Журнал «» №6 (62), 2018

Вступ

Артеріальна гіпертензія (АГ) — одна з причин серцево–судинної захворюваності, вона призводить до 9,4 млн випадків смерті кожен рік у всьому світі [32, 40]. Незважаючи на широкі можливості медикаментозного лікування, АГ контролюється не дуже добре в цілому світі. Багато пацієнтів мають добрий результат при застосуванні комбінованої терапії й досягають цільового рівня артеріального тиску (АТ). Однак близько 2/3 із них приймають багатокомпоненту антигіпертензивну терапію. Найбільш ефективні фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів включають блокатори ренін–ангіотензин–альдостеронової системи (блокатори рецепторів до ангіотензину II або інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)) у комбінації з антагоністами кальцію та/або діуретиками [39, 40].

Валсартан як представник класу блокаторів рецепторів до ангіотензину II досить добре вивчений як із фармакокінетичної, так і з клінічної точки зору. Так, за даними дослідження, виконаного S. Kasichayanula зі співавт., відсутні значущі фармакокінетичні взаємодії між валсартаном, дапагліфлозином і симвастатином (при спільному застосуванні з дапагліфлозином показник «площа під кривою» (AUC0–t) валсартана знижується на 6 %, а максимальна концентрація валсартану в плазмі крові (Cmax) зменшується приблизно на 6 %) [26]. У кількох дослідженнях була вивчена фармакокінетика комбінацій валсартану з іншими гіпотензивними препаратами. У проведеному в Китаї дослідженні J. Duan зі співавт. встановлені параметри фармакокінетики фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном (80 мг/5 мг) при одноразовому й тривалому прийомі у здорових добровольців [12]. У дослідженні J. Jiang зі співавт. була вивчена фармакокінетика комбінації валсартану з гідрохлортіазидом (ГХТЗ) у здорових китайців; вказано, що при спільному застосуванні приблизно в 1,5 раза збільшуються Cmax і AUC0–48 гідрохлортіазиду [22].

За даними P. Bhad і співавт., при комбінованому застосуванні валсартану з гідрохлортіазидом і амлодипіном протягом 2 тижнів у індійських пацієнтів з артеріальною гіпертензією концентрація валсартану в плазмі крові збільшується на 10–25 %. Відзначено достатню безпечність і добру переносимість терапії [6]. Нарешті, були опубліковані результати декількох досліджень біоеквівалентності різних препаратів валсартану в здорових добровольців, а також дані вивчення терапевтичної еквівалентності генериків валсартану оригінальному лікарському засобу в пацієнтів з артеріальною гіпертензією [21, 54].

Монотерапія валсартаном у пацієнтів з артеріальною гіпертензією була вивчена в декількох клінічних дослідженнях [41, 43–45]. В усіх публікаціях відзначена висока ефективність і добра переносимість препарату. Гіпотензивна дія валсартану має дозозалежний характер. Так, за даними виконаного G. Parati і співавт. рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження ValTop (3776 пацієнтів із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією), терапія високими дозами валсартану (320 мг/добу; n = 1876) протягом 4 тижнів забезпечує більш виражене зниження артеріального тиску, ніж терапія валсартаном у дозі 160 мг/до–
бу (n = 1900). При цьому переносимість обох режимів прийому була задовільною, а прийом високих доз не супроводжувався більш частим розвитком побічних ефектів [42]. Крім нормалізації артеріального тиску, валсартан сприятливо впливає на самопочуття пацієнтів і покращує якість життя. Зокрема, валсартан позитивно впливає на сексуальну функцію пацієнтів з артеріальною гіпертензією (завдяки зменшенню інтенсивності симптомів еректильної дисфункції (ЕД) та андрогенного дефіциту в чоловіків і підвищенню лібідо у жінок), а також покращує когнітивну функцію в літніх пацієнтів [38, 53].

Метою даного дослідження було оцінити терапевтичну ефективність генеричного комбінованого препарату Комбісарт Н (фіксована потрійна комбінація валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду виробництва АТ «Київський вітамінний завод») і Комбісарт (подвійна фіксована комбінація валсартану/амлодипіну виробництва АТ «Київський вітамінний завод») у лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією ІІ–ІІІ ступеня.

Матеріали та методи

Завдання дослідження: вивчити терапевтичну ефективність фіксованої потрійної й подвійної комбінації в лікуванні артеріальної гіпертензії; вивчити переносимість і можливі побічні реакції препаратів, що входять до складу комбінацій, які досліджувались.

У дослідження було включено 50 пацієнтів з АГ ІІ–ІІІ ступеня за класифікацією ВООЗ, які проходили стаціонарне або амбулаторне лікування у відділенні симптоматичних гіпертензій ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України».

Критерії включення в дослідження:

— вік 25–75 років;

— есенціальна АГ ІІ стадії, рівень систолічного (САТ) і/або діастолічного АТ (ДАТ) > 160/100 мм рт.ст. у кінці періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів;

— відсутність критеріїв виключення;

— підписання пацієнтом інформованої згоди на участь у дослідженні;

— здатність пацієнта до адекватного співробітництва.

