Журнал «» №1 (63), 2019

В настоящее время человечество столкнулось с пандемией хронических болезней, которые приводят к тяжелым осложнениям, потере трудоспособности, снижению качества жизни, необходимости дорогостоящего лечения и к высокой смертности. Среди этих болезней важное место занимают сахарный диабет (СД) и артериальная гипертензия (АГ). По данным ВОЗ, численность больных СД во всем мире составляет 160 миллионов человек; предполагается, что к 2025 году число больных превысит 300 млн [1]. Около 80 % больных с СД 2-го типа и 35–40 % с СД 1-го типа имеют сопутствующую артериальную гипертензию [2]. АГ становится мощным фактором прогрессирования почечной патологии при СД, приводя в конечном итоге к терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). Согласно результатам эпидемиологических исследований, проведенных в США, сахарный диабет и артериальная гипертензия в 36 и 29 % случаев соответственно заканчиваются терминальной стадией ХПН. Кроме того, среди больных, находящихся на гемодиализе, именно АГ и СД остаются двумя ведущими этиологическими факторами ее развития [3].

Установлено, что микроальбуминурия (МАУ) является клиническим маркером повышенного риска осложнений, в том числе почечных, у больных с АГ и СД, а также при их сочетании. Именно поэтому по степени снижения МАУ у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений — как почечных, так и сердечно-сосудистых.

Для снижения МАУ и эффективной нефропротекции в первую очередь необходимо достижение целевых значений артериального давления. Кроме того, на фоне уменьшения МАУ может иметь место дополнительное снижение систолического артериального давления (АД) [4]. Ключевое значение в этом отводится антигипертензивным препаратам, подавляющим активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, — ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Доказано, что их нефропротективный эффект обусловлен не только снижением АД, но и другими плейотропными эффектами [5, 6].

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе дисфункции почек при СД и АГ

Механизм воздействия активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на почки многообразен. Известно, что ангиотензин II (АТ II) усиливает реабсорбцию натрия в почках [7]. Это способствует повышению АД, развитию застойных явлений и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии.

Под действием АТ II суживаются приносящие и выносящие артериолы клубочков почек и, следовательно, снижается почечный кровоток, развивается ишемия ткани почек. Сужение выносящих артериол превалирует над сужением приносящих, поэтому под действием АТ II повышаются почечное перфузионное давление и фильтрационная фракция. Этот механизм направлен на поддержание СКФ, но нередко он приводит к развитию гиперфильтрации, которая повреждает ткань почек [7].

АТ II способствует развитию протеинурии за счет повышения внутриклубочкового давления, увеличения проницаемости базальной мембраны клубочков и потери ее отрицательного заряда. Избыточное поступление плазменных белков в просвет канальцев при протеинурии ведет к усилению их реабсорбции клетками эпителия проксимальных канальцев, их повреждению и поступлению плазменных белков в интерстиций. Это приводит к активации воспаления и фибробластов с усиленным синтезом компонентов внеклеточного матрикса, развитию интерстициального фиброза. Этому же способствует ишемия ткани почек, связанная с вазоконстрикцией околоканальцевых сосудов под действием АТ II, которая также приводит к активации фибробластов с накоплением продуктов внеклеточного матрикса и развитию склероза интерстиция [8].

АТ II вызывает гиперплазию мезангиальных клеток клубочков и увеличивает синтез компонентов внеклеточного матрикса. Накопление его в клубочках способствует их склерозированию — гломерулосклерозу [8]. Активация РААС сопровождается увеличением синтеза и высвобождения альдостерона, также способствующего развитию нефросклероза [7].

АТ II активирует NADPH-оксидазу, которая приводит к формированию активных радикалов кислорода (АРК) и развитию оксидативного стресса [9]. При этом повреждается ткань почек, что также индуцирует воспалительную реакцию. Кроме того, АРК приводят к пролиферации клеток внутрипочечных кровеносных сосудов и, следовательно, прогрессированию ишемии почек, а также запускают проапоптотический каскад в клетках проксимальных канальцев. Оксидативные повреждения канальцев и интерстиция препятствуют работе механизмов обратной связи, вовлеченных в секрецию ренина. Это может способствовать усилению активности РААС и ее неблагоприятного воздействия на почки [9].

