Журнал «» №5 (61), 2018

Вступ

Ревматоїдний артрит (РА) — це хронічне системне запальне захворювання, що призводить до пошкодження суглобів і фізичної неповноцінності. Порівняно із загальною популяцією в пацієнтів з РА спостерігається значно більший ризик серцево–судинних (CC) захворювань (ССЗ) [1]. Рівень серцево–судинної захворюваності й смертності значно збільшується при РА. Велика кількість аналітичних досліджень, що відрізняються за типом когорти, тривалістю захворювання й спостереження, показали широкий діапазон поширеності СС подій і смертності. Деякі дослідження показують більше ніж подвоєний ризик СС захворюваності при РА, який можна порівняти з кардіоваскулярним (КВ) ризиком при цукровому діабеті (ЦД) [2]. Згідно з даними найбільш відповідних досліджень, ризик СС подій і смертності в пацієнтів із РА порівняно з частотою в загальній популяції приблизно на 50 % вище [3]. У проспективному когортному дослідженні за участю 114 342 жінок був встановлений удвічі більший ризик інфаркту міокарда в пацієнток з РА порівняно з тими, у кого цього захворювання не було, навіть після коригування факторів ризику ССЗ [4]. У популяції пацієнтів з РА поширеність «німого» інфаркту міокарда виявилася вдвічі більшою порівняно із суб’єктами без РА [5], крім того, у пацієнтів із РА при проведенні коронароангіографії кількість коронарних бляшок була значно більшою навіть за відсутності клінічної симптоматики ішемічної хвороби серця [6]. Слід підкреслити, що після СС події пацієнти з РА мали 17,6 % 30–денного ризику смертності від ССЗ порівняно з 10,8 % у популяції пацієнтів без РА [7].

На сьогодні точний патофізіологічний механізм, за допомогою якого можна пояснити цей зв’язок захворювань серцево–судинної системи і РА, не повністю зрозумілий. Попередні дослідження показали, що традиційні КВ фактори ризику (гіперліпідемія, діабетичні захворювання, сімейний анамнез ССЗ, фізична активність та індекс маси тіла (ІМТ)) не повною мірою пояснюють підвищений СС ризик у пацієнтів з РА. Швидше за все, це обумовлено етіопатогенетичними факторами РА [8]. Отже, необхідний адекватний контроль активності захворювання, а також управління факторами СС ризику для зменшення СС захворюваності й смертності при РА. У нещодавно опублікованих рекомендаціях Європейської ліги проти ревматизму (EULAR) щодо лікування РА підкреслюється важливість менеджменту традиційних факторів ризику ССЗ поряд із лікуванням РА [9].

Тому в нашій роботі відповідно до даних, що містяться в останніх дослідженнях, і на підставі власного досвіду ми узагальнили інформацію щодо найважливіших питань із цієї проблеми: як можна пояснити цей підвищений ризик? Коли це починається? Яка роль традиційних факторів КВ ризику в пацієнтів із РА? Як ми можемо прогнозувати ризик розвитку КВ подій при РА? І головне: як ми можемо запобігти СС захворюваності й смертності при РА?

Що спричиняє кардіоваскулярний ризик?

Щоб мати можливість знизити надлишковий СС ризик при РА, важливо знати, що спричиняє цю проблему. Одна з причин того, що це питання ще не вирішене, полягає в тому, що задіяні численні патофізіологічні механізми, які впливають один на одного. Крім того, традиційні фактори ризику ССЗ, що викликають і прогнозують КВ захворюваність і смертність у загальній популяції хворих, лише трохи більш поширені в популяції РА і не можуть пояснити даний надлишковий ризик у