Критерії виключення:

— рівень АТ > 220/140 мм рт.ст.;

— вторинна та злоякісна АГ;

— наявність цукрового діабету;

— наявність в анамнезі таких ускладнень, як інфаркт міокарда, інвазивні й неінвазивні втручання на серці, порушення мозкового кровообігу; порушення серцевого ритму (постійна форма фібриляції передсердь, часта шлуночкова або суправентрикулярна екстрасистолія, атріовентрикулярна блокада ІІ та ІІІ ступеня, синдром слабкості синусового вузла); серцева недостатність ІІІ–IV функціонального класу (NYHA); стенокардія напруження ІІІ–IV функціонального класу; тромбоемболія легеневої артерії;

— анафілактичні реакції в анамнезі;

— ретинопатія ІІІ і IV стадії;

— виражена хронічна ниркова недостатність (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 45 мл/хв, анурія);

— стеноз ниркових артерій;

— стенози мітрального та аортального клапанів;

— кардіоміопатії;

— декомпенсоване ураження печінки;

— порушення кровотворення;

— подагра;

— психічні розлади;

— онкологічні захворювання;

— вагітні жінки або жінки в період лактації;

— підвищена чутливість до компонентів терапії в анамнезі;

— анемії;

— інфекційні захворювання;

— відсутність контактної інформації;

— якщо необхідно призначати інші антигіпертензивні або антиангінальні препарати;

— епізоди гіпотензії;

— клінічно значущі відхилення лабораторних показників, у тому числі випадки, коли рівні калію, натрію, сечової кислоти й кальцію сироватки крові виходили за межі норми;

— пацієнти, які беруть участь в інших клінічних дослідженнях.

Умовами припинення дослідження були: індивідуальна непереносимість препарату, поява тяжких або неочікуваних побічних реакцій, що потребують, на думку дослідника або пацієнта, відміни, значне погіршення загального стану в період дослідження, порушення пацієнтом протоколу дослідження, зміни лабораторних показників, які свідчать про потенційну загрозу для пацієнта, відкликання пацієнтом інформованої згоди.

Дане клінічне дослідження проводили згідно із законом України «Про клінічні засоби» і відповідно до етичнихи принципів, що викладені в Гельсінській декларації, а також згідно з «Інструкцією з проведення клінічних досліджень та експертизи матеріалів при клінічних дослідженнях», затвердженою наказом МОЗ України від 01.11.2000.

Згідно з протоколом усім пацієнтами були проведені такі дослідження: збір анамнезу, вимірювання маси тіла й зросту, об’єктивне обстеження, вимірювання офісного систолічного і діастолічного артеріального тиску, частоти серцевих скорочень (ЧСС), біохімічне дослідження крові, загальноклінічні дослідження крові та сечі, тест на вагітність для жінок фертильного віку, електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографічне обстеження (ЕхоКГ), добове моніторування АТ (ДМАТ) з вимірюванням центрального АТ, визначення жорсткості судинної стінки за допомогою вимірювання серцево–гомілкового судинного індексу (CAVI), опитувальник еректильної дисфункції в чоловіків, опитувальник якості життя EQ–5D, опитувальник прихильності до лікування Моріскі — Гріна, реєстрація побічних явищ, контроль за виконанням режиму прийому препаратів (табл. 1).

Усім пацієнтам проводилося визначення росту й маси тіла, розраховувався індекс маси тіла (ІМТ = = вага(кг)/зріст(м²)). Діагноз надлишкової ваги тіла або ожиріння встановлювали відповідно до критеріїв ВООЗ (1997): надлишкову вагу тіла встановлювали при значенні ІМТ від 25 до 29,9 кг/м², ожиріння I ступеня — ІМТ від 30 до 34,9 кг/м², ожиріння II ступеня — ІМТ від 35 до 39,9 кг/м², ожиріння III ступеня — ІМТ ≥ 40,0 кг/м².

Вимірювання АТ проводили на апараті Omron M10 (Японія) вранці, між восьмою й десятою годинами, на всіх етапах дослідження. Реєстрацію САТ та ДАТ у положенні сидячи проводили на одній і тій же руці два рази з інтервалом у дві хвилини, якщо величини АТ не різнилися більше ніж 5 мм рт.ст. При виявленні більшої різниці між отриманими величинами проводили третє вимірювання й обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань. ЧСС визначали після другого вимірювання.

Реєстрацію електрокардіограми до та в кінці лікування проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна).

Показники гемодинамiки й скорочувальної здатності міокарда лівого шлуночка (ЛШ) серця оцiнювали за допомогою ехокардiографiї на апаратi Sonоlinе SL–1 (Siemens, Німеччина). Ультразвукове дослiдження серця виконували в М– і В–режимi стандартним способом. Визначали розмір лівого передсердя, кінцевий діастолічний і кінцевий систолічний розмір ЛШ. Масу мiокарда ЛШ серця обчислювали згідно з методикою Penn Convention [29]:

ММЛШ = 1,06 × ((КДР + ТЗС + ТМШП)³ – КДР³) – 13,6,

де ММЛШ — маса міокарда лівого шлуночка, г; КДР — кінцевий діастолічний розмір, см; ТЗС — товщина задньої стінки лівого шлуночка, см; ТМШП — товщина міжшлуночкової перегородки лівого шлуночка, см; 1,06 — коефіцієнт розрахунковий; 13,6 — коефіцієнт розрахунковий.

Площу поверхні тіла обчислювали за стандартними таблицями за формулою Du Bois [13]. Індекс маси мiокарда ЛШ вираховували за формулою:

Індекс ММЛШ = ММЛШ/площа поверхні тіла,

де індекс ММЛШ — індекс маси міокарда лівого шлуночка, г/м²; ММЛШ — маса міокарда лівого шлуночка, г.

Відносна товщина стінки (ВТС) ЛШ вираховувалася за формулою:

ВТС = КДР/2 ТЗС,

де КДР — кінцевий діастолічний розмір ЛШ, см; ТЗС — товщина задньої стінки лівого шлуночка, см.

Об’єми ЛШ, такi як кiнцевий дiастолiчний об’єм і кiнцевий систолiчний об’єм, обчислювали, використовуючи формулу Teйхольца. Розраховували також фракцiю викиду ЛШ у відсотках.

ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ–04 («Метідек», Угорщина) або MobiloGraph (IOM, Німеччина) на початку і в кінці періоду лікування. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний і максимальний систолічний АТ, середньодобовий, денний, нічний та максимальний діастолічний АТ, ЧСС, добовий центральний артеріальний тиск [46]. Також визначали індекс варіабельності. Крім того, за допомогою програмного забезпечення апарата вираховували добовий індекс — відсоток зниження нічного АТ порівняно з денним. Моніторування проводилось у такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, уночі (з 22.00 до 6.00 години) — кожні 30 хвилин. Хворим був рекомендований звичайний спосіб життя з побутовими фізичними й психоемоційними навантаженнями.

Оцінювали якість життя в динаміці за показниками опитувальника якості життя EQ–5D, де визначались рухливість, догляд за собою, звичайна щоденна діяльність (робота, навчання, робота по дому), біль (дискомфорт), тривога (депресія) і давалась оцінка стану здоров’я на час опитування у відсотках.

Ми оцінювали вплив терапії на показники еректильної функції в чоловіків за допомогою анкети МІЕД (Міжнародний індекс еректильної дисфункції).

Жорсткість судинної стінки вимірювалось за допомогою САVI–приладу (VaSera 1500, Fukuda Denshi, Японія), манжети накладалися на обидві руки й ноги в положенні лежачи, і одночасно відбувалося вимірювання жорсткості судинної стінки [49].

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному біохімічному аналізаторі А–25 (Франція) в ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України» до та в кінці дослідження. Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію й натрію), глюкози, загального холестерину (ХС), тригліцеридів, ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) сироватки крові. Кліренс креатиніну, що відображає ШКФ, обчислювали за формулою CKD–EPI. Оцінка ефективності лікування проводилась на основі динаміки АТ (офісного й добового), а також суб’єктивних скарг хворого. Головними критеріями ефективності були: зниження офісного САТ не менше ніж на 20 мм рт.ст. і ДАТ — не менше ніж на 10 мм рт.ст. або досягнення цільового рівня САТ/ДАТ (менше від 140/90 мм рт.ст.). Вторинними критеріями ефективності були: зниження середніх значень САТ і ДАТ за 24 години, у період сну й у денний період, зниження центрального АТ за даними добового моніторування, зміни жорсткості судинної стінки за показниками CAVI, динаміка прихильності до лікування, динаміка показників за опитувальниками якості життя й еректильної дисфункції в чоловіків.

Усі дослідження проводились після 7–денної відміни антигіпертензивних препаратів, які пацієнт отримував до включення в дослідження, і через 3 місяці лікування. Контроль офісного АТ і реєстрація побічних явищ проводилися на кожному етапі обстеження.

До початку дослідження всім пацієнтам була відмінена на 7 днів антигіпертензивна терапія, після чого були проведені лабораторно–інструментальні дослідження. При підвищенні АТ у період відміни медична допомога надавалася пацієнту згідно з п. 16 Наказу № 24 від 17.01.05 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Медицина невідкладних станів».

Пацієнти були поділені на 2 групи методом конвертів по 25 осіб у кожній. Першій групі (n = 25) було призначено препарат Комбісарт Н, фіксована потрійна комбінація, таблетки виробництва АТ «Київський вітамінний завод». Препарат призначався по 1 таблетці (160 мг валсартану/5 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлортіазиду) один раз на добу вранці протягом 1 місяця. Препарат пацієнт мав приймати в один і той же час. Таблетки приймалися цілими з невеликою кількістю рідини під час або одразу після прийому їжі.

Пацієнти другої групи (n = 25) отримували за аналогічною схемою подвійну фіксовану комбінацію препарату Комбісарт виробництва АТ «Київський вітамінний завод». Препарат призначався по 1 таблетці (160 мг валсартану/5 мг амлодипіну) один раз на добу вранці протягом 1 місяця. Препарат пацієнт мав приймати в один і той же час. Таблетки приймалися цілими з невеликою кількістю рідини під час або одразу після прийому їжі.

Якщо через 1 місяць терапії досягнутий цільовий рівень офісного АТ, то пацієнти продовжували приймати призначену терапію в попередній дозі. Якщо через 1 місяць лікування не було досягнення цільового рівня офісного АТ < 140/90 мм рт.ст., пацієнтам першої групи призначалася таблетка Комбісарт Н у дозі 160 мг валсартану/10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлортіазиду ще на 1 місяць. Пацієнтам другої групи призначалася 1 таблетка Комбісарт 160 мг валсартану/10 мг амлодипіну ще на 1 місяць.

Якщо через 2 місяці терапії досягнуто цільовий рівень офісного АТ, то пацієнти продовжували приймати призначену терапію в попередній дозі. Якщо через 2 місяці лікування не було досягнення цільового рівня офісного АТ < 140/90 мм рт.ст., пацієнтам першої групи призначалася додатково таблетка Комбісарт (160 мг валсартану/5 мг амлодипіну) на вечірній прийом ще на 1 місяць. Пацієнтам другої групи призначалася додатково таблетка Комбісарт Н у дозі 160 мг валсартану/10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлортіазиду на 1 місяць.

Через 3 місяці лікування відбувався контроль терапії (рис. 1).

Під час дослідження не дозволявся прийом інших антигіпертензивних препаратів, великої кількості рідини, нестероїдних і стероїдних протизапальних препаратів, симпатоміметичних препаратів. Дозволяється приймати ацетилсаліцилову кислоту й статини за показаннями на розсуд лікаря.

При кожному візиті проводився контроль прийому ліків, підраховували кількість прийнятих пацієнтом таблеток і кількість днів, що минули від попереднього візиту. Якщо коефіцієнт прихильності до лікування (кількість випитих таблеток/кількість днів прийому) був менше від 0,75, пацієнт виключався з дослідження.

Статистична обробка

Статистичну обробку результатів було проведено після створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середні показники обстежених пацієнтів були визначені за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки були проведені за допомогою програми SPSS 21.0. Нормальність рядів визначалася за допомогою критерію Шапіро — Уїлка. При нормальному розподілі достовірність різниці середніх на етапах лікування визначалася за допомогою парного двовибіркового тесту, достовірність різниці між групами — за допомогою незалежного t–тесту для середніх після визначення характеру розподілу показників. Ефективність у групах і різниця в групах за розподілом наявності тієї або іншої ознаки оцінювалася за дихометричною змінною за допомогою критерію χ².

