Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkrainePediatricGlobal

UkrainePediatricGlobal

Журнал "Здоров`я дитини" Том 13, №7, 2018

Повернутися до номеру

Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 5)

Автори: Абатуров А.Е.(1), Волосовец А.П.(2), Борисова Т.П.(1)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
(2) — Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Рубрики: Педіатрія/Неонатологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

В огляді літератури наведені сучасні дані щодо антиоксидантної та імуномодулюючої дії вітаміну А при захворюваннях органів дихання.

В обзоре литературы представлены современные данные об антиоксидантном и иммуномодулирующем действии витамина А при заболеваниях органов дыхания.

The review of the literature presents modern data on antioxidant activity and immunomodulatory action of vitamin A in diseases of the respiratory system.


Ключові слова

захворювання органів дихання; антиоксидантна система; медикаментозне управління; огляд

заболевания органов дыхания; антиоксидантная система; медикаментозное управление; обзор

diseases of the respiratory system; antioxidant system; drug management; review

Введение

В предыдущей публикации представлены современные данные о таких антиоксидантных витаминах, как аскорбиновая кислота и токоферол [1]. Данная статья посвящена следующему антиоксидантному витамину — витамину А.

Витамин A был открыт Elmer Verner McCollum и Marguerite Davis из Висконсина-Мэдисона в 1913 году. Они пришли к выводу, что сливочное масло и желток куриного яйца содержат вещество, связанное с липоидами, необходимое для роста животных. Несколько месяцев спустя Thomas Burr Osborne и Lafayette Benedict Mendel из Йельского университета подтвердили и расширили наблюдения доктора Elmer Verner McCollum. Данное вещество первично получило название «жирорастворимый фактор А», а в последующем — «витамин А» [12, 57].

Витамин А

Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (истинный витамин A, транс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол), ретиналь (ретинальдегид), ретиноевую кислоту (полностью трансретиноевую кислоту (RA), эфиры этих веществ и их пространственные изомеры. В химическом отношении ретинол представляет собой циклический непредельный (ненасыщенный) одноатомный спирт, состоящий из 6-членного b-иононового кольца и боковой цепи из двух остатков изопрена, имеющих первичную спиртовую группу. Дальнейшие метаболиты полностью трансретиноевой кислоты, такие как 4-гидрокси-ретиноевая кислота, 18-гидроксиретиноевая, 4-оксоретиноевая кислота и 5,6-эпоксиретиноевая кислота, являются биологически неактивными соединениями. Содержащиеся в растениях и животных продуктах провитамины А — каротины (a-, b-, g-изомеры) — в организме человека конвертируются в витамин А. Впервые они были выделены из моркови, с чем и связано их название (лат. carota — «морковь»). Каротин был открыт Рихардом Мартином Вильштеттером в 1831 году. В настоящее время идентифицировано более 750 каротиноидных соединений [53].

