У наш час використання алгоритмів лікування є сучасною стратегією ведення пацієнтів, особливо після невдалого застосування препаратів першої лінії. Згідно з поточними рекомендаціями Британського товариства ревматології (BSR) [7], оновленими рекомендаціями Європейської протиревматичної ліги (EULAR) [8] та Американського коледжу ревматологів [9], опублікованими відповідно в 2016 та 2017 роках, даними останніх клінічних рандомізованих досліджень і поглядами вітчизняних та іноземних експертів у ревматології, нами було підсумовано та адаптовано алгоритми лікування хворих на ССД щодо переважного ураження органів і систем.

Ураження серця, асоційоване із ССД

Ураження серця при ССД є однією із найчастіших і найнесприятливіших локалізацій патологічного процесу, що посідає перше місце серед причин раптової смерті у хворих на ССД. В основі кардіальної патології лежать патогномонічні для ССД процеси: фіброз, ураження дрібних судин, порушення мікроциркуляції, розвиток ішемії при інтактних коронарних судинах. Первинне ураження серця, що розвивається як безпосередній наслідок ССД, може проявлятися як міокардит, перикардит, порушення провідності внаслідок істотних фіброзних змін та, набагато рідше, як ураження клапанного апарату. Крім того, серцеві ускладнення при ССД можуть бути вторинними внаслідок легеневої артеріальної гіпертензії, інтерстиціального захворювання легень та патології нирок [10, 11].

Ураження міокарда

Запальна та автоімунна природа ССД, а також її можлива асоціація зі скелетною міопатією свідчать за те, що запалення міокарда відіграє вирішальну роль при ураженні серця. Існують численні дані щодо міокардиту при ССД із гострими і тяжкими кардіальними симптомами [12]. Загальні патогенетичні механізми ССД, мікросудинні перебудови (вазоспастичні феномени, морфологічні ураження судин), накопичення колагену активованими фібробластами та складні імунні порушення беруть участь у патогенезі ураження міокарда [13]. Наслідки патогенетичних процесів, типових для ССД, на рівні міокарда призводять до фокальної рецидивуючої ішемії, міокардиту та фіброзу міокарда. Вважається, що мікросудинні зміни, але не традиційні атеросклеротичні коронарні захворювання відіграють важливу роль у розвитку порушень кровотоку в міокарді при ССД. Вважається, що вазоспазм малих коронарних артерій та артеріол (так званий міокардіальний феномен Рейно) бере участь у ранніх склеродермічних ішемічних змінах міокарда з подальшою ішемією аж до критичної (розвиток інфаркту міокарда) та розвитком структурних судинних змін [12].

Мозаїчний, плямистий міокардіальний фіброз є патогномонічною ознакою міокардиту при ССД, причиною систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Крім того, вогнища некрозу зазвичай трапляються в усіх частинах міокарда, включаючи безпосередню субендокардіальну ділянку, яка зазвичай не залучається до патологічного процесу при атеросклеротичних станах [14]. При гістологічному дослідженні встановлено чіткі відмінності між фіброзом міокарда внаслідок ССД та фіброзом у контексті захворювання коронарних артерій [13]. При ССД ділянки фіброзу не корелюють зі ступенем патологічних змін коронарних артерій. Гемосидеринові міокардіальні депозити, які зазвичай спостерігаються при атеросклерозі, є відсутніми за патології міокарда, пов’язаної з ССД.

Збільшена товщина міжшлуночкової перетинки (МШП) та задньої стінки або асиметрична гіпертрофія МШП виявляється у значно більшої кількості хворих на ССД, зокрема у тих, хто не мав системної артеріальної гіпертензії, порівняно зі здоровими пацієнтами групи контролю [10]. Основним клінічним наслідком ураження міокарда є діастолічна дисфункція ЛШ та, рідше, систолічна дисфункція, які зазвичай мають безсимптомний перебіг. Властивим також є виникнення різних форм аритмій передсердь та шлуночків [10].

Лікування імунодепресантами з використанням високих доз глюкокортикоїдів (ГК) (1 мг/кг маси тіла), мофетилу мікофенолату (ММФ) призводить, як засвідчують сучасні дослідження, до значного клінічного поліпшення, нормалізації серцево–специфічних ферментів та поліпшення результатів МРТ серця практично в усіх випадках ураження міокарда при ССД. За неефективності препаратів першої лінії використовують внутрішньовенний циклофосфамід або ритуксимаб [12]. Таким пацієнтам звичайно призначається стандартна терапія серцевої недостатності (СН), до якої відносять вазодилататори, блокатори кальцієвих каналів та інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ). Було продемонстровано їх сприятливий вплив на перфузію міокарда та обмеження подальшої прогресії небезпечних для життя ускладнень [15]. Ефективність ніфедипіну, нікардипіну та бозентану щодо поліпшення перфузії міокарда продемонстровано в декількох дослідженнях [16].

