"Child`s Health" Том 14, №1, 2019

Введение

Одним из важнейших механизмов межбактериальной коммуникации является кворум сенсинг (quorum sensing — QS), который лежит в основе сложного социального поведения бактерий [2]. Бактерии, находясь в планктонном состоянии, продуцируют широкий спектр различных биологических веществ, в том числе и продукты, участвующие в передаче сигналов от бактерии к бактерии. Достигая определенной концентрации, молекулярные мессенджеры QS изменяют активность определенных бактериальных генов, предопределяя формирование оседлого образа жизни бактериальной колонии в виде биопленки [27]. Бактерии, локализованные под кожухом биопленки, защищены от действия антимикробных пептидов и антибактериальных веществ, что позволяет им сохраняться в инфицированном организме. Патоген-ассоциированные молекулярные структуры бактерий не взаимодействуют с образ-распознающими рецепторами и не индуцируют механизмы защиты макроорганизма [1]. Активация бактерий биопленки приводит к развитию рецидива острого инфекционного процесса. Полагают, что в основе большинства рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний лежит развитие патологической бактериальной биопленки. Лекарственные средства, препятствующие формированию биопленки патологическими бактериями, могут предотвратить рецидивирование и хронизацию данных заболеваний.

Бактериальные системы кворум сенсинга

Передача сигналов от бактерии к бактерии осуществляется путем продукции небольших диффундирующих сигнальных молекул (аутоиндукторов) различных химических классов грамотрицательных, грамположительных бактерий. В настоящее время идентифицировано более 50 молекул межбактериальной коммуникации: аутоиндукторы-1 (1 autoinducer — AI-1), также известные как N-ацилгомосериновые лактоны (acyl-homoserine lactones — AHL) грамотрицательных бактерий; –аутоиндуктор-2 (2 autoinducer — AI-2) грамположительных бактерий; молекулы фурана — как грам–отрицательных, так и грамположительных бактерий (фуранозилборат); хинолоновый сигнал бактерий Pseudomonas (Pseudomonas quinolone signal — PQS), олигопептиды (пептиды, состоящие из 5–10 аминокислотных остатков; циклический тиолактон), известные как аутоиндукторные пептиды (autoinducer peptides — AIP); короткоцепочечные ненасыщенные жирные кислоты с цис-конфигурацией. Находясь в планктонной форме, бактерии постоянно продуцируют QS-ассоциированные сигнальные молекулы, но в небольшом количестве. Возбуждение систем QS приводит к усиленной продукции аутоиндукторов. Увеличение плотности бактериальной колонии и усиление продукции аутоиндукторов сопровождаются повышением уровня концентрации данных сигнальных молекул. После достижения порогового уровня содержания аутоиндукторов в окружающей среде их QS-молекулы, взаимодействуя с бактериальными специфическими рецепторами, вызывают скоординированное изменение экспрессии генов в бактериальной популяции [10, 12, 19].

Необходимо отметить, что различные бактерии оснащены разными по устройству QS-системами. Некоторые особенности QS-систем грамположительных и грамотрицательных бактерий представлены на рис. 1 [3, 22].

Повышение экспрессии QS-ассоциированных генов приводит к продукции факторов вирулентности, адгезии бактерий к поверхности слизистых оболочек и формированию патологической биопленки (табл. 1).

Поверхностно-ассоциированные микробные кооперации, получившие название «биопленка», являются примером пространственно структурированной бактериальной колонии, жизнь которой защищена физическими и химическими барьерами.

Лекарственные средства, подавляющие развитие активности механизмов бактериального кворум сенсинга

Система QS участвует в регуляции активности синтеза бактериальных факторов вирулентности, систем транспорта T3SS, T6SS и в формировании бактериальной биопленки, определяя уровень патогенности бактерий. Таким образом, медикаментозное нарушение функционирования системы QS представляет собой эффективный способ ингибирования вирулентности патогенов, снижения уровня выживаемости патогенных бактерий в макроорганизме. Среди многочисленных молекул, подавляющих систему QS, различают ингибиторы QS и антивирулентные агенты [9, 21]. Ингибиторами QS считают вещества, которые непосредственно ингибируют активность ферментов, участвующих в продукции автоиндукторов, или рецепторов автоиндукторов. Антивирулентные агенты представляют собой соединения, которые ингибируют активность бактериальных факторов вирулентности или проявление вирулентно-ассоциированных фенотипов бактерий [26].