Всасывание ретиноидов в пищеварительном тракте происходит преимущественно в проксимальной части тонкой кишки. Ретиноиды поступают с пищей либо в виде преретиноидов, состоящих преимущественно из ретинола и эфиров ретинола, либо в виде проретиноидных каротиноидов, которые могут быть преобразованы в ретиноиды. Так, в сыворотке крови человека из каротиноидов содержатся преимущественно b-каротин, a-каротин, криптоксантин, ликопин, лютеин и в значительно меньшей концентрации — ксантофиллы (зеаксантин, астаксантин) и полиены (фитофлуен и фитоен). Проретиноидные каротиноиды, в частности b-каротин, попадают в энтероциты при участии скавенджерных рецепторов класса В 1-го типа (SR-B1). Процесс поглощения ретинола энтероцитами не требует участия SR-B1. Оказавшись внутри энтероцитов, b-каротин под действием b-каротин-15, 15´-монооксигеназы (BCMO1) конвертируется в ретиналь, который связывается с клеточным ретинолсвязывающим протеином II типа (CRBPII), или в неизмененном виде, взаимодействуя с холестерином, выделяется из энтероцитов и с хиломикронами попадает в лимфатические сосуды. Ретиналь под действием ретиналь-редуктазы конвертируется в ретинол, который при помощи базолатерального холестеринового АТФ-связывающего кассетного котранспортера ABCA1 секретируется из энтероцитов. В сыворотке крови 95 % ретиноидов находятся в виде ретинола. Остальная часть циркулирующих ретиноидов представлена различными сложными эфирами ретинола, которые связаны с липопротеинами и ретиноевой кислотой. Ретинол циркулирует в сыворотке крови в связке с сывороточным ретинолсвязывающим протеином 4 (RBP4) или с транстиретином. Протеин RBP4 взаимодействует с мембранным рецептором STRA6, в результате чего ретинол поглощается клеткой. Основным депо ретиноидов являются звездчатые клетки (Ito-клетки, перисинусоидальные клетки) печени. Во внутриклеточном пространстве ретинол или этерифицируется лецитинретинолацилтрансферазой (LRAT) и депонируется, или окисляется вначале обратимо ретинолдегидрогеназой (RDH/ADH) до ретиналя (RAL), а затем необратимо ретинальдегид дегидрогеназами (RALDH 1, 2 или 3) до RA, действие которой и обусловливает основные физиологические эффекты витамина A [17, 18, 20]. Ретиноиды являются нестероидными гормонами, которые определяют функционирование различных систем организма, реализуя свое действие через взаимодействие с ядерными рецепторами ретиноидов [11]. В настоящее время различают шесть видов различных ядерных рецепторов ретиноидов: три рецептора ретиноевой кислоты — RAR-a (NR1B1), RAR-b (NR1B2), RAR-g (NR1B3) и ретиноидные X-рецепторы — RXR-a (NR2B1), RXR-b (NR2B2), RXR-g (NR2B3), которые функционируют как гомо- (RXR/RXR) или гетеродимеры RAR/RXR [48, 61]. Связывание c RA: 1) инициирует изменения во взаимодействии гетеродимеров RAR/RXR с корепрессорами и коактиваторами и активацию транскрипции целевых генов; 2) модулирует эпигенетические сигналы; 3) индуцирует транскрипцию генов, кодирующих транскрипционные факторы и сигнальные протеины (например, FOX03A, Hoxa1, Sox9, TRAIL, UBE2D3); 4) приводит к изменениям в сигнальных путях, ассоциированных с рецептором a-эстрогена [27]. Ретиноевая кислота в организме людей существует в двух различных изомерных формах: в виде RA, которая является наиболее распространенной изоформой, и в значительно меньшей концентрации в виде 9-цис-ретиноевой кислоты. RAR связывается только с RA, а RXR взаимодействует исключительно с 9-цис-ретиноевой кислотой [8]. После связывания с полностью трансретиноевой кислотой RAR/RXR перемещаются в ядро клетки и взаимодействуют с cis-чувствительным элементом (RARE), образованным 5´-(A/G)G(G/T)TCA-3´ или 5´-(A/G)G(G/T)(G/T) (G/C)A-3´ последовательностями, которые присутствуют в более чем 500 генах-мишенях. Взаимодействие RAR/RXR с промоторами целевых генов изменяет уровень их транскрипционной активности [7, 26, 47]. Во взаимодействии ретиноидных рецепторов с RARE также участвуют Sin3a, N-COR1, PRAME, Trim24, NRIP1, Ajuba, Zfp423 и MN1/TEL, которые значительно модулируют эффекты действия индуцированных ретиноидных рецепторов и рассматриваются как возможные цели медикаментозной терапии [27]. Полностью трансретиноевая кислота непосредственно влияет на процесс активации многих факторов транскрипции путем фосфорилирования фактора транскрипции CREB, митогенактивированных протеинкиназ ERK1/2, JNK и р38. Также RA, ингибируя индукцию c-Jun и c-fos, подавляет активацию AP-1 [37, 40]. Витамин A играет ключевую роль во множестве различных физиологических процессов. Он участвует в эмбриональном и постнатальном развитии организма; поддержании окислительно-восстановительного и энергетического гомеостаза; модуляции иммунного ответа; в процессе синтеза зрительного пурпура родопсина; сперматогенезе; синтезе и секреции тестостерона; регуляции гликолиза, адипогенеза и липогенеза; модуляции рецепторов для конечных продуктов гликозилирования; регуляции апоптоза, дифференцировки и пролиферации клеток; функционировании внутриклеточных сигнальных путей и др. [30, 51]. Все эти процессы неразрывно связаны с контролем окислительно-восстановительного состояния. Ретиноиды в респираторном тракте играют полифункциональную роль: они участвуют во внутриутробном образовании альвеол, стимулируют пролиферацию и защищают альвеолоциты 2-го типа от эластазиндуцированного повреждения; подавляют цитокининдуцированную деградацию внеклеточного матрикса фибробластами; ингибируют активность металлопротеиназы-9 внеклеточного матрикса и индуцируют активность тканевого ингибитора 1 матриксных протеиназ [38, 58].