Результати

У дослідження було включено 50 пацієнтів із помірною й тяжкою АГ. Середній вік хворих становив 54,9 ± 1,8 (25–75) року. Середня маса тіла становила 92,4 ± 2,6 кг. Середній ІМТ — 31,2 ± 0,7 кг/м².
Середні цифри офісного САТ і ДАТ на початку дослідження становили 161,7 ± 1,8 мм рт.ст. 98,5 ± ± 1,4 мм рт.ст. відповідно. Середня офісна ЧСС — 70,7 ± 1,4 уд/хв. Середні рівні АТ при амбулаторному моніторуванні становили для САТ 140,8 ± 1,1 мм рт.ст., для ДАТ — 84,4 ± 1,2 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,5 ± 1,5 уд/хв. Основні клініко–демографічні показники пацієнтів обох груп подані в табл. 2. Тільки 5 (10 %) пацієнтів мали нормальну вагу тіла, 17 (34 %) пацієнтів мали надлишкову вагу тіла, 33 (56 %) пацієнти мали ожиріння різного ступеня тяжкості, 19 (38 %) пацієнтів мали ожиріння I ступеня, 6 (12 %) пацієнтів — ожиріння II ступеня, 3 пацієнти (6 %) мали ожиріння III ступеня. Тобто серед наших пацієнтів із помірною й тяжкою гіпертензією, які потребували прийому подвійної й потрійної комбінації, переважали пацієнти з надмірною вагою тіла й ожирінням (рис. 2).

На початку дослідження 25 пацієнтів (50 %) приймали подвійну терапію Комбісартом 5/160 мг 1 раз на добу, і 25 пацієнтів (50 %) приймали потрійну терапію Комбісартом Н у дозі 5/160/12,5 мг 1 раз на добу. У групі подвійної терапії 8 пацієнтів (32 %) потребували титрації дози, а 68 % пацієнтів залишилися на початковій подвійній комбінації (рис. 3). У трьох пацієнтів із групи подвійної комбінації виникли побічні ефекти, що потребували відміни препарату: в 1 пацієнта виник набряк Квінке після прийому першої дози препарату, що було обумовлено реакцією на амлодипін, в 1 пацієнта виникла тахікардія, через що він відмовився від прийому препарату, ще в 1 пацієнта виникло різке зниження артеріального тиску, через що він також відмовився від прийому препарату. У групі потрійної терапії 15 пацієнтів (60 %) потребували титрації дози, а 40 % пацієнтів залишилися на початковій потрійній комбінації (рис. 4). У 4 пацієнтів із групи потрійної комбінації виникли побічні ефекти, що потребували відміни препарату: у 2 пацієнтів виникли набряки гомілок, що потребувало відміни препарату, й у 2 пацієнтів виникла тахікардія, через що вони відмовилися від прийому препарату. Отже, 46 % пацієнтів у нашому дослідженні потребували титрації початкової дози препарату. Відміна препарату мала місце в 7 пацієнтів (14 %), що було пов’язано з виникненням побічних ефектів амлодипіну.

На фоні терапії подвійною й потрійною комбінацією валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду в загальній групі зниження офісного САТ/ДАТ на етапах 1 місяць, 2 місяці, 3 місяці становило 16,7/14,9 мм рт.ст., 33,9/19,5 мм рт.ст., 35,6/22,5 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05) для всіх значень. Дані наведені на рис. 5. Достовірних змін офісної ЧСС відмічено не було: 70,7 уд/хв на початку дослідження і 65,4 уд/хв у кінці дослідження.

Ми проаналізували динаміку офісного САТ окремо в пацієнтів, які приймали подвійну комбінацію валсартану/амлодипіну у вигляді препарату Комбісарт, порівняно з потрійною комбінацією валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду — Комбісарт Н. На фоні терапії валсартаном/амлодипіном зниження офісного САТ на етапах 1 місяць, 2 місяці, 3 місяці становило 19, 34, 35 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05) для всіх значень. Аналогічні, але більш виражені зміни спостерігались на фоні потрійної комбінованої терапії валсартаном/амлодипіном/гідрохлортіазидом. Так, зниження офісного САТ на етапах 1 місяць, 2 місяці, 3 місяці становило 15 мм рт.ст., 34 мм рт.ст., 42 мм рт.ст. відповідно (р < 0,05) для всіх значень. Різниця через 3 місяці становила 7 мм рт.ст. між групами в кінці періоду лікування. Тобто потрійна комбінація була більш ефективною порівняно з подвійною комбінацією, що абсолютно закономірно. Дані наведені на рис. 6.

Досягнення цільового рівня офісного АТ у кінці періоду спостереження в цілому по групі спостерігалось у 93,3 % пацієнтів. У групі подвійної терапії досягли цільового офісного АТ 90,9 % хворих, у групі потрійної комбінації — 95,7 % пацієнтів (рис. 7).

Нещодавно було розроблено новий показник артеріальної жорсткості — серцево–гомілковий судинний індекс. Було повідомлено, що CAVI корелює з іншими факторами серцево–судинного ризику, що відображає ступінь атеросклеротичних змін з доброю відтворюваністю в пацієнтів, які регулярно проходять медичні огляди, пацієнтів із цукровим діабетом 2–го типу й пацієнтів на гемодіалізі, які страждають від атеросклеротичних захворювань [37, 49, 51].

Крім того, у пацієнтів із високим рівнем серцево–судинного ризику також було встановлено точність і корисність CAVI порівняно з іншими параметрами атеросклерозу, що свідчить про цінність CAVI як способу довгострокового прогнозування ризику ССЗ [35–37].

