Международный эндокринологический журнал Том 15, №1, 2019

Вступ

Метформін — засіб першої лінії лікування цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. Як позитивний додатковий ефект препарату слід відзначити зниження ризику судинної патології й смертності, геропротекторний ефект. Препарат інтегрований у комплексну терапію полікістозу яєчників, лікування безплідності в жінок, пов’язаної з інсулінорезистентністю й порушенням толерантності до глюкози.

Лікарям добре відомі побічні ефекти цього препарату з боку шлунково-кишкового тракту, однак не всім відомо про таку потенційну проблему, як метформін-індукований дефіцит вітаміну В₁₂. Він може призводити до розвитку анемії й нейропатії, яка іноді неправильно діагностується як діабетична нейропатія і, відповідно, неправильно лікується. Це призводить до прогресування ураження нервових волокон, аж до настання необоротних змін. У той же час наявне порушення можна було б легко скоригувати на ранніх стадіях.

Тому хотілося б звернути увагу читачів на актуальність проблеми метформін-індукованого дефіциту вітаміну В₁₂ і шляхи її розв’язання.

Ще 45 років тому G.H. Tomkin повідомив про 30% поширеність дефіциту вітаміну В₁₂ у пацієнтів, які отримували метформін. Однак лише за останнє десятиліття встановлено, що тривалий прийом метформіну сприяє зниженню рівнів вітаміну B₁₂ у крові. Епідеміологічні дослідження показали, що тривале лікування метформіном істотно підвищує ризик зниження вмісту вітаміну B₁₂ у крові, сприяючи прогресуванню діабетичної периферичної полінейропатії. У великому рандомізованому контрольованому дослідженні ЦД 2-го типу, присвяченому вивченню ефективності метформіну, було виявлено, що через 29 тижнів лікування метформін зменшує сироватковий рівень вітаміну В₁₂ на 22 і 29 % порівняно з плацебо і прийомом глібенкламіду відповідно (DeFronzo R. et al., 2006).

Опублікований у 2012 р. аналіз бази даних Національного дослідження здоров’я й харчування (NHANES, 1999–2006 рр., США) показав наявність дефіциту В₁₂ у 5,8 % пацієнтів з ЦД, які отримували метформін, порівняно з 2,4 % у групі хворих на ЦД, яким препарат не був призначений, і 3,3 % осіб без ЦД. Відносний ризик розвитку недостатності вітаміну В₁₂ при прийомі метформіну становив 2,92 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,26–6,78) (Reinstatler L. et al., 2012).

У дослідженні M. Braza і співавт. (2009) дефіцит В₁₂ або його рівень на нижній межі норми відзначався в 40 % хворих на ЦД 2-го типу, які отримували метформін понад один рік. Загалом підвищення частоти дефіциту вітаміну В₁₂ на тлі прийому метформіну було виявлено в численних дослідженнях, що залежало від тривалості лікування й інших чинників [1, 2].

Клінічна практика показує, що в 10–30 % пацієнтів, які отримували метформін, часто відзначаються рівні B₁₂ у крові нижче від 200 пмоль/л [3].

Механізми впливу метформіну на обмін вітаміну В₁₂ і чинники ризику розвитку його дефіциту

Відомо, що порушення всмоктування вітаміну B₁₂ при мальабсорбції реєструються як аномальні результати тесту Шиллінга (кількісна оцінка всмоктування вітаміну В₁₂ з ізотопною міткою в присутності внутрішнього чинника і без нього) й належать до типових побічних ефектів терапії метформіном [4].

В експериментальних і клінічних дослідженнях встановлено, що метформін не змінює об’єм випорожнення або екскрецію жиру через шлунково-кишковий тракт (ШКТ), але помітно знижує вміст жовчних кислот у кишковому транзиті [5]. Це відбувається за рахунок надмірного збільшення декон’югації глікохолевої кислоти — кон’югату холевої кислоти й гліцину. При декон’югації глікохолевої кислоти відбувається від’єднання гліцину, а 90–95 % холевої кислоти всмоктується в кишечнику в кров і ворітною веною потрапляє назад у печінку [6]. У результаті вміст жирних кислот у кишковому транзиті знижується, що істотно погіршує всмоктування всіх жиророзчинних мікронутрієнтів (вітамінів А, D, K тощо). Зокрема, нестача жовчних кислот дещо знижує всмоктування вітаміну В₁₂ у тонкому кишечнику, що цілком відповідає особливостям хімічної структури цього вітаміну.