Антиоксидантное действие

Каротиноиды с длинными полиненасыщенными цепями являются хорошими скавенджерами свободных катион-радикалов, но их антиоксидантное действие гораздо менее очевидно, так как они не являются донорами электронов. Поэтому каротиноиды в большей степени антирадикальные, чем антиоксидантные вещества [22]. Каротиноиды являются особенно эффективными инактиваторами активных кислородсодержащих метаболитов АКМ при наличии аскорбиновой кислоты. По снижению антирадикальной активности каротиноиды могут быть представлены следующей последовательностью: ликопин, кантаксантин, b-каротин [13]. Ликопин является одним из самых мощных антирадикалов, его способность инактивировать синглетный кислород вдвое выше, чем у b-каротина, который в 10 раз активнее a-токоферола [35]. Следует отметить, что ликопин характеризуется относительно высокой скоростью окислительно-восстановительных процессов, поэтому он менее эффективен в защите липидов от действия свободных радикалов, чем более гидрофобные каротиноиды (ликопин и b-каротин). Такие каротиноиды, как лютеин, зеаксантин, астаксантин, кантаксантин, инактивируют не только 1O2, но и активные азотсодержащие радикалы [19]. Астаксантин является самым мощным каротиноидным ингибитором перекисного окисления липидов липидного бислоя мембраны клеток [32, 41], действие которого изучается при аллергических заболеваниях органов дыхания [31] и болезнях сердечно-сосудистой системы [25]. Каротиноиды помимо прямого антирадикального действия оказывают и опосредованное влияние на окислительно-восстановительный статус. Так, установлено, что ликопин модулирует генерацию АКМ, ААМ, активность факторов транскрипции NRF2, NF-kB, AP-1, малых ГТФаз, МАРК, редокс-сенситивных протеинов, участвующих в росте клеток, например p53, и протеинов семейства Bcl-2 и Ku протеинов, связывающихся с концевыми участками двухцепочечных молекул ДНК. Показано, что ликопин и b-каротин подавляют генерацию АКМ, снижая экспрессию NOX2, NOX4, и ААМ, ингибируя iNOS. Ликопин, усиливая активность фактора транскрипции NRF2, способствует увеличению внутриклеточного глутатиона, повышению экспрессии EPHX1, SOD, CAT, HO-1, GST, GCL [35]. Бета-каротин и ликопин активируют цитохром Р450 в легочной ткани, препятствуя оксидантному действию табачного дыма [23]. Витамин A играет важную физиологическую роль в поддержании окислительно-восстановительного баланса. Показано, что дефицит витамина A у лабораторных крыс сопровождается развитием окислительного повреждения митохондрий. Было сделано предположение, что ретинол непосредственно участвует в переносе электрона от PKCd на цитохром C, в результате чего увеличивается поступление ацетил-КоА в цикл Кребса [30]. Функционирование PKCd/ретинол сигналосомы осуществляется следующим образом: PKCd образует комплекс с ретинолом, адаптерным протеином p66Shc и цитохромом С; данный комплекс получил название PKCd/ретинол сигналосомы. PKCd связывается по типу фосфо-Tyr/SH2, взаимодействуя с N-терминальным регионом, а цитохром C связывается с С-терминальной частью протеина p66Shc, используя гидрофобный глутамат-богатый сайт связывания p66Shc. Активация PKCd осуществляется путем окисления домена цинкового пальца. Дальнейший перенос электрона от PKCd к цитохрому осуществляется молекулярной структурой ретинола [29]. Ацетил-КоА образуется в результате последовательного процесса окислительного декарбоксилирования пирувата (пировиноградной кислоты), который происходит в матриксе митохондрий, с помощью мультиферментного пируватдегидрогеназного комплекса (PDHC), состоящего из 3 ферментов (пируватдекарбоксилаза (Е1), дигидролипоилтрансацетилаза (Е2), дигидролипоилдегидрогеназа (Е3)) и 5 коферментов (тиаминдифосфат, липоевая кислота, ФАД, НАД+ и КоА). Превращение пирувата в ацетил-КоА представлено следующим образом: СН3-СО-СООН + НАД+ + HSKoA →CH3-CO-SKoA + НАДH + H+ + CO2.

В ходе этой реакции происходит окислительное декарбоксилирование пирувата, в результате которого карбоксильная группа удаляется в виде СО2, а ацетильная группа включается в состав ацетил-КоА. Основной продукт — КоА-активированный двухуглеродный компонент может конденсироваться с оксалоацетатом в первой реакции цикла трикарбоновых кислот (цикле Кребса) или использоваться для синтеза жирных кислот и холестерола. Основным регулируемым компонентом PDHC является фермент Е1, активность которого модулируют киназа пируватдегидрогеназы (PDK) и фосфатаза пируватдегидрогеназы (PDP), инактивируя и активируя ее молекулу соответственно [3]. Активация PKCd приводит к дефосфорилированию PDK2, тем самым снижая ее активность и, соответственно, повышая активность PDH, что ведет к увеличению синтеза ацетил-КоА, ускорению процесса потребления кислорода и увеличению синтеза АТФ [42]. Таким образом, участвуя в окислении PKCd, ретинол регулирует поток поступления ацетил-КоА в цикл Кребса, модулируя редокс-состояние клетки. Также ретинол усиливает антиоксидантное действие витамина Е. Витамин А способствует поддержанию SH-групп протеинов в восстановленном состоянии, препятствуя их окислению. Вместе с токоферолом и аскорбиновой кислотой он активирует включение селена в состав глутатионпероксидазы [2]. Несмотря на наличие выраженного антиоксидантного действия, установлено, что RA является абсолютно необходимым соединением, которое поддерживает экспрессию DUOX2 в клетках первичного трахеобронхиального эпителия. Под влиянием RA в клетках эпителия респираторного тракта происходит увеличение практически в 6 раз содержания мРНК DUOX2 с одновременным пропорциональным увеличением генерации H2O2. Также продемонстрировано, что индукция DUOX2 риновирусами происходит исключительно при наличии RA. Но на экспрессию и активность DUOX1 в эпителиоцитах респираторного тракта RA не оказывает достоверного влияния [5].