Кроме того, АТ II непосредственно может индуцировать экспрессию провоспалительных генов, что способствует развитию воспаления и тем самым усиливает повреждение почек [9].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — препараты первой линии в контроле АД и осуществлении нефропротекции

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по артериальной гипертензии (ESH) 2018 г. [10] ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются препаратами первой линии для лечения больных АГ и СД. Основной механизм их действия основан на блокировании АПФ. Это вызывает снижение синтеза ангиотензина II и активности ренин-ангиотензиновой системы, которая играет важную роль в возникновении и прогрессировании АГ, инфаркта миокарда, мозгового инсульта, нарушений ритма, развитии гипертрофии левого желудочка и почечной недостаточности, т.е. ИАПФ наряду с выраженным антигипертензивным эффектом оказывают и мощное органопротективное действие.

Назначение ИАПФ для нефропротекции приводит к достоверно более отдаленному наступлению «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД [11].

Такие значимые эффекты ИАПФ на замедление прогрессирования функции почек обусловлены тем, что они воздействуют практически на все основные факторы, а именно: на системную гипертензию, внутриклубочковую гипертензию, уменьшают протеинурию, замедляют процессы тубулоинтерстициального некроза (нефросклероза) [11, 12].

Кроме того, в прогрессировании поражения почек важную роль играют гипергликемия и гиперлипидемия. В то же время установлено, что ряд ИАПФ, например лизиноприл, усиливают распад липопротеидов очень низкой плотности и снижают синтез триглицеридов, увеличивают синтез липопротеидов высокой плотности, повышают чувствительность рецепторов к инсулину и усиливают потребление глюкозы [12].

Лизиноприл (Липрил^®): особенности и возможности

Одним из наиболее перспективных и широко применяемых в настоящее время ИАПФ является представитель 3-го поколения — лизиноприл. Присутствие в химической структуре лизиноприла карбоксильной группы обеспечивает связывание цинксодержащего домена АПФ. В отличие от других ИАПФ лизиноприл не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной таких побочных эффектов, как нейтропения и протеинурия. Он не является пролекарством в отличие от эналаприла и, всасываясь в желудочно-кишечном тракте, не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям. Выводится в неизмененном виде почками. При этом клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому по мере снижения КК уменьшается и выведение лизиноприла. Действие лизиноприла начинается через 1 час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 часов, продолжительность действия достигает 24 ч [13].

Лизиноприл — один из немногих ИАПФ, имеющих доказанную эффективность не только при АГ, инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, диабетической и гипертензивной нефропатии, но и при диабетической ретинопатии, а также в профилактике диабета и мигрени. На украинском фармацевтическом рынке представителем лизиноприла является препарат Липрил^® (ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»).

Нефропротективный эффект лизиноприла у пациентов с СД, АГ и микроальбуминурией

У пациентов с диабетом лизиноприл помогает предотвратить прогрессирование заболевания почек и уменьшает протеинурию, что позволяет рассматривать его в качестве препарата первой линии при сочетании АГ, СД и микроальбуминурии.

В отношении нефропротективного эффекта лизиноприла необходимо подчеркнуть, что он реализуется независимо от наличия или отсутствия АГ и проявляется на разных стадиях диабетической нефропатии.

В многоцентровом 2-летнем плацебо-контро-лируемом исследовании EUCLID оценивалось влияние лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных СД 2-го типа без АГ с нормоальбуминурией (85 % пациентов) и МАУ (15 %). Было показано, что МАУ в группе лизиноприла после окончания наблюдения была на 18,8 % ниже по сравнению с группой плацебо. Причем наиболее выраженный эффект был отмечен у пациентов, которые в самом начале исследования имели нефропатию. Тогда как у пациентов с исходной нормоальбуминурией снижение экскреции альбумина с мочой составило 12,7 %, с плацебо — 49,7 % [23].

Исследование EUCLID убедительно продемонстрировало способность лизиноприла замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства в максимальной степени проявлялись именно на стадии МАУ. В этом же исследовании оценивалось влияние терапии лизиноприлом на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии. Результаты исследования продемонстрировали снижение риска ее прогрессирования на 50 % в группе лизиноприла по сравнению с плацебо. Причем оно было максимальным при компенсации углеводного обмена (уровень HbA1c < 7 %).