В експерименті також встановлено, що парентеральний і пероральний прийом метформіну спричиняє порушення всмоктування жовчних кислот і вітаміну B₁₂ [5]. Припинення лікування або введення антибіотиків нормалізує декон’югацію жовчних кислот. Експериментальне дослідження показало, що метформін порушує перерозподіл вітаміну В₁₂ в організмі, збільшуючи, зокрема, накопичення B₁₂ у печінці. Після щоденних підшкірних ін’єкцій метформіну або плацебо (фізіологічний розчин) рівні вітаміну В₁₂ зменшилися на 22 %. Потім тварини перорально отримували вітамін B₁₂ з ізотопною міткою. Після ін’єкцій метформіну кількість B₁₂ у печінці була вища на 36 % (р = 0,007), а в нирках — нижча на 34 % (р = 0,013) порівняно з плацебо. При цьому істотної різниці між групами в загальній кількості вітаміну B₁₂, що всмоктався, не було встановлено.

Як бачимо, метформін може й не погіршувати всмоктування вітаміну B₁₂, однак він може призводити до порушення його фізіологічної компартменталізації. Зокрема, під впливом метформіну відбувається зниження рівнів вітаміну В₁₂ у нирках і сироватці крові. У результаті до периферичних нервів не надходить достатня кількість метилкобаламіну й кобаламіну. Також слід відзначити, що накопичення під впливом метформіну В₁₂ у печінці й еритроцитах може сприяти геропротекторним ефектам цього препарату [7].

Порушення гомеостазу вітаміну В₁₂ притаманні лише препаратам із групи бігуанідів на відміну від інших антигіперглікемізуючих препаратів, що застосовуються для лікування ЦД 2-го типу. Терапія пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 165) метформіном або розиглітазоном упродовж шести тижнів показала, що обидва препарати значно знижували рівні тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності, загального холестерину, глікованого гемоглобіну (HbA1c). Застосування метформіну асоціювалося зі збільшенням рівня гомоцистеїну (+2,4 мкмоль/л), зниженням рівнів фолатів (–1,04 нг/мл) і вітаміну B₁₂ (–20 пг/мл). При використанні розиглітазону рівень гомоцистеїну, навпаки, знижувався (–0,92 мкмоль/л), тоді як рівні фолатів і вітаміну B₁₂ залишалися без змін [8].

Важливо відзначити, що всмоктування комплексу вітаміну B₁₂ із білком-транспортером кобаламіну в кишечнику залежить від концентрації іонів Са²⁺. У той же час знижене забезпечення кальцієм поширене серед пацієнтів із ЦД, особливо віком понад 65 років.

Зниження засвоєння вітаміну В₁₂ зазвичай починається приблизно через 4 місяці терапії метформіном. Оскільки в організмі людини міститься великий запас вітаміну В₁₂ (у середньому 2000–5000 мкг, половина — у печінці), перші клінічні прояви можуть виникнути тільки через 5–10 років після початку прийому метформіну.

Оскільки дефіцит вітаміну В₁₂ розвивається не в усіх пацієнтів, які отримують метформін, важливо з’ясувати чинники ризику розвитку цього патологічного стану. Дослідження «випадок — контроль», проведене R.Z. Ting і співавт. (2006), показало чітку кореляцію дози метформіну й тривалості його застосування з частотою дефіциту В₁₂. Отже, чим вища доза й чим триваліше лікування, тим вищий ризик розвитку дефіциту вітаміну В₁₂.

Клінічні прояви гіповітамінозу В₁₂ на тлі прийому метформіну

Зазвичай дефіцит вітаміну B₁₂ супроводжується відповідними клінічними проявами неврологічного характеру. До найчастіших причин гіповітамінозу В₁₂ належать розлади шлунка, недостатність підшлункової залози, хронічне медикаментозне лікування не лише метформіном, але й препаратами з групи інгібіторів протонної помпи (ІПП) та іншими препаратами, що знижують кислотність шлункового соку [9].