Иммуномодулирующее действие

Каротиноиды оказывают влияние на иммунную систему независимо от их конвертации в витамин А. Каротиноиды повышают активность пролиферации лимфоцитов. Даже кантаксантин, который не обладает провитаминным свойством, индуцирует пролиферацию лимфоцитов. Каротиноиды, в частности ликопин, стимулируют дифференциацию нулевых Т-лимфоцитов, предопределяя генерацию CD4+ Т-хелперов. Применение b-каротина в дозе 180 мг/сут на протяжении 7 суток сопровождается увеличением на 30 % содержания CD4+ в периферической крови у здоровых взрослых людей. Каротиноиды увеличивают количество в периферической крови NK-клеток, а также их цитотоксическую активность. Бета-каротин усиливает синтез макрофагами TNF-b, стимулирует цитотоксическую и бактерицидную активность нейтрофилов, в то время как ретинол и ретиноевая кислота снижают активность фагоцитоза [16, 46]. Было установлено, что ликопин ингибирует функционирование NF-kB и NF-kB-зависимую экспрессию генов IL-8, MMP-9. Ликопин достоверно ингибирует ЛПС-индуцированную активацию ERK, р38, JNK и NF-kB [35, 36, 50, 55]. Витамин А следует рассматривать как иммуномодулятор, применение которого при вакцинации может способствовать повышению уровня синтеза специфических антител, но способно привести к развитию неблагоприятного исхода [9]. Роль витамина A в функционировании иммунной системы невозможно переоценить. Известно, что дефицит витамина A сопровождается повышением количества нейтрофилов и снижением представительства моноцитов в периферической крови, селезенке и костном мозге, уменьшением представительства и активности цитотоксичности NK-клеток, подавлением локомоторной функции фагоцитирующих клеток, ингибицией продукции IgA, IgM и IgG, усилением Th 1-ответа с повышенной секрецией IFN-g. Показано, что витамин A — необходимый фактор кооперации CD4+ Т-хелперов и В-клеток. Ретиноевая кислота усиливает экспрессию мембранного рецептора STRA6 дендритных клеток, Т-лимфоцитов. Взаимодействие RBP4 с STRA6 сопровождается усилением экспрессии молекул адгезии (ICAM-1/CD54), хемокинового рецептора CCR7 на CD4+ T-клетках и B-клетках, секретирующих IgA, и его лиганда CCL25 на эпителиоцитах. Ретиноевая кислота усиливает цитотоксичность и пролиферацию Т-клеток и может ингибировать пролиферацию B-лимфоцитов. Ретиноевая кислота модулирует процесс презентации антигена, оказывая прямое воздействие на дендритные клетки; предопределяет процесс дифференциации наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Th1-, Th2-, Treg- или Th17-клетки. Данные эффекты обусловлены способностью RA индуцировать экспрессию гена IL-4, который обусловливает Th2-направленность процесса дифференцировки Т-клеток, и блокировать активность экспрессии основного регулятора Th1-клеток — фактора транскрипции T-bet. Дефицит витамина A коррелирует со снижением уровня активности Th2-ассоциированного ответа, и, наоборот, витамин A ингибирует продукцию Th1-ассоциированных цитокинов. Ретиноевая кислота подавляет дифференцировку провоспалительных Th17-клеток и индуцирует дифференцировку супрессорных регуляторных FOXP3+-Т-клеток. Таким образом, RA одновременно оказывает индуцирующее и толерогенное действие на иммунную систему [15, 33, 43, 60]. Дендритные клетки могут метаболизировать ретинол в ретиноевую кислоту, участие которой предетерминирует процессы индукции механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Дендритные клетки происходят из моноцитов и предшественников дендритных клеток. Все зрелые дендритные клетки характеризуются способностью презентировать антиген наивным Т-клеткам, однако субпопуляция дендритных клеток весьма неоднородна по своему происхождению, миграции, локализации, экспрессии маркеров на поверхности клеточной мембраны, спектру цитокиновой продукции. В респираторном тракте идентифицируются четыре основные субпопуляции DC: CD11c high CD11b low MHC II класса high CD207+ CD103+, CD11c int CD11b high MHC II класса high CD103, CD103 MHC II класса neg med CD11b high моноцитарного происхождения и небольшая по представительству субпопуляция B220+Ly6C+MHC II класса low плазмацитоидных DC [21]. В 2004 году Makoto Iwata и соавт. [44] продемонстрировали, что DC слизистых оболочек обладают способностью метаболизировать ретинол в RA. Они показали, что клетки CD11c+DC брыжеечных лимфатических узлов высоко экспрессируют фермент RALDH2. Из субпопуляций DC наиболее активными продуцентами RA являются DC, экспрессирующие CD103. CD103+DC также экспрессируют протеины плотных контактов: клаудин-1, клаудин-7 и ZO-2, что, вероятно, облегчает их взаимодействие с эпителиоцитами респираторного тракта [21]. Эта субпопуляционная неоднородность является существенным фактором, который определяет ход развития специфического иммунного ответа [28]. Показано, что RA, которая продуцируется DC, стимулирует экспрессию рецепторов самонаведения (a4b7-интегрина и CCR9) к эпителиоцитам слизистой оболочки на Т- и В-лимфоцитах. При наличии TGF-b RA способствует дифференцировке наивных Т-клеток в регуляторные Foxp3+Т-клетки, а при высоких концентрациях ингибирует дифференцировку Th17-клеток. При наличии IL-6 и IL-5 RA обусловливает переход иммуноглобулинового синтеза на Ig класса A [34, 37, 39, 59]. Необходимо отметить, что RA ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов системного и легочного кровообращения. Также RA, модулируя активность пути PI3K/AKT, подавляет миграцию гладкомышечных клеток, которая возникает в ответ на действие тромбоцитарного фактора роста, тем самым, возможно, предупреждая ремоделирование респираторного тракта [14, 45]. В настоящее время на основе ретинола разработано несколько лекарственных средств. Согласно результатам исследования, в котором приняли участие 1194 человека, проведенного Европейским респираторным обществом, снижение концентрации b-каротина в сыворотке крови ассоциировано с уменьшением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) [49], а увеличение концентрации b-каротина и ретинола в сыворотке крови сопровождается улучшением вентиляционной функции легких [10]. Bharat Thyagarajan и соавт. [50], изучив взаимосвязь между концентрацией каротиноидов (b-криптоксантин, a-каротин, b-каротин, лютеин, зеаксантин и ликопин) в сыворотке и показателями вентиляционной функции легких, установили вес влияния различных каротиноидов на вентиляцию легких. Авторы, согласно результатам линейной регрессионной модели, в которой было учтено влияние таких факторов, как раса, возраст, рост, индекс массы тела, уровень физической активности и курение, показали, что максимальная форсированная жизненная емкость легких (Р ≤ 0,01) и ОФВ1 (Р ≤ 0,05) зависят от суммарной концентрации каротиноидных провитаминов А и b-криптоксантина в сыворотке крови. Содержание лютеина, зеаксантина и ликопина не коррелировали с показателями вентиляционной функции легких. Наличие ассоциации обеспечения витамином A с хроническими заболеваниями органов дыхания установлено на основании метаанализа более чем 40 исследований. Показано, что относительно низкое потребление с продуктами питания витамина A достоверно ассоциировано с риском развития бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезнью легких [4, 52, 56]. Снижение уровня употребления витамина A особенно увеличивает риск развития бронхиальной астмы у детей [6]. Однако согласно данным метаанализа, проведенного Jinming Gao и соавт. [24], употребление витаминных антиоксидантов, в том числе и b-каротина, не влияет на риск развития бронхиальной астмы. В настоящее время стало очевидным фактом то, что биоконверсия b-каротина в витамин A гораздо менее эффективна и физиологически значима, чем это предполагалось раньше. Несмотря на то, что у многих каротиноидов, в частности астаксантина, ликопина, лютеина и зеаксантина, экспериментально установлено наличие антиоксидантного и иммуномодулирующего действия, а высокий уровень их употребления ассоциирован со снижением риска развития целого ряда хронических заболеваний, до настоящего времени нет прямых доказательных данных, достоверно подтверждающих клиническую эффективность терапии каротиноидами [51].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.