CAVI відображає жорсткість аорти, стегнової артерії й великогомілкової артерії в цілому, і одна значна особливість полягає в тому, що теоретично CAVI не залежить від артеріального тиску. CAVI також добре співвідноситься з коронарним стенозом, цукровим діабетом і метаболічним синдромом [2–6]. Великих популяційних досліджень про важливість визначення CAVI при ожирінні та метаболічному синдромі, що є попередником серцево–судинних захворювань, не проводилося. Крім того, проспективне дослідження CAVI не повідомляло про терапевтичний ефект в інших галузях, зокрема, щодо зменшення ваги, яке сприяє зниженню ризику розвитку атеросклерозу [14, 15].

Японські дослідники Noriko Satoh, Akira Shimatsu, Yasuhisa Kato,
Rika Araki, Kazunori Koyama зі співавт. провели оцінку серцево–гомілкового судинного індексу як нового показника артеріальної жорсткості незалежно від кров’яного тиску при ожирінні й метаболічному синдромі. Це перше дослідження, що вивчало клінічні зв’язки між метаболічним синдромом і CAVI — нещодавно розробленим показником артеріальної жорсткості. Це дослідження є першим, яке продемонструвало, що CAVI має більше значення в пацієнтів з ожирінням і метаболічним синдромом, ніж у пацієнтів з ожирінням, які не мають метаболічного синдрому. Багатофакторний регресійний аналіз (r2 = 0,12) показав, що зниження ІМТ і збільшення рівня адипонектину були незалежними предикторами змін CAVI (β = 0,171, р = 0,029; β = –0,162, р = 0,039 відповідно).

Автори спостереження припускають, що підвищений показник CAVI пов’язаний із гіпоадипонектинемією, предиктором початку цукрового діабету, і майбутніми серцево–судинними побічними ефектами. Нещодавно було повідомлено, що CAVI суттєво корелювала з кількістю стенозованих судин, виявлених при коронароангіографії, і що тільки CAVI, а не товщина комплексу інтима–медіа й оцінка бляшки був пов’язаний з тяжкістю коронарного атеросклерозу [13]. Ці висновки дозволяють припустити, що CAVI забезпечує більш чутливий прогностичний показник серцево–судинних захворювань у хворих на метаболічний синдром [37].

Ми проаналізували динаміку стану артерій за даними CAVI (серцево–гомілкового судинного індексу) через 3 місяці. Наші пацієнти мали ожиріння й АГ, але достовірної динаміки індексу CAVI нами відмічено не було. Недостовірна різниця індексу CAVI обумовлена нетривалим періодом дослідження (лише 3 місяці), оскільки для достовірних змін індексу CAVI необхідно понад 12 місяців спостереження.

Ми не визначали рівень лептину й адипонектину і не аналізували наших пацієнтів згідно з критеріями метаболічного синдрому. Дані наведені в табл. 3.

Нами не відмічено достовірної динаміки лабораторних показників протягом 3 місяців лікування за винятком рівня сечової кислоти, що достовірно знизився в групі потрійної комбінації, тобто додавання гідрохлортіазиду в потрійній комбінації не мало негативного впливу на рівень сечової кислоти. Наші дані демонструють, що ГХТЗ безпечний для пацієнтів, навіть для тих, у кого високий вміст сечової кислоти. Дані наведені в табл. 4.

Ми оцінювали вплив терапії в групах спостереження на показники еректильної функції в чоловіків за допомогою анкети МІЕД. У дослідженні Р. Аranda зі співавт. у 2130 чоловіків із АГ вивчали поширеність ЕД та встановили, що 45,8 % чоловіків з АГ мали ЕД [4]. У дослідженні M. Doumas зі співавт. порівнювали поширеність ЕД у гіпертензивних і нормотензивних чоловіків і встановили, що поширеність ЕД у чоловіків із АГ становила 35,2 %, а в нормотензивних чоловіків — 14,1 % [10]. Деякі дослідження показують, що ішемічна хвороба серця й ЕД мають спільні фактори ризику. Так, у дослідженні А. Greenstein зі співавт. ЕД корелювала з кількістю закритих коронарних артерій [12]. В основі еректильного збудження лежить вивільнення оксиду азоту. Тому всі чинники, що впливають на вивільнення NO, можуть сприяти покращенню еректильної функції в чоловіків [13]. Валсартан як представник класу блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ позитивно впливає на функцію ендотелію судин, сприяє посиленню вивільнення рівня NO. Тому ми вирішили дослідити, яким чином валсартан у комбінації з амлодипіном впливає на стан еректильної функції в чоловіків. Дані наведені на рис. 8. Нами не було виявлено достовірних змін еректильної функції в чоловіків, які брали участь у нашому дослідженні. Можливо, це було повязане з тим, що в нашому дослідженні переважали пацієнти з ожирінням і надмірною масою тіла, а, як відомо, ожиріння сприяє еректильній дисфункції, і за короткий термін спостереження (3 місяці) не могло бути достовірних змін. Також у нашому дослідженні ми отримали досить значне зниження системного артеріального тиску за рахунок фіксованої подвійної й потрійної комбінації, що може призводити до зниження притоку крові до статевих органів, особливо в чоловіків 60 років і старше, і тим самим сприяти еректильній дисфункції.

Ми провели анкетування за опитувальником Моріскі — Гріна на початку й через 3 місяці прийому Комбісарту та Комбісарту Н. Дані наведені на рис. 9.

Опитувальник Моріскі (MMAS–8) щодо прихильності пацієнтів до лікування:

1. Забували ви коли–небудь випити таблетки для зниження тиску? Так/ні.

2. За останні 2 тижні чи бували у вас дні, коли ви не приймали ніяких антигіпертензивних препаратів? Так/ні.

3. Чи припиняєте ви прийом препаратів через погіршення вашого стану після їх прийому? Так/ні.