Поєднання метформіну з антагоністами Н₂-рецепторів гістаміну або з ІПП особливо небезпечне при полінейропатії, що розвивається внаслідок порушення всмоктування вітаміну В₁₂ і/або при тяжкій формі гіповітамінозу B₁₂ [10]. Лікування метформіном і ІПП пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 231) поєднувалося з підвищенням втричі ризику розвитку гіповітамінозу B₁₂ (менше від 180 пг/мл, 22,5 % пацієнтів) порівняно з контрольною групою (n = 231, 7,4 %) [11]. Навіть відносно короткочасне лікування метформіном (6 місяців) призводить до зниження рівня кобаламіну й збільшення рівня гомоцистеїну в сироватці крові. Упродовж двох років лікування метформіном у пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 90) вірогідно підвищувався ризик розвитку периферичної нейропатії [12].

У групах пацієнтів зі встановленою мальабсорбцією кобаламіну з їжі (n = 80) і пацієнтів із дефіцитом кобаламіну (n = 127) рівні вітаміну B₁₂ у сироватці крові становили 153 ± 74 пг/мл (95% ДІ 35–200 пг/мл), а рівні гомоцистеїну досягали дуже високих значень — 20,6 ± 15,7 мкмоль/л (95% ДІ 8–97 мкмоль/л). До основних клінічних проявів дефіциту вітаміну B₁₂ належали периферична полінейропатія (46 %), астенія (19 %), інсульт (12 %), деменція (10 %), набряк ніг (11 %) і захворювання ШКТ (8 %). Найбільш типовими коморбідними станами, асоційованими з недостатністю B₁₂, були атрофічний гастрит (39 %) і зловживання алкоголем (14 %) [13].

В іншому досліджені встановлено, що в пацієнтів із ЦД і полінейропатією рівні вітаміну B₁₂ у сироватці крові були вірогідно нижчими на тлі прийому метформіну. При цьому підвищення рівнів вітаміну B₁₂ у крові на кожні 25 пмоль/л супроводжувалося зниженням на 6 % ризику розвитку нейропатії (відношення ризиків (ВР) 0,94, 95% ДІ 0,88–1,00, р = 0,034) [14].

Аналіз 43 досліджень взаємозв’язків між рівнями вітаміну B₁₂ у сироватці крові й когнітивними порушеннями засвідчив, що вміст B₁₂ менше від 250 пмоль/л вірогідно асоційований із хворобою Альцгеймера, судинною деменцією й хворобою Паркінсона. Застосування метформіну сприяє зниженню рівнів вітаміну B₁₂ у сироватці крові і, відповідно, підвищує ризик когнітивних порушень. Додатковий пероральний прийом препаратів вітаміну B₁₂ ефективно призводить до корекції його дефіциту й запобігає розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із раніше існуючим дефіцитом вітаміну B₁₂ [15].

У пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі лікування метформіном нормалізація вмісту B₁₂ асоціювалася зі зменшенням ризику депресії (ВР 0,42, 95% ДІ 0,23–0,78) і кращим збереженням когнітивних функцій [16].

Якщо B₁₂-дефіцитна анемія є оборотним станом, то B₁₂-дефіцитна нейропатія постійно прогресує й може призвести до патологічних змін із боку нервової тканини. Дефіцит вітаміну B₁₂ сприяє виникненню демієлінізації аксонів із подальшою їх дегенерацією й загибеллю нейронів, причому не тільки в периферичних нервах, але й у задніх і бічних стовпах спинного мозку. Тому рання діагностика й корекція B₁₂-дефіциту мають важливе значення для запобігання необоротним неврологічним ураженням.

Клінічні дослідження взаємозв’язку прийому метформіну й гіповітамінозу B₁₂

Встановлено, що частота дефіциту вітаміну B₁₂ (уміст в сироватці крові нижче від 150 мкмоль/л) у пацієнтів із ЦД 2-го типу досягала 28 %, причому саме прийом метформіну був вірогідним чинником ризику гіповітамінозу B₁₂ (ВР 1,96, 95% ДІ 0,99–3,88, p = 0,053) [17]. В іншому дослідженні в пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі прийому метформіну (n = 231) дефіцит вітаміну B₁₂ (уміст у сироватці нижче від 180 пг/мл) також траплявся частіше (22,5 %), ніж у здорових учасників (n = 231; 7,4 %, p < 0,05) [11].