Список літератури

1. Абатуров А.Е. Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 4) / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Т.П. Борисова // Здоровье ребенка. — 2018. — Т. 13, № 6. — С. 616-620. DOI: 10.22141/2224-0551.13.6.2018.143169.

2. Витамины как основа иммунометаболической терапии / А.А. Савченко, Е.Н. Анисимова, А.Г. Борисов, А.Е. Кондаков. — Красноярск: Издательство КрасГМУ, 2011. — 213 с.

3. Струмило С.А. Механизмы быстрой регуляции активности пируватдегидрогеназного комплекса у млекопитающих / С.А. Струмило, Н.П. Канунникова // Веснік ГрДу. — 2010, Сер. 2. — Т. 96, № 2. — С. 146-152.

4. Allen S. Association between antioxidant vitamins and asthma outcome measures: systematic review and meta-analysis / S. Allen, J.R. Britton, J.A. Leonardi-Bee // Thorax. — 2009. — Vol. 64, № 7. — P. 610-619. doi: 10.1136/thx.2008.101469.

5. All-trans retinoic acid mediates DUOX2 expression and function in respiratory tract epithelium / A.L. Linderholm, J. Onitsuka, C. Xu, M. Chiu, W.M. Lee, R.W. Harper // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2010. — Vol. 299, № 2. — P. 215-221. doi: 10.1152/ajplung.00015.2010.