4. Коли ви подорожували або залишали свій будинок, забували ви іноді взяти свої таблетки?
Так/ні.

5. Чи приймали ви ваші таблетки вчора? Так/ні.

6. Коли ви почувалися добре й артеріальний тиск був у межах норми, припиняли ви коли–небудь прийом препаратів? Так/ні.

7. Чи турбує вас план прийому антигіпертензивних препаратів? Так/ні.

8. Як часто вам важко згадати про те, щоб вжити всі антигіпертензивні препарати?

а) Ніколи/рідко; б) рідко; в) іноді; г) зазвичай; ґ) завжди.

Додаткові запитання:

9. Чи впливає на прийом вами препаратів розмір таблетки? Так/ні.

10. Якби у вас був вибір, яку таблетку ви б взяли?

а) Меншого розміру; б) більшого розміру;
в) немає значення.

Як видно з рис. 9, за даними опитувальника прихильності до лікування Моріскі — Гріна, на фоні фіксованої подвійної й потрійної комбінації у вигляді препаратів Комбісарт і Комбісарт Н відбувалося достовірне покращення прихильності до лікування за всіма питаннями анкети. Пацієнти достовірно менше стали забувати випити таблетки, вони почали стабільно й регулярно приймати терапію, набагато менше стало випадків припинення прийому препаратів через погіршення стану пацієнта після їх прийому, усі 100 % пацієнтів напередодні приймали антигіпертензивні препарати, пацієнти припинили відміняти собі терапію через добре самопочуття на фоні лікування, набагато менше пацієнтів турбував режим прийому препаратів. Ми ввели до анкети два додаткових питання: 9 і 10. Розмір таблетки для пацієнтів мав значення тільки в 11,4 % пацієнтів на початку дослідження й достовірно не змінився через 3 місяці лікування (рис. 9).

Отже, терапія на основі фіксованих комбінацій амлодипіну/валсартану й амлодипіну/валсартану/гідрохлортіазиду у вигляді препаратів Комбісарт та Комбісарт Н сприяла покращенню прихильності до лікування, і, як наслідок, це призвело до кращого конт–ролю АТ з досягненням цільового офісного АТ у 93,3 % пацієнтів.

Обговорення

Дане дослідження показало, що при прийомі подвійної (на основі валсартану й амлодипіну) або потрійної (на основі валсартану, амлодипіну й гідрохлортіазиду) фіксованої комбінованої терапії відбувалося значне вірогідне зниження офісного артеріального тиску в пацієнтів із помірною й тяжкою артеріальною гіпертензією. Зниження офісного АТ у цілому по групі становило 35,6/22,5 мм рт.ст. (р < 0,05), 35/19 мм рт.ст. (p < 0,05) — на подвійній комбінації і 42/26 мм рт.ст. (p < 0,05) — на потрійній.

Понад 90 % (93,3 %) усіх досліджуваних пацієнтів на терапії Комбісартом і Комбісартом Н досягли цільового рівня АТ, причому в групі Комбісарту Н кількість таких пацієнтів була ще більшою — 95,7 %.

Оскільки дані досліджень вказують на позитивний вплив валсартану й амлодипіну на еластичність судин, ми включили в дослідження оцінку CAVI. Відсутність достовірної різниці індексу після тримісячного лікування Комбісартом/Комбісартом Н, можливо, пов’язана з нетривалим періодом спостереження пацієнтів.

Безпечність використовуваних у дослідженні комбінацій доводить відсутність негативної динаміки лабораторних показників через 3 місяці лікування. Причому ми відмітили позитивний вплив потрійної комбінації із гідрохлортіазидом на рівень сечової кислоти — відбулось достовірне його зниження в групі Комбісарту Н.

Прийом подвійної й потрійної фіксованої комбінації сприяв покращенню прихильності пацієнтів до лікування. Пацієнти достовірно менше стали забувати випити таблетки, вони почали стабільно й регулярно приймати терапію, набагато менше стало випадків припинення прийому препаратів через погіршення стану пацієнта після їх прийому.

Отже, терапія на основі фіксованих комбінацій амлодипіну/валсартану та амлодипіну/валсартану/гідрохлортіазиду у вигляді препаратів Комбісарт і Комбісарт Н сприяла покращенню прихильності до лікування, і як наслідок, це призвело до кращого контролю АТ з досягненням цільового офісного АТ у 93,3 % пацієнтів.

У цілій низці публікацій подані результати порівняльного вивчення ефективності валсартану й інших гіпотензивних засобів, що призначаються у вигляді монотерапії. Так, монотерапія валсартаном порівнювалася з монотерапією блокатором кальцієвих каналів амлодипіном [1, 11, 16, 18, 19, 47, 48]. Показано, що зазначені препарати мають однакову гіпотензивну дію, однак терапія на основі валсартану може мати додаткові переваги. За даними проведеного в Японії клінічного дослідження VART (Valsartan Amlodipine Randomized Trial), валсартан і амлодипін однаково ефективно знижували артеріальний тиск у 1021 пацієнта із м’якою та помірною артеріальною гіпертензією (термін спостереження в дослідженні становив у середньому 3,4 року).

Ймовірність розвитку комбінованої первинної кінцевої точки (загальна смертність, раптова коронарна смерть, цереброваскулярні, серцево–судинні й ниркові ускладнення) в обох вивчених групах була порівнянною, однак у групі валсартану відзначалося значиме зменшення маси міокарда лівого шлуночка, зниження екскреції альбуміну із сечею та зменшення активації симпатичної нервової системи, на той час як у групі амлодипіну зазначені показники не змінювалися [33].