Навіть короткочасний прийом метформіну пацієнтами з ЦД 2-го типу (від одного до трьох місяців) призводить до зниження рівня вітаміну B₁₂ у крові. Наприклад, у групі пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі інсулінотерапії (n = 745) було призначено метформін упродовж 16 тижнів. Порівняно з групою плацебо використання метформіну асоціювалося з вірогідним зниженням рівнів фолатів (–7 %, 95% ДІ від 1,4 до –13, p = 0,024) і вітаміну B₁₂ (n = 745) (–14 %, 95% ДІ від 4,2 до –24, р < 0,0001) на тлі збільшення рівнів гомоцистеїну (+4 %, 95% ДІ 0,2–8, p = 0,039) [18].

Аналіз багатоцентрової когорти віком понад 50 років (n = 2510) показав, що застосування метформіну в пацієнтів із ЦД пов’язане зі зниженими концентраціями вітаміну B₁₂ у сироватці крові (у середньому 409 пмоль/л) порівняно з групою пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не приймали метформін (у середньому 485 пмоль/л, р < 0,01). Додаткове призначення препаратів вітаміну B₁₂ призводило до вірогідного підвищення вмісту B₁₂ у сироватці крові (509 пмоль/л) порівняно з підгрупою пацієнтів, які додатково не отримували B₁₂ (376 пмоль/л, р < 0,01). Прийом вітаміну B₁₂ асоціювався зі зниженням ризику гіповітамінозу B₁₂ (рівні нижче від 220 пмоль/л) більше ніж у 6 разів (ВР = 0,14, 95% ДІ 0,04–0,54) [19].

Метааналіз 17 досліджень підтвердив взаємо–зв’язок між прийомом метформіну й дефіцитом вітаміну B₁₂ у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Зокрема, доведено статистично значущий ефект зниження рівнів вітаміну B₁₂ у сироватці крові на 57 пмоль/л (95% ДІ від –35 до –79 пмоль/л), що пов’язано з використанням метформіну впродовж усього 2–3 місяців [20].

Аналіз даних 3210 учасників Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS; Дослідження результатів програми профілактики діабету) підтвердив, що тривале застосування метформіну (1700 мг/добу, 5 років) асоційоване з дефіцитом вітаміну B₁₂. Так, уміст вітаміну B₁₂ нижче від 150 пмоль/л спостерігався набагато частіше (4,3 %) у пацієнтів на тлі прийому метформіну, ніж у групі плацебо (2,3 %, p < 0,05) [21].

Рандомізоване дослідження, проведене в рамках проекту DPPOS, підтвердило зазначені вище результати. Когорта була рандомізована на прийом метформіну (n = 1073) або плацебо (n = 1082) упродовж трьох років. Застосування метформіну було вірогідно пов’язане з підвищеним ризиком дефіциту вітаміну B₁₂ [22].

Метааналіз інших рандомізованих контрольованих досліджень демонструє, що в пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі прийому нижчих доз метформіну (до 2000 мг/добу) і більш високих його доз (2000 мг/добу і більше) спостерігався виражений дозозалежний ефект. Так, при дозах метформіну менше від 2000 мг/добу вміст вітаміну B₁₂ знижувався в середньому на –37,99 пмоль/л (95% ДІ від –57 до –18 пмоль/л, р = 0,0001), а в дозах понад 2000 мг/добу — на –78,62 пмоль/л (95% ДІ 106–51 пмоль/л, p < 0,00001) [23]. Отже, метформін, особливо в дозах понад 2000 мг/добу, призводить до недостатності вітаміну B₁₂, яку слід компенсувати прийомом препаратів B₁₂.

Метааналіз 29 досліджень за участю 8089 осіб також показав збільшення числа випадків дефіциту вітаміну B₁₂ у групі хворих, які отримували метформін (ВР 2,45, 95% ДІ 1,74–3,44, р < 0,0001). У цій групі рівні B₁₂ у сироватці крові в середньому були нижчими на 65 пмоль/л (95% ДІ від –78 до –54 пмоль/л, p < 0,00001) [24]. Рандомізоване дослідження показало, що додатковий прийом препаратів вітаміну B₁₂ пацієнтами з ЦД 2-го типу (які отримували метформін) призводив до вірогідного підвищення рівнів вітаміну B₁₂ у сироватці крові (372 ± 103 пмоль/л) [25]. Ще в одному дослідженні пацієнтів із ЦД, які приймали метформін (n = 550, середня доза 1306 мг/добу, середня тривалість курсу 64 місяці), встановлено, що збільшення добової дози метформіну на 1 мкг/добу асоціюється (р < 0,001) із середнім зниженням рівнів B₁₂ у сироватці крові на 0,042 пмоль/л (95% ДІ від –0,060 до –0,023 пмоль/л) [26].