Загальновизнано, що аритмії та порушення провідності при ССД є результатом фіброзного процесу з ураженням провідної системи серця та фіброзу міокарда [17]. Вважається, що надшлуночкові та шлуночкові тахіаритмії є результатом фіброзу міокарда, воднораз порушення провідності та брадіаритмії є наслідком власне фіброзу провідної системи серця [10]. Найчастішими аномаліями провідності у пацієнтів із ССД були блокада передньої гілки лівої ніжки пучка Гіса та атріовентрикулярна блокада 1–го ступеня. Загальний відсоток патологічних знахідок при ЕКГ становив 32 %. Серед аритмій найчастішою знахідкою є суправентрикулярні тахікардії, що реєструються у 2/3 випадків ураження міокарда; шлуночкові політопні та групові екстрасистоли та шлуночкова тахікардія виявляється у 1/5–2/5 випадків [10]. Лікувальні підходи повинні відповідати загальним кардіологічним рекомендаціям щодо менеджменту різних форм аритмій.

Ураження перикарда

Ураження перикарда при ССД може проявлятися як фібринозний або фіброзний, адгезивний, ексудативний перикардит, рідше як перикардіальна тампонада або констриктивний перикардит. Перикардіальна патологія клінічно виявляється у 5–16 % випадків ССД [18], при ехокардіографії перикардіальний випіт фіксується у 41 % пацієнтів [19], при цьому здебільшого при аутопсії (33–72 %) [18].

Залучення перикарда при ССД зазвичай є малосимптомним і доброякісним. Здебільшого наявність малого перикардіального випоту не дає клінічних симптомів і не має прогностичного значення [19]. Водночас слід підкреслити, що навіть невелика кількість перикардіальної рідини може викликати тампонаду серця при ССД через відносну нездатність фіброзного перикарда до розтягування. Таким чином, у випадках супутнього залучення міокарда рекомендується проводити ретельний моніторинг хворих щодо верифікації можливого ураження перикарда. Ексудативний перикардит легко діагностується за допомогою ехокардіографії, після виявлення патогномонічних змін на ЕКГ (зміни сегмента ST–T, низький вольтаж зубців) та/або рентгенографії грудної клітки (збільшене серце кульової форми) [19].

У літературі описані випадки власне маніфестації ССД з ексудативного перикардиту та навіть розвиток тампонади серця, що передував специфічному потовщенню шкіри [20, 21].

Констриктивний перикардит, як правило, маніфестує як правобічна серцева недостатність із типовими симптомами задишки, стомлюваності, анорексії. Клінічні прояви можуть бути в контексті як констриктивного перикардиту, так і рестрикції через фіброз міокарда. Ехокардіографія, інвазивне вимірювання гемодинамічних параметрів лівого та правого шлуночків, МРТ та КТ серця можуть сприяти диференціації цих патологічних станів. Діастолічна інвагінація стінки правого шлуночка, зміни характеру діастолічного наповнення шлуночків (допплер–ехокардіографія) залежно від фаз дихання, розбіжності пікового тиску лівого і правого шлуночків та посилення сигналу від потовщеного перикарда на МРТ серця дозволяють верифікувати констриктивний перикардит. Зверніть увагу, що натрійуретичний пептид B (BNP) і продукт його розщеплення N–термінальний proBNP (NT–proBNP), який виділяється з кардіоміоцитів у відповідь на розтягування стінки передсердь або шлуночків та збільшується при ураженні міокарда, фактично не змінюється при констриктивному перикардиті [19].

Лікування перикардиту при ССД включає нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП); призначення ГК повинне бути вельми обережним, зважаючи на типове для ССД ураження нирок та високий ризик розвитку склеродермічної ниркової кризи [18]. Водночас терапія ГК, особливо за умов розвитку міоперикардиту, може мати життєзберігаючий ефект [18]. Імунодепресанти рекомендовані за наявності виражених клінічних симптомів і високої активності. Препаратом першої лінії є гідроксихлорохін, за неефективності додають мофетилу мікофенолат або метотрексат [17]. Діуретики розглядаються в комплексній терапії у разі серцевої недостатності, але їх слід застосовувати з обережністю через ризик розвитку ниркової недостатності [18]. Перикардіоцентез показаний у випадках смертельної загрози тампонади [10]. На рис. 1 подано узагальнені сучасні рекомендації у вигляді алгоритму щодо лікувальних підходів до ураження міокарда та перикарда при ССД.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ), асоційована з ССД