Так, за даними метааналізу L. Wang і співавт., частота досягнення цільового рівня артеріального тиску й ризик розвитку побічних ефектів при застосуванні валсартану й олмесартану достовірно не відрізнялися [20, 56]. У двох інших метааналізах результатів короткострокових порівняльних досліджень були продемонстровані порівнянна гіпотензивна ефективність і однакова переносимість валсартану, епросартану й телмісартану [14]. Найпоширенішими причинами припинення прийому фіксованих комбінацій валсартану/амлодипіну, за даними літератури, були побічні ефекти, що не були серйозними, найчастіше спостерігались периферичні набряки, головний біль, біль у спині, запаморочення й м’язові спазми.

У декількох клінічних дослідженнях вивчено поєднане застосування валсартану з гідрохлортіазидом у пацієнтів із артеріальною гіпертензією [28, 31]. У всіх публікаціях відзначена висока ефективність і достатня безпека такого поєднання гіпотензивних засобів. У трьох рандомізованих контрольованих порівняльних дослідженнях комбінована терапія розглянутими препаратами продемонструвала більш високу ефективність, ніж монотерапія валсартаном і гідрохлортіазидом в аналогічних дозах.

Показано, що така комбінація має додаткові переваги (зокрема, сприяє покращанню сексуальної функції в курців і некурців чоловічої статі) і добре переноситься [38].

Комбінація валсартану з гідрохлортіазидом (160/12,5 мг/добу) за своїм впливом на артеріальний тиск порівнянна з поєднанням «валсартан + амлодипін» (160/5 мг/добу) [22, 30, 31].

Ефективність фіксованої подвійної й потрійної комбінацій валсартану/амлодипіну й валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду була широко вивчена в багатьох рандомізованих дослідженнях у більше ніж 40 країнах світу, включно з людьми похилого віку, пацієнтами з ожирінням, цукровим діабетом або ізольованою систолічною гіпертензією [4, 7–9, 15, 17, 24, 25, 27, 30, 31].

J. Sison зі співавт. провели post hoc аналіз досліджень подвійної й потрійної комбінації. Вони проаналізували дані 23 досліджень подвійної комбінації, серед яких 15 — рандомізовані дослідження, що включали 5542 пацієнтів з АГ (валсартан/амлодипін 80/5 мг: n = 744; 160/5 мг: n = 2467; 160/10 мг: n = 1439; 320/5 мг: n = 126 і 320/10 мг: n = 766). 8 із 23 досліджень були обсерваційними, вони включали 1397 пацієнтів із 13 країн світу (дослідження EXCITE) (валсартан/амлодипін 80/5 мг: n = 356; 160/10 мг: n = 321; 160/5 мг: n = 709; 320/5 мг: n = 9 і 320/10 мг: n = 2). Досліджень потрійної комбінації було 7. Два з них — рандомізовані дослідження з 15 країн світу, що включали 804 пацієнтів з АГ (валсартан/амлодипін/ГХТЗ 160/10/25 мг: n = 233 і 320/10/25 мг: n = 571). П’ять із них — обсерваційні дослідження, що включали 9380 пацієнтів із 7 країн світу (валсартан/амлодипін/ГХТЗ 160/5/12,5 мг: n = 4413; 160/5/25 мг: n = 608; 160/10/12,5 мг: n = 2365; 160/10/25 мг: n = 962; 320/10/25 мг: n = 1032) [23, 50, 52].

У групі подвійної терапії середній вік пацієнтів становив 57,0 і 57,5 року в рандомізованих та обсерваційних дослідженнях відповідно. Середній рівень САТ на початку був вищим в обсерваційних дослідженнях порівняно з рандомізованими (164,6 мм рт.ст. проти 155,3 мм рт.ст.). Початкова демографічна характеристика й супутні захворювання були порівнянні по групах. Зниження САТ через 12 тижнів у рандомізованих і обсерваційних дослідженнях становило: валсартан/амлодипін 80/5 мг — 17,4 мм
рт.ст. проти 15,2 мм рт.ст.; 160/5 мг — 21,8 мм рт.ст. проти 16,4 мм рт.ст.; 160/10 мг — 24,5 мм рт.ст. проти 17,4 мм рт.ст.; 320/5 мг — 25,8 мм рт.ст. проти 16,7 мм рт.ст. і 320/10 мг — 25,8 мм рт.ст. проти 24,1 мм рт.ст. відповідно. Статистично значимою була різниця в зниженні САТ між рандомізованими й обсерваційними дослідженнями (–23,1 мм рт.ст. проти –17,9 мм рт.ст.; p = 0,04). Зниження ДАТ у групі подвійної терапії через 12 тижнів у рандомізованих і обсерваційних дослідженнях становило: валсартан/амлодипін 80/5 мг — 11,8 мм рт.ст. проти 9,9 мм рт.ст.; для 160/5 мг — 12,5 мм рт.ст. проти 10,4 мм рт.ст.; для 160/10 мг — 14,6 мм рт.ст. проти 10,5 мм рт.ст.; для 320/5 мг — 14,4 мм рт.ст. проти 5,2 мм рт.ст. і для 320/10 мг — 15,7 мм рт.ст. проти 9,8 мм рт.ст. відповідно. У цілому статистично значимою була різниця в зниженні ДАТ між рандомізованими й обсерваційними дослідженнями (–13,8 проти –9,1 мм рт.ст.; p = 0,003).