M. Braza і співавт. (2009) показали, що в 77 % пацієнтів, які отримували метформін і мали дефіцит вітаміну B₁₂, спостерігалася периферична нейропатія. У переважній більшості таких пацієнтів у реальній клінічній практиці лікарі встановлюють діагноз «діабетична нейропатія», забуваючи про те, що це діагноз виключення, тобто він може бути встановлений лише після виключення інших можливих причин ураження. Такою причиною в багатьох хворих може бути B₁₂-дефіцит, у тому числі метформін-індукований. Відсутність настороженості щодо цього стану призводить до помилкової діагностики й неадекватного лікування. Наприклад, пацієнту призначають антиоксиданти або інші патогенетичні засоби, а нейропатія продовжує прогресувати, оскільки зберігається дефіцит вітаміну B₁₂.

Частіше трапляється ситуація, коли у хворого вже наявна діабетична нейропатія, яку посилює дефіцит вітаміну B₁₂. Нещодавно були наведені результати дослідження HOME, які переконливо показали негативний вплив метформін-індукованого B₁₂-дефіциту на перебіг діабетичної нейропатії.

Висновки

Метформін — базовий препарат для лікування ЦД 2-го типу що має багато незаперечних переваг перед іншими антигіперглікемізуючими препаратами. Пов’язані з його використанням небажані ефекти не повинні бути перепоною для його призначення, однак вони потребують проведення спеціальних профілактичних заходів.

При цьому терапія метформіном триває впродовж багатьох місяців і років, а значна частина пацієнтів отримує препарат у дозах понад 1000 мг/добу, що призводить до порушення обміну вітаміну B₁₂ в організмі, зокрема до зниження рівнів B₁₂ у сироватці крові.

Подібне ускладнення тривалої терапії метформіном посилюється дефіцитом кальцію або прийомом препаратів, що знижують кислотність шлункового соку і, отже, всмоктування вітаміну B₁₂ у шлунково-кишковому тракті (блокатори протонної помпи, блокатори Н₂-гістамінових рецепторів, антациди тощо).

Гіповітаміноз B₁₂ стимулює розвиток периферичної полінейропатії й астенії, що істотно ускладнює перебіг ЦД 2-го типу. Тому пацієнти з ЦД 2-го типу на тлі прийому метформіну потребують додаткового вживання вітаміну B₁₂ курсами 2–3 рази на рік (рис. 1).

Варіантом розв’язання проблеми є щорічний скринінг на B₁₂-дефіцит у хворих на ЦД 2-го типу з подальшим терапевтичним втручанням. Інший варіант полягає в профілактичному призначенні препаратів вітаміну B₁₂ усім пацієнтам, які отримують метформін у дозах понад 1000 мг упродовж тривалого часу без проведення скринінгу. Полівітамінні комплекси з профілактичних дозами вітамінів групи В для цієї мети не підходять, оскільки вони не в змозі компенсувати дефіцит у пацієнтів із ЦД 2-го типу.

На фармацевтичному ринку України нещодавно зареєстрований Діакобал — єдиний таблетований препарат вітаміну B₁₂ (метилкобаламін) виробництва ТОВ «Кусум Фарм» (Україна). Метилкобаламін — одна з активних форм вітаміну B₁₂. Порівняно з іншими формами вітаміну B₁₂ метилкобаламін на субклітинному рівні краще транспортується в органели нейронів. Рекомендована добова доза для профілактики й корекції метформін-індукованого дефіциту вітаміну B₁₂ становить 500–1000 мкг на добу (1–2 таблетки), для лікування діабетичної нейропатії — 1000–1500 мкг на добу (2–3 таблетки). Тривалість курсу лікування становить від одного до трьох місяців на рік і визначається індивідуально.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.