В другом крупном исследовании с использованием лизиноприла у больных СД 2-го типа при участии 3463 пациентов с начальной и выраженной диабетической нефропатией и АГ было доказано, что назначение лизиноприла даже на короткий период длительностью до 3 месяцев сопровождалось выраженным улучшением азотовыделительной функции почек. Почти у 50 % пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина он стабилизировался [28]. Также было продемонстрировано положительное влияние лизиноприла на показатели метаболического контроля (уровень HbA1c и липидов крови).

Назначение лизиноприла обеспечивает профилактику сахарного диабета

К наиболее интересным результатам исследования можно отнести данные о снижении риска развития новых случаев сахарного диабета у больных, получавших лизиноприл, по сравнению с принимавшими хлорталидон [24]. Частота новых случаев СД, выявленных через 2 года от начала лечения, была почти в 2 раза больше в группе хлорталидона, чем в группе лизиноприла. Та же тенденция сохранялась и через 4 года. У больных, принимавших лизиноприл, выявлен более низкий уровень глюкозы крови. Эти различия стали достоверными уже через 2 года исследования и оставались статистически значимыми до его окончания [29].

Лизиноприл (Липрил^®): доказанная эффективность и безопасность в лечении артериальной гипертензии

Лизиноприл снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что проявляется уменьшением синтеза ангиотензина II и альдостерона, накоплением брадикинина, снижением содержания адреналина, норадреналина, вазопрессина и натрийуретического гормона. Брадикинин, в свою очередь, стимулирует образование NO и простагландинов. Дефицит альдостерона приводит к увеличению содержания калия в крови. В результате всех перечисленных эффектов лизиноприл расширяет артерии, что ведет к снижению общего периферического сопротивления сосудов и уменьшению артериального давления (без существенного изменения ЧСС) [16, 17].

Антигипертензивная активность лизиноприла сравнима с действием других антигипертензивных средств и приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности (фатальный инсульт, фатальный инфаркт миокарда и др.) и частоты развития других осложнений артериальной гипертензии (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт и др.) [14, 15, 19, 20].

Доказано положительное влияние лизиноприла на «жесткие» конечные точки при АГ. В исследовании ALLHAT [14] оценивались смертность от ишемической болезни сердца и частота инфарктов миокарда у пациентов с АГ. Отличительной особенностью популяции, включенной в исследование, был высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в возрастной группе около 55 лет. Сравнивались три режима антигипертензивной терапии: 15 255 больных принимали хлорталидон в дозе 12,5–25 мг, 9048 — амлодипин в дозе 2,5–10 мг и 9054 — лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут. Если целевого уровня артериального давления достигнуть не удавалось, то на следующей ступени добавляли второй препарат (атенолол 25–100 мг, резерпин 0,05–0,2 мг однократно в сутки или клонидин 0,1–0,3 мг 2 раза в сутки). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин 25–100 мг 2 раза в сутки. По способности предотвращать наступление первичной комбинированной конечной точки (инфарктов миокарда и смертности от сердечно-сосудистых причин) и снижать общую смертность не было выявлено преимуществ ни одного из этих трех режимов терапии. Лизиноприл эффективно предотвращал инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшение течения сердечной недостаточности. Он существенно превосходил амлодипин в отношении профилактики декомпенсации сердечной недостаточности и в максимальной степени по сравнению с другими режимами терапии снижал риск развития сахарного диабета и повышения уровня глюкозы [14].

Лизиноприл продемонстрировал сравнимую антигипертензивную эффективность с БРА валсартаном в крупном рандомизированном исследовании PREVAIL. В него были включены 1213 пациентов с АГ 1–3-й степени (САД 160–220 мм рт.ст. и ДАД 95–110 мм рт.ст.). Больные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг или лизиноприла 20 мг в сутки. Через четыре недели при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлоротиазид. Общая продолжительность лечения составила 16 недель.

Результаты исследования продемонстрировали одинаковое снижение АД в обеих группах лечения — 31,2/15,9 мм рт.ст. и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно. При этом частота добавления гидрохлоротиазида также была идентична [15].

Целью исследования, проведенного в Дании, была сравнительная оценка эффективности и переносимости лизиноприла и фелодипина у больных с АГ 1-й и 2-й степени. Всего в исследование было включено 219 больных, которые рандомизировались для приема фелодипина в дозе 5–10 мг или лизиноприла в дозе 10–20 мг в сутки. Лизиноприл превзошел по своей эффективности фелодипин, также он лучше переносился больными. Основными побочными эффектами были головокружение, слабость и сухой кашель; у фелодипина — периферические отеки [19].