Серед системних захворювань сполучної тканини (СЗСТ) ЛАГ найчастіше виявляється саме у пацієнтів із ССД, що підтверджується включенням її в критерії діагностики ССД [22]. Діагностичними критеріями ЛАГ є підвищення середнього тиску в легеневій артерії понад 25 мм рт.ст. у стані спокою і понад 30 мм рт.ст. при фізичному навантаженні, при цьому тиск заклинювання легеневої артерії не повинен перевищувати 15 мм рт.ст., легеневий судинний опір менше 3 одиниць Вуда, при нормальному або зниженому серцевому індексі. Золотим стандартом діагностики легеневої гіпертензії є катетеризація правих відділів серця (КПВС).

ЛАГ при ССД (ЛАГ–ССД) асоціюється з більшою тривалістю захворювання, лімітованим шкірним синдромом, наявністю телеангіектазій, низькою дифузійною здатністю легень і наявністю антицентромірних антитіл [23]. ЛАГ–ССД розвивається внаслідок прогресуючого ремоделювання легеневих судин дрібного і середнього калібру і розвитку васкулопатії. Патогенез склеродермічної васкуло–
патії тісно пов’язаний із розвитком ендотеліальної дисфункції [24], яка закономірно супроводжується високою продукцією вазоактивного ендотеліну–1 (ЕТ–1), що сприяє розвитку легеневої гіпертензії і посиленню судинних змін із боку нирок [25]. Вивільнення хемотаксичних агентів із пошкоджених клітин ендотелію викликає міграцію гладком’язових клітин в інтиму легеневих артерій [26, 27]. Згодом формується хибне коло: пошкодження ендотелію неухильно прогресує і призводить до ремоделювання легеневих судин, наростання судинної обструкції й облітерації. При цьому патологічні процеси захоплюють усі шари судинної стінки та різні типи клітин (ендотеліальні, гладком’язові, фібробласти тощо) [28].

Оскільки на сьогодні немає остаточно схваленої терапії, специфічної щодо ССД–ЛАГ, лікарська тактика у таких випадках є аналогічною при ідіопатичній ЛАГ [29]. У пацієнтів з іншими формами СЗСТ, асоційованими з ЛАГ (системний червоний вовчак, поліміозит, змішане захворювання сполучної тканини), було продемонстровано поліпшення функціонального класу (ФК), гемодинамічних показників і виживаності у відповідь на імуносупресивну терапію циклофосфаном і преднізолоном [30]. На жаль, подібна позитивна відповідь на імуносупресивну терапію не спостерігається у пацієнтів із ССД–ЛАГ. З огляду на відсутність доказової ефективності і потенційно несприятливий вплив високодозової або довгострокової імуносупресивної терапії, ці препарати зазвичай не використовуються у пацієнтів із ССД–ЛАГ [30]. EULAR рекомендує використовувати інгібітори фосфодіестерази (іФДЕ–5) (силденафіл, тадалафіл) як препарати першої лінії при ЛАГ І–ІІ ФК за NYHA. Антагоністи рецепторів до ендотеліну (АРЕ) (бозентан, амбрисентан, мацинтан) і простаноїди є препаратами другої і третьої лінії, відповідно, як терапія ССД–ЛАГ І–ІІ ФК за NYHA, які додають поступово до початкової терапії [8]. Простаноїди слід розглядати як препарати першої лінії для лікування пацієнтів із тяжкою ССД–ЛАГ (III і IV ФК за NYHA); схвалено такі аналоги простацикліну, як трепростиніл (внутрішньовенний, підшкірний або інгаляційний), внутрішньовенний епопростенол і інгаляційний ілопрост. При тяжкій або прогресуючій ЛАГ доцільним є використання комбінованої терапії різними ЛАГ–специфічними препаратами (іФДЕ–5, АРЕ, простаноїди).

Послідовна комбінована терапія ЛАГ є стратегією, що найширше використовується в клінічній практиці: до стартового препарату у режимі монотерапії додаються другий, а згодом і третій препарати у разі неадекватних клінічних результатів або погіршення стану пацієнта. Послідовна терапія у пацієнтів із ЛАГ II–IV ФК включає додавання АРЕ (мацинтан, бозентан) до іФДЕ–5 (силденафіл), стимулятора розчинної гуанілатциклази (СрГЦК) (ріоцигуат) до АРЕ (бозентан), препарату агоніста простациклінових рецепторів (селексипаг) до АРЕ та/або іФДЕ–5, інгаляційних простаноїдів (трепростиніл або ілопрост) до іФДЕ–5 (силденафіл) або АРЕ (бозентан), іФДЕ–5 (тадалафіл) до АРЕ (бозентан).