6. Al Senaidy A.M. Serum vitamin A and beta-carotene levels in children with asthma // J. Asthma. — 2009. — Vol. 46, № 7. — P. 699-702. doi: 10.1080/02770900903056195.

7. Balmer J.E. Gene expression regulation by retinoic acid / J.E. Balmer, R. Blomhoff // J. Lipid Res. — 2002. — Vol. 43, № 11. — P. 1773-1808; Balmer J.E., Blomhoff R. Gene expression regulation by retinoic acid // J. Lipid Res. — 2002 Nov. — 43(11). — Р. 1773-808. PMID: 12401878.

8. Bastien J. Nuclear retinoid receptors and the transcription of retinoid-target genes / J. Bastien, C. Rochette-Egly // Gene. — 2004. — Vol. 328. — P. 1-16. DOI: 10.1016/j.gene.2003.12.005.

9. Benn C.S. Combining vitamin A and vaccines: convenience or conflict? // Dan. Med. J. — 2012. — Vol. 59, № 1. — P. 4378. PMID: 22239846.

10. Bendich A. From 1989 to 2001: what have we learned about the «biological actions of beta-carotene»? // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134, № 1. — P. 225-230. DOI: 12.1093/jn/134.1.225S.

11. Berbis P. Rétinoïdes: mécanismes d’action // Ann. Dermato.l Venereol. — 2010. — Vol. 137, Suppl 3. — P. 97-103. doi: 10.1016/S0151-9638(10)70036-3.

12. Berdanier C. Advanced Nutrition Micronutrients. — CRC Press, 1997. — P. 22-39.

13. Böhm F. Interactions of dietary carotenoids with singlet oxygen (1O2) and free radicals: potential effects for human health / F. Böhm, R. Edge, T.G. Truscott // Acta Biochim. Pol. — 2012. — Vol. 59, № 1. — P. 27-30. PMID: 22428151.

14. Camoretti-Mercado B. Targeting the airway smooth muscle for asthma treatment // Transl. Res. — 2009. — Vol. 154, № 4. — P. 165-174. doi: 10.1016/j.trsl.2009.06.008.

15. CD4+ Foxp3+ regulatory T cells induced by TGF-b, IL-2 and all-trans retinoic acid attenuate obliterative bronchiolitis in rat trachea transplantation / Q. Shi, H. Cao, J. Liu // Int. Immunopharmacol. — 2011. — Vol. 11, № 11. — P. 1887-1894. doi: 10.1016/j.intimp.2011.07.020.

16. Chew B.P. Carotenoid action on the immune response / B.P. Chew, J.S. Park // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134, № 1. — P. 257-261. DOI: 10.1093/jn/134.1.257S.

17. Clagett-Dame M. Vitamin A in reproduction and development / M. Clagett-Dame, D. Knutson // Nutrients. — 2011. — Vol. 3, № 4. — P. 385-428. doi: 10.3390/nu3040385.

18. Clugston R.D. The adverse effects of alcohol on vitamin A metabolism / R.D. Clugston, W.S. Blaner // Nutrients. — 2012. — Vol. 4, № 5. — P. 356-371. doi: 10.1002/zoo.21140.

19. Comparative antioxidant effects of lycopene, apo-10'-lycopenoic acid and apo-14'-lycopenoic acid in human macrophages exposed to H(2) O(2) and cigarette smoke extract / A. Catalano, R.E. Simone, A. Cittadini, E. Reynaud, C. Caris-Veyrat, P. Palozza // Food Chem. Toxicol. — 2013. — Vol. 51С. — P. 71-79. doi: 10.1016/j.fct.2012.08.050.

20. D’Ambrosio D.N. Vitamin A metabolism: an update / D.N. D’Ambrosio, R.D. Clugston, W.S. Blaner // Nutrients. — 2011. — Vol. 3, № 1. — P. 63-103. doi: 10.3390/nu3010063.

21. Development and functional specialization of CD103+ dendritic cells / del M.L. Rio, G. Bernhardt, J.I. Rodriguez-Barbosa, R. Förster // Immunol. Rev. — 2010. — Vol. 234, № 1. — P. 268-281. doi: 10.1111/j.0105-2896.2009.00874.x.

22. Edge R. The carotenoids as anti-oxidants — a review / R. Edge, D.J. McGarvey, T.G. Truscott // J. Photochem Photobiol. B. — 1997. — Vol. 41, № 3. — P. 189-200. PMID:9447718.

23. Effects of dietary carotenoids on mouse lung genomic profiles and their modulatory effects on short-term cigarette smoke exposures / H.H. Aung, V.T. Vasu, G. Valacchi et al. // Genes Nutr. — 2009. — Vol. 4, № 1. — P. 23-39. doi: 10.1007/s12263-008-0108-z.

24. Extracellular superoxide dismutase in pulmonary fibrosis / F. Gao, V.L. Kinnula, M. Myllärniemi, T.D. Oury // Antioxid. Redox. Signal. — 2008. — Vol. 10, № 2. — P. 343-354. DOI: 10.1089/ars.2007.1908.