Ингибиторы кворум сенсинга

Ингибиторы кворум сенсинга (quorum sensing inhibitors — QSI) являются наиболее изученной группой препаратов альтернативной антимикробной терапии, которая, вероятно, будет использована для преодоления проблемы толерантности бактериальных патогенов к антибиотикам. Некоторые естественные и синтетические QSI приведены в табл. 2 [9].

Основными химическими группами QSI являются: фураноны и их родственные структурные аналоги [8, 20], висмутовые комплексы порфиринов [11], гликозилированные флавоноиды (изоориентин, ориентин, изовитексин, витексин и рутин) [4], гликомонотерпенолы [18], тяжелые металлы [24], наноматериалы [23].

Необходимо отметить, что глюкокортикоиды обладают выраженным противобиопленочным действием. Известно, что формирование биопленки является постоянным механизмом патогенеза хронического риносинусита у лиц с полипозом слизистой оболочки полости носа. Интраназальное применение кортикостероидов и солевого раствора является возможным вариантом профилактики и лечения хронического бактериально-ассоциированного риносинусита. Использование инстилляций флутиказона, мометазона, изотонического и гипертонического раствора в носовую полость предотвращает образование биопленки бактериальными штаммами в 66, 50, 84 и 38 % случаев соответственно. Наиболее чувствительными к лечению глюкокортикоидами являются биопленки, организованные бактериями Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa [7].

В настоящее время синтезировано множество различных соединений, обладающих подавляющим влиянием на активность функционирования QS-систем: 1) ингибиторы аутоиндукторных синтаз; 2) ингибиторы аутоиндукторных рецепторов; 3) вещества, нарушающие взаимодействие аутоиндукторов с их специфическим рецептором [16].

Антивирулентные агенты

Другим медикаментозным направлением лечения бактериальных инфекций, связанных с формированием биопленки, является ингибирование активности аутоиндукторов и деградация их молекул [5].

Считают, что использование соединений, нарушающих функционирование аутоиндукторов за счет подавления активности или деградации молекул аутоиндукторов, может стать новой стратегией предотвращения формирования биопленки [15]. Известными примерами природных соединений QQ, деградирующих AHL, являются: 1) AHL-лактоназы, гидролизующие сложноэфирную связь гомосеринлактонового кольца (homoserine lactone — HL), инактивируя сигнальную молекулу; 2) AHL-ацилазы, инактивирующие сигналы AHL за счет расщепления их амидной связи; 3) AHL-оксиредуктазы (рис. 2) [6, 14, 15, 17]. Из соединений QQ, подавляющих активность AI-2, — антагонисты AI-2 [25].

Nancy Weiland-Bräuer и соавторы [25] идентифицировали соединение QQ-2, которое одинаково эффективно нарушает функционирование как AHL, так и AI-2. Данное соединение оказывает самое выраженное ингибирующее действие на образование биопленки грамположительными бактериями. Ферменты QQ индуцируют снижение активности вирулентности микроорганизмов, не способствуя развитию резистентности. Применение ферментов QQ совместно с антибиотиками может представлять собой новое направление терапии респираторных инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями.

Выводы

За последние два десятилетия радикально изменились представления об организации и функционировании межбактериальной коммуникационной системы, что позволило разработать новые лекарственные средства, нарушающие продукцию и рецепцию сигнальных аутоиндукторных молекул. Michael A. Welsh и Helen E. Blackwell [26] полагают, что создание ингибиторов синтаз аутоиндукторов и блокаторов аутоиндукторных рецепторов откроет новые подходы к решению вопроса лечения рецидивирующих бактериальных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными биопленкообразующими бактериями.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.