Хоча хворобоспецифічна терапія тяжкої ЛАГ дозволила зменшити кількість пацієнтів, які направляються на трансплантацію легень і серця, останній метод лікування є терапією вибору для окремих пацієнтів за відсутності ефекту від призначеного лікування [31].

У сучасних рекомендаціях антикоагулянти рекомендуються пацієнтам з ідіопатичною ЛАГ [32]. Однак використання цієї групи препаратів не рекомендується пацієнтам із ССД–ЛАГ [33]. Нещодавнє велике ретроспективне дослідження щодо ефективності антикоагулянтів при ССД–ЛАГ продемонструвало значну тенденцію до несприятливих наслідків у таких пацієнтів, які отримували антикоагулянтну терапію, порівняно з тими, хто ними не лікувався [33].

Роль блокаторів кальцієвих каналів (БКК) у лікуванні ССД–ЛАГ є мінімальною. Показаннями до призначення БКК при ССД–ЛАГ є позитивний вазореактивний тест при КПС. Цей результат можна виявити тільки у невеликої кількості пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ (~ 12 %) і приблизно в 1 % пацієнтів із ССД–ЛАГ [34]. На рис. 2 подано сучасний алгоритм лікування ССД–ЛАГ.

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)

ІЗЛ при ССД характеризується поєднанням процесів запалення й фіброзу. Запальний процес в альвеолах при ССД супроводжується надмірною проліферацією фібробластів, призводячи до розростання сполучної тканини в міжальвеолярних перетинках, стінках судин, периваскулярно, перибронхіально, переважно субплеврально і в базальних відділах легень [35]. Посилене утворення білків екстрацелюлярного матриксу та колагену внаслідок стимуляції фібробластами відбувається під впливом факторів росту і хемокінів — трансформуючого фактора росту, фактора росту тромбоцитів, інсуліноподібного фактора росту тощо [35]. Саме цитокінам відводиться центральна роль у розвитку фіброзу при ССД. При прогресуванні хвороби ці зміни зумовлюють розвиток фіброзу паренхіми і в ряді випадків — вторинну легеневу гіпертензію. Найінформативнішим методом верифікації ІЗЛ є мультиспіральна комп’ютерна томографія (МСКТ) органів грудної клітки. Основними рентгенологічними ознаками фіброзуючого процесу в легенях є [36]:

1) ретикулярні зміни — ущільнення і потовщення інтерстицію, прояви фіброзу паренхіми легенів;

2) симптом «матового скла» — ущільнення паренхіми без порушення архітектоніки легеневої тканини, що більшою мірою характеризує запальні реакції;

3) симптом «стільникової легені» — структурна перебудова, що вказує на втрату функціонально активної легеневої тканини і є пізньою стадією фіброзуючого процесу.

У типових випадках виявляється симптом «матового скла» у поєднанні з елементами помірно вираженого легеневого фіброзу. При ІЗЛ, асоційованим із ССД, зустрічається переважно симетричне ураження, яке у більшості пацієнтів починається з базальних відділів.

ІЗЛ при ССД представлено практично всім відомим спектром гістологічних варіантів: неспецифічна інтерстиціальна пневмонія, облітеруючий бронхіоліт, лімфоцитарна пневмонія, дифузні альвеолярні геморагії [37].

Основна мета фармакотерапії ССД — зменшення ушкодження органів внаслідок запалення й автоімунних реакцій, відновлення судинного гомеостазу та зменшення фіброзних змін. Провідну роль в лікуванні ІЗЛ, асоційованого із ССД, відіграють імуносупресивні препарати — ЦФ, ММФ та азатіоприн (АЗА) [38]. Перебіг ІЗЛ при ССД суттєво варіює за ступенем тяжкості і темпом прогресування. Утім, у багатьох хворих ураження легень має доброякісний перебіг, без явного прогресування, тому активне лікування необхідне не при всіх випадках ІЗЛ. Слід зважати на загальну клінічну активність захворювання, тяжкість ІЗЛ і очевидний ризик прогресування. Лікування показано хворим із задишкою у перші 5–7 років від початку хвороби, якщо:

— за даними МСКТ обсяг ураження легень перевищує 20 %, і/або

— форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) ≤ 70 %, і/або

— відзначено зниження ФЖЄЛ на 10 % і більше за попередні 3–12 місяців;

— негативна динаміка при МСКТ грудної клітки;

— дебют ССД з ІЗЛ [39].