В многоцентровом исследовании, проведенном в Норвегии, были изучены гипотензивная эффективность, переносимость и влияние лизиноприла и нифедипина на качество жизни у 828 больных с мягкой и умеренной АГ. Средняя доза лизиноприла в конце исследования составила 18,8 мг, нифедипина — 37,4 мг в сутки. Лизиноприл был более эффективен в отношении снижения систолического и диастолического давления, лучше переносился больными, вызывал меньшее число побочных эффектов. При этом оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни больных [20].

В исследовании STOP Hypertension-2 [18], длившемся более 4 лет, оценивали влияние традиционных и новых антигипертензивных средств на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пожилых пациентов. В рамках исследования было сформировано три группы пациентов: 1) получающие традиционные антигипертензивные средства (β-блокаторы, диуретики или их комбинацию); 2) получающие ингибиторы АПФ (эналаприл 10 мг или лизиноприл 10 мг в день); 3) принимающие блокаторы Са²⁺-каналов (фелодипин 2,5 мг или исрадипин 2,5 мг в день). В результате исследования оказалось, что традиционные антигипертензивные средства, ингибиторы АПФ и блокаторы Са²⁺-каналов одинаково эффективно снижают САД. При этом систолическое давление снижалось примерно на 35 мм рт.ст., а диастолическое — на 17 мм рт.ст.

Возможности лизиноприла при инфаркте миокарда

Исследование GISSI-3 с участием 19 394 пациентов оценивало эффективность применения лизиноприла в острый период инфаркта миокарда (ИМ) в начальной суточной дозе 5 мг с последующим ее повышением до 10 мг. Не позднее 24 часов от момента появления симптомов инфаркта миокарда больным назначали терапию нитратами или лизиноприлом. Продолжительность наблюдения составила 6 недель [21].

В ходе исследования было установлено, что только в группе больных, получавших лизиноприл, к 6-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение смертности — на 7,7 % и первичной комбинированной конечной точки (смерть + систолическая дисфункция ЛЖ) — на 11 %. Эти различия в риске развития неблагоприятных исходов сохранялись и через 6 мес. после ИМ.

Также в группе лизиноприла отмечалось снижение риска развития тяжелой дисфункции левого желудочка и уменьшалось его ремоделирование.

В 2008 г. были опубликованы данные дополнительного анализа исследования GISSI-3 [23], представившие еще одну важную информацию о благоприятном влиянии лизиноприла на прогноз при ОИМ. В этом анализе, посвященном детальному изучению причин смерти больных из GISSI-3, показано, что лизиноприл за 6 недель лечения на 12 % снижал внутригоспитальную сердечно-сосудистую смертность, в том числе на 39 % — частоту смертей от разрывов миокарда. Препарат также значительно снижал частоту смертей от электромеханической диссоциации и от насосной недостаточности левого желудочка.

В исследовании SMILE-2 проводилось прямое сравнение эффективности двух ингибиторов АПФ при остром ИМ — зофеноприла в дозе 30–60 мг и лизиноприла в дозе 5–10 мг в сутки. Оба препарата назначались больным, получавшим тромболитическую терапию. Лечение ингибиторами АПФ начиналось не позднее 12 часов после завершения тромболизиса и продолжалось 42 дня. Всего в исследование было включено 1024 больных. Достоверных различий в риске сердечно-сосудистых осложнений в обеих группах лечения установлено не было [30].

Эффективность лизиноприла подтверждена для терапии больных ХСН

Эффективность лизиноприла подтверждена для терапии больных ХСН в ходе исследования ATLAS [24]. Это исследование представляет особый интерес, так как в нем проводили оценку дозозависимых эффектов ИАПФ при терапии больных ХСН. В исследование были включены 3164 больных с II–IV ФК и со средней величиной фракции выброса 30 % и менее. Больным в 1-й группе назначали лизиноприл в высокой дозе — 32,5–35,0 мг/сут, в контрольной группе — в низкой дозе 2,5–5 мг/сут на протяжении 39–58 мес.

За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 8 % и смертности от сердечно-сосудистых причин на 10 %. Кроме того, терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (на 24 %). При применении высоких доз препарата был установлен крайне благоприятный экономический эффект — стоимость лечения была ниже на $2 млрд/год [23].