25. Fassett R.G. Astaxanthin in cardiovascular health and disease / R.G. Fassett, J.S. Coombes // Molecules. — 2012. — Vol. 17, № 2. — P. 2030-2048. doi: 10.3390/molecules17022030.

26. Genome-wide in silicoidentification of new conserved and functional retinoic acid receptor response elements (direct repeats separated by 5 bp) / S. Lalevée, Y.N. Anno, A. Chatagnon et al. // J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 286, № 38. — P. 33322-33334. doi: 10.1074/jbc.M111.263681.

27. Gudas L.J. Retinoids regulate stem cell differentiation / L.J. Gudas, J.A. Wagner // J. Cell. Physiol. — 2011. — Vol. 226, № 2. — P. 322-330.

28. Haczku A. The dendritic cell niche in chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. — 2012. — Vol. 13. — P. 80. doi: 10.1186/1465-9921-13-80.

29. Hiding in plain sight: uncovering a new function of vitamin A in redox signaling / B. Hoyos, R. Acin-Perez, D.A. Fischman et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2012. — Vol. 1821, № 1. — P. 241-247. doi: 10.1016/j.bbalip.2011.06.014.

30. Hill G.E. The Vitamin A-Redox Hypothesis: A Biochemical Basis for Honest Signaling via Carotenoid Pigmentation / G.E. Hill, J.D. Johnson // Am. Nat. — 2012. — Vol. 180, № 5. — P. 127-150. doi: 10.1086/667861.

31. In vitro suppression of lymphocyte activation in patients with seasonal allergic rhinitis and pollen-related asthma by cetirizine or azelastine in combination with ginkgolide B or astaxanthin / F.F. Mahmoud, D. Haines, R. Al-Awadhi et al. // Acta Physiol. Hung. — 2012. — Vol. 99, № 2. — P. 173-184. doi: 10.1556/APhysiol.99.2012.2.11.

32. Kidd P. Astaxanthin, cell membrane nutrient with diverse clinical benefits and anti-aging potential // Altern. Med. Rev. — 2011. — Vol. 16, № 4. — P. 355-364. PMID: 22214255.

33. Kim C.H. Roles of retinoic acid in induction of immunity and immune tolerance // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. — 2008. — Vol. 8, № 4. — P. 289-294. PMID: 19075782.

34. Lung dendritic cells have a potent capability to induce production of immunoglobulin A / T. Naito, T. Suda, K. Suzuki et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2008. — Vol. 38, № 2. — P. 161-167. DOI: 10.1165/rcmb.2007-0237OC.

35. Lycopene as a guardian of redox signaling / P. Palozza, A. Catalano, R. Simone, A. Cittadini // Acta Biochim. Pol. — 2012. — Vol. 59, № 1. — P. 21-25.

36. Lycopene inhibits NF-kB-mediated IL-8 expression and changes redox and PPARg signalling in cigarette smoke-stimulated macrophages / R.E. Simone, M. Russo, A. Catalano et al. // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, № 5. — P. 19652. doi: 10.1371/journal.pone.0019652.

37. Manicassamy S. Retinoic acid-dependent regulation of immune responses by dendritic cells and macrophages / S. Manicassamy, B. Pulendran // Semin. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 1. — P. 22-27. doi: 10.1016/j.smim.2008.07.007.

38. Massaro D. Retinoids, alveolus formation, and alveolar defi ciency: clinical implications / D. Massaro, G.D. Massaro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2003. — Vol. 28, № 3. — P. 271-274. DOI: 10.1165/rcmb.F263.

39. Mouse CD11bhigh lung dendritic cells have more potent capability to induce IgA than CD103+ lung dendritic cells in vitro / Y. Suzuki, T. Suda, K. Furuhashi et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2012. — Vol. 46, № 6. — P. 773-780. doi: 10.1165/rcmb.2011-0329OC.

40. MyD88 and retinoic acid signaling pathways interact to modulate gastrointestinal activities of dendritic cells / E.J. Villablanca, S. Wang, J. de Calisto et al. // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 141, № 1. — P. 176-185. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.010.

41. Pashkow F.J. Astaxanthin: a novel potential treatment for oxidative stress and infl ammation in cardiovascular disease / F.J. Pashkow, D.G. Watumull, C.L. Campbell // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 101, № 10A. — P. 58-68. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.02.010.

42. Regulation of intermediary metabolism by the PKCdelta signalosome in mitochondria / R. Acin-Perez, B. Hoyos, J. Gong et al. // FASEB J. — 2010. — Vol. 24, № 12. — P. 5033-5042. doi: 10.1096/fj.10-166934.

43. Regulation of IL-17 in chronic infl ammation in the human lung/ Pridgeon C., Bugeon L., Donnelly L. et al. // Clin Sci (Lond). — 2011 Jun. — 120(12). — Р. 515-24. doi: 10.1042/CS20100417.

44. Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells / M. Iwata, A. Hirakiyama, Y. Eshima, H. Kagechika, C. Kato, S.Y. Song // Immunity. — 2004. — Vol. 21, № 4. — P. 527-538. DOI: 10.1016/j.immuni.2004.08.011.

45. Retinoic acid inhibits airway smooth muscle cell migration / R.M. Day, Y.H. Lee, A.M. Park, Y.J. Suzuki // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2006. — Vol. 34, № 6. — P. 695-703. DOI: 10.1165/rcmb.2005-0306OC.

46. Retinoids as critical modulators of immune functions: new therapeutic perspectives for old compounds / M. Montrone, D. Martorelli, A. Rosato, R. Dolcetti // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. — 2009. — Vol. 9, № 2. — P. 113-131. PMID: 19519462.

47. Rhinn M. Retinoic acid signalling during development / M. Rhinn, P. Dollé // Development. — 2012. — Vol. 139, № 5. — P. 843-858. doi: 10.1242/dev.065938.

48. Rochette-Egly C. Dynamic and combinatorial control of gene expression by nuclear retinoic acid receptors (RARs) / C. Rochette-Egly, P. Germain // Nucl. Recept. Signal. — 2009. — Vol. 7. — P. 005. doi: 10.1621/nrs.07005.

49. Serum carotenoids, vitamins A and E, and 8 year lung function decline in a general population / A. Guénégou, B. Leynaert, I. Pin, G.  Le Moël, M. Zureik, F. Neukirch // Thorax. — 2006 — Vol. 61, № 4. — P. 320-326. DOI: 10.1136/thx.2005.047373.

50. Serum carotenoid concentrations predict lung function evolution in young adults: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study / B. Thyagarajan, K.A. Meyer, L.J. Smith et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 2011. — Vol. 94, № 5. — P. 1211-1218. doi: 10.3945/ajcn.111.019067.

51. Sommer A. A global clinical view on vitamin A and carotenoids / A. Sommer, K.S. Vyas // Am. J. Clin. Nutr. — 2012. — Vol. 96, № 5. — P. 1204-1206. doi: 10.3945/ajcn.112.034868.

52. Supplementation with vitamin A early in life and subsequent risk of asthma / W. Checkley, K.P. West Jr, R.A. Wise et al. // Eur. Respir. J. — 2011. — Vol. 38, № 6. — P. 1310-1319. doi: 10.1183/09031936.00006911.

53. Takaichi S. Carotenoids in algae: distributions, biosyntheses and functions // Mar. Drugs. — 2011. — Vol. 9, № 6. — P. 1101-1118. doi: 10.3390/md9061101. Epub. 2011 Jun 15.

54. Tomato lycopene and inflammatory cascade: basic interactions and clinical implications / P. Palozza, N. Parrone, A. Catalano, R. Simone // Curr. Med. Chem. — 2010. — Vol. 17, № 23. — P. 2547-2563.

55. Tomato lycopene extract prevents lipopolysaccharide-induced NFkappaB signaling but worsens dextran sulfate sodium-induced colitis in NF-kappaBEGFP mice / Y.E. Joo, T. Karrasch, M. Mühlbauer et al. // PLoS One. — 2009. — Vol. 4, № 2. — P. 4562. doi: 10.1371/journal.pone.0004562.

56. Tsiligianni I.G. A systematic review of the role of vitamin insuffi ciencies and supplementation in COPD / I.G. Tsiligianni, T. van der Molen // Respir. Res. — 2010. — Vol. 11. — P. 171. doi: 10.1186/1465-9921-11-171.

57. Wolf G. A history of vitamin A and retinoids // FASEB J. — 1996. — Vol. 10, № 9. — P. 1102-1107. PMID: 8801174.

58. Wu L., Ross A.C. Acidic retinoids synergize with vitamin A to enhance retinol uptake and STRA6, LRAT, and CYP26B1 expression in neonatal lung / L. Wu, A.C. Ross // J. Lipid. Res. — 2010. — Vol. 51, № 2. — P. 378-387. doi: 10.1017/S0007114512003790.

59. Yamazaki S. Dendritic cells as controllers of antigenspecific Foxp3+ regulatory T cells / S. Yamazaki, R.M. Steinman // J. Dermatol. Sci. — 2009. — Vol. 54, № 2. — P. 69-75. doi: 10.1016/j.jdermsci.2009.02.001.

60. Zhao J. Th 17 responses in chronic allergic airway infl ammation abrogate regulatory T-cell-mediated tolerance and contribute to airway remodeling / J. Zhao, C.M. Lloyd, A. Noble // Mucosal. Immunol. — 2013. — Vol. 6, № 2. — P. 335-346. doi: 10.1038/mi.2012.76.

61. Ziouzenkova O. Retinoid metabolism and nuclear receptor responses: New insights into coordinated regulation of the PPAR-RXR complex / O. Ziouzenkova, J. Plutzky // FEBS Lett. — 2008. — Vol. 582, № 1. — P. 32-38. DOI: 10.1016/j.febslet.2007.11.081.


Повернутися до номеру