Терапія ІЗЛ при ССД поділяється на індукційну і підтримуючу. Препаратом першої лінії в індукційній терапії є ММФ. У проспективному рандомізованому контрольованому багатоцентровому дослідженні ефективності та переносимості ЦФ і MMФ була проведена оцінка збільшення ФЖЄЛ порівняно з вихідними значеннями і поліпшення рентгенографічних змін за МСКТ. Достовірних відмінностей в ефективності між групами не було встановлено. Усередині груп відзначено значуще покращення ФЖЄЛ, шкірної проби, індексу задишки і даних МСКТ. Але переносимість була кращою у пацієнтів, які отримували ММФ. Тому ЦФ поступився ММФ першим місцем у лікуванні ССД–ІЗЛ [40].

Низка досліджень продемонструвала добрі результати щодо використання ритуксимабу при ССД–ІЗЛ, який є препаратом 3–ї лінії індукції [41]. Ритуксимаб застосовують за неефективності ЦФ і ММФ або неможливості проведення стандартної терапії імуносупресантами [42].

Останніми роками впроваджується також пересадка аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин (АГСК). В основі нового методу лікування — АГСК, включеного до останніх рекомендацій ACR/EULAR, лежить концепція інтенсивної імуносупресії з подальшим відновленням імунної системи за допомогою гемопоетичних стовбурових клітин. Вважають, що таке «перезавантаження» імунної системи веде до відновлення імунологічної толерантності та формування нової «неавтореактивної» імунної системи [43]. Пересадка АГСК доцільна у пацієнтів зі швидко прогресуючим ІЗЛ у перші 2–4 роки хвороби. За неефективності імуносупресивної терапії та прогресування легеневого фіброзу показана трансплантація легень або комплексу «серце — легені» через відсутність вираженої патології інших внутрішніх органів і тяжкого гастроезофагеального рефлюксу [44].

ГК традиційно призначають при різних проявах ССД, включаючи ІЗЛ, хоча контрольованих досліджень такої терапії не проводилося. Більшість клінічних випробувань ГК при ССД здійснюється без їх скасування, якщо хворі раніше приймали не більше 10 мг/добу (у перерахунку на преднізолон). Відомо, що терапія ГК у пацієнтів із ССД асоціюється з більш високою ймовірністю гострого ураження нирок, ніж у пацієнтів, які не приймають ГК. Тому при лікуванні ГК необхідний ретельний контроль артеріального тиску і функції нирок [8].

У більшості опублікованих досліджень проводилась оцінка індукційної терапії ССД–ІЗЛ. Хоча існує загальна згода серед експертів щодо необхідності підтримувальної терапії задля утримання клінічних ефектів, які були досягнуті в фазі індукції, і для запобігання рецидивам [45], жодних досліджень, де б порівнювали схеми підтримувальної терапії після фази індукції при ССД–ІЗЛ не було проведено. Крім того, жодним дослідженням не було встановлено, які саме пацієнти можуть отримати найбільшу користь від підтримувальної терапії. ММФ, як видається, є найбільш ефективним препаратом для підтримувальної терапії [39]. Існує обмежений доказ, який ґрунтується на ретроспективному дослідженні лише 20 пацієнтів, що азатіоприн є дієвим препаратом для підтримувальної терапії у пацієнтів, які пройшли курс індукційної терапії ЦФ [46]. Внутрішньовенний або пероральний ЦФ також довів свою ефективність як препарат для підтримувальної терапії [24]. На рис. 3 подано алгоритм індукційної та підтримувальної терапії при ССД–ІЗЛ.

Висновки

Хоча в наш час відсутня загальна лікувальна стратегія системної склеродермії, однак існує багато різних алгоритмів лікування, скерованих на поліпшення якості життя та виживаності хворих на системний склероз залежно від домінуючого ураження тих чи інших органів і систем. Раннє виявлення захворювання та негайне адекватне лікарське втручання, вочевидь, змінюють ситуацію. Важливо брати до уваги те, що ССД є гетерогенним захворюванням як із клінічними, так і з лабораторними прогнозозалежними факторами, доступними для визначення очікуваного прогнозу захворювання. Детальне клінічне фенотипування та ретельна рання оцінка залучення органів — це ключі до вибору правильних лікувальних стратегій.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів, при цьому автори не отримували від окремих осіб і організацій фінансової підтримки дослідження, гонорарів та інших форм винагород.

Інформація про внесок кожного учасника: Головач І.Ю. — концепція і дизайн роботи, огляд літератури з проблеми, корекція тексту; Єгудіна Є.Д. — огляд літератури з проблеми, написання тексту, підготовка статті до друку.