Эффективность лизиноприла при ревматических пороках сердца

В исследовании Ш.С. Абдуллаева и соавт. (2006) [27] приняли участие 30 пациентов с митральными и 17 больных с аортальными пороками сердца ревматической этиологии с недостаточностью кровообращения. В течение 10 дней им назначался лизиноприл в дозе 5 мг в сутки. До и после лечения по данным эхографии оценивали гемодинамические показатели и толерантность к физической нагрузке (ТФН) в тесте 6-минутной ходьбы.

Было отмечено улучшение гемодинамических показателей и повышение ТФН при лечении лизиноприлом в группе больных с недостаточностью митрального или аортального клапана, а также при сочетанном поражении с преобладанием недостаточности клапанов. Определялось увеличение фракции выброса, ударного объема сердца, минутного объема крови. Отмечалось клиническое улучшение в уменьшении симптомов недостаточности кровообращения на 65–70 %. Это свидетельствует о том, что лизиноприл по сравнению с традиционной терапией дает более положительный эффект при лечении недостаточности кровообращения у больных с недостаточностью митрального или аортального клапана.

Кардиопротективные свойства лизиноприла

Кардиопротективные свойства лизиноприла были продемонстрированы в исследованиях ELVERA [26] и SAMPLE [25]. В исследовании ELVERA оценивалось влияние лизиноприла (85 больных принимали препарат в дозе 10–20 мг/сут) и амлодипина (81 больной принимал препарат в дозе 5–10 мг/сут) на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка при АГ (ДАД 95–115 мм рт.ст. и САД 160–220 мм рт.ст.). Возраст пациентов составлял от 60 до 75 лет, и исходно они не получали антигипертензивной терапии. Через 2 года терапии индекс массы миокарда уменьшился в группах лизиноприла и амлодипина соответственно на 27 и 25,7 г/м², и эти различия были статистически достоверными [26]. В исследовании SAMPLE у 206 пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка антигипертензивная терапия, основанная на приеме лизиноприла в дозе 20 мг/сут, приводила к снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8 % [25].

В другом схожем по дизайну исследовании 69 больных АГ, ранее не получавших антигипертензивное лечение, принимали амлодипин в дозе 5–10 мг/сут или лизиноприл в дозе 5–20 мг/сут в течение 12 месяцев. В обеих группах отмечался одинаковый регресс толщины интима-медиа сонных артерий. При этом просвет общих сонных артерий в конце лечения оказался значимо большим в группе лизиноприла, что, по-видимому, может быть связано с благоприятными структурными изменениями стенки сонных артерий при лечении ингибиторами АПФ [30].

Лизиноприл при профилактике мигрени

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном H. Schrader et al., оценивалась эффективность лизиноприла при профилактике мигрени. В нем приняли участие 60 пациентов в возрасте 19–59 лет, страдающих мигренью и имеющих от 2 до 6 ее эпизодов в месяц, рандомизированные на 2 равные группы. Продолжительность исследования составила 12 недель.

Первая группа ежедневно в течение 1-й недели получала лизиноприл по 10 мг 1 раз в день, следующие 11 недель — по 2 таблетки (10 мг); вторая группа — плацебо и через 2 недели лизиноприл.

В ходе исследования было установлено, что назначение лизиноприла позволяло на 20 % уменьшить количество часов мигрени, на 17 % — дней с головной болью, на 21 % — дней с мигренью и на 20 % — индекс тяжести головной боли.

Выводы

1. Сахарный диабет и артериальная гипертензия, а также их сочетание — широко распространенные заболевания, приводящие к хронической почечной недостаточности. Важный вклад в ее развитие вносит ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — препараты первой линии при СД, АГ и микроальбуминурии, рекомендуемые Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по артериальной гипертензии (2018).

3. Лизиноприл — ИАПФ 3-го поколения. Он не является пролекарством, не содержит сульфгидрильной группы, а значит, не вызывает такие побочные эффекты, как нейтропения и протеинурия. За счет карбоксильной группы связывает цинксодержащий домен АПФ, действует на протяжении 24 часов.

4. Лизиноприл обладает доказанной эффективностью и безопасностью в обеспечении нефропротекции и контроля АД у пациентов с СД, АГ и микроальбуминурией.

5. Многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями подтверждена несомненная эффективность лизиноприла в лечении острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушения гемодинамики при митральной и аортальной недостаточности клапанов, диабетической ретинопатии и при профилактике сахарного диабета и мигрени.