У групі потрійної терапії валсартаном/амлодипіном/ГХТЗ середній вік пацієнтів становив 63,1 року. Середній рівень САТ на початку був 160,6 мм рт.ст. Зниження САТ через 12 тижнів у рандомізованих і обсерваційних дослідженнях становило: валсартан/амлодипін/ГХТЗ 160/10/25 мг — 31,2 мм рт.ст. проти 25,2 мм рт.ст.; 320/10/25 мг — 32,3 мм рт.ст. проти 27,3 мм рт.ст. відповідно. Для інших доз зниження САТ не відрізнялось між групами і для дози 160/5/12,5 мг становило 28,7 мм рт.ст. (від початкового САТ 159,4 мм рт.ст.), для дози 160/5/25 мг — 26,6 мм рт.ст. (від початкового САТ 157,9 мм рт.ст.) і для дози 160/10/12,5 мг — 25,1 мм рт.ст. (від початкового САТ 159,8 мм рт.ст.). Зниження ДАТ для рандомізованих і обсерваційних досліджень становило для валсартану/амлодипіну/ГХТЗ 320/10/25 мг — 14,8 мм рт.ст. проти 13,7 мм рт.ст., а для валсартану/амлодипіну/ГХТЗ 160/10/25 мг — 12,5 мм рт.ст. проти 12,9 мм рт.ст. відповідно. Для інших доз зниження ДАТ не відрізнялось між групами і для дози 160/5/12,5 мг становило 14,0 мм рт.ст. (від початкового ДАТ 93,2 мм рт.ст.), для дози 160/5/25 мг — 13,3 мм рт.ст. (від початкового ДАТ 92,2 мм рт.ст.) і для дози 160/10/12,5 мг — 13,1 мм рт.ст. (від початкового ДАТ 91,8 мм рт.ст.).

Дослідження VALUE було проспективним мультинаціональним подвійним сліпим рандомізованим активно контрольованим дослідженням із використанням паралельних груп. Первинним завданням було порівняння тривалих впливів антигіпертензивної терапії, яку починали з валсартану або амлодипіну, на серцеву захворюваність і смертність при однаковому рівні досягнутого АТ у гіпертензивних пацієнтів із високим серцево–судинним ризиком. У дослідження VALUE включали пацієнтів 50 років і старше з лікованою або нелікованою гіпертензією і заздалегідь визначеним поєднанням серцево–судинних факторів ризику й серцево–судинного захворювання [30].

Основні дані дослідження VALUE. Частота основного показника, а саме сукупної точки серцевої смертності й захворюваності, між двома групами істотно не розрізнялася. Із вторинних кінцевих точок інфаркт міокарда набагато частіше (р = 0,02) спостерігався в групі валсартану, тоді як частота госпіталізацій із приводу серцевої недостатності й інсульту (фатального й нефатального) була подібною між двома групами [34]. Подібне зниження виявили для лізиноприлу порівняно з амлодипіном у дослідженні ALLHAT, що може свідчити про те, що такий вплив пов’язаний із блокадою біологічних ефектів ангіотензину ІІ [2].

Частота всіх серцево–судинних подій, включаючи інсульт, становила 1074 у групі валсартану на противагу 1021 у групі амлодипіну. Частота смерті від усіх причин істотно не відрізнялася між групами. Частота нових випадків цукрового діабету в дослідженні VALUE була істотно нижчою в групі валсартану порівняно з групою амлодипіну. Порівняно із застосуванням діуретиків або бета–блокаторів зменшення числа нових випадків цукрового діабету спостерігалося при лікуванні інгібіторами АПФ, антагоністами кальцію й блокаторами ангіотензинових рецепторів. Діуретики й бета–блокатори негативно впливають на вуглеводний обмін, тоді як антагоністи кальцію й інгібітори АПФ вважаються метаболічно нейтральними.

У дослідженні VALUE при порівнянні антагоніста кальцію й блокатора ангіотензинових рецепторів у групі валсартану виявили зменшення числа нових випадків цукрового діабету на 23 %, що може свідчити про активний позитивний вплив цього препарату на тривалий метаболізм глюкози. Подібне зниження виявили для лізиноприлу порівняно з амлодипіном у дослідженні [1], що може свідчити про те, що такий вплив пов’язаний з блокадою біологічних ефектів ангіотензину ІІ.

Результати дослідження VALUE можуть дати важливі прагматичні уроки щодо дизайну, проведення й аналізу подальших досліджень впливу антигіпертензивного лікування на клінічні наслідки. Результати дослідження забезпечують також новий погляд на клінічну значимість швидкого досягнення контролю АТ: знахідки свідчать, що рекомендованих цільових рівнів АТ слід досягати в межах відносно короткого проміжку часу (тижнів, а не місяців), зокрема, у пацієнтів із високим серцево–судинним ризиком.

Крім того, результати привертають увагу до клінічної важливості відносно невеликих відмінностей АТ у межах діапазону нормального й помірно підвищеного артеріального тиску. Досягнення адекватного контролю артеріального тиску в пацієнтів високого ризику часто вимагає призначення комбінованої терапії одразу.

Отже, наше дослідження продемонструвало високу антигіпертензивну ефективність і покращання прихильності до лікування на фоні прийому генеричного комбінованого препарату Комбісарт Н (фіксована потрійна комбінація валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду виробництва АТ «Київський вітамінний завод») і Комбісарт (подвійна фіксована комбінація валсартану/амлодипіну виробництва АТ «Київський вітамінний завод») у лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією ІІ–ІІІ ступеня.

Висновки

1. Зниження офісного АТ у цілому по групі становило 35,6/22,5 мм рт.ст. (р < 0,05) і 35/19 мм рт.ст. (р < 0,05) і 42/26 мм рт.ст. (р < 0,05) на подвійній і потрійній комбінації відповідно.

2. Досягнення цільового АТ при офісному вимірюванні становило 93,3 % у всій групі і 90,9 % — на подвійній комбінації, 95,7 % — на потрійній комбінації.

3. Потрійна комбінація Комбісарт Н була більш ефективною в зниженні офісного артеріального тиску порівняно з подвійною комбінацією Комбісарт, що, в свою чергу, не супроводжувалось збільшенням побічних ефектів.

4. Подвійна й потрійні комбінації не виявили впливу на метаболізм пацієнтів і еректильну функцію в чоловіків, отже, вони мають високий профіль безпеки і добру переносимість.

5. Прийом подвійної й потрійної фіксованої комбінації сприяв покращанню прихильності пацієнтів до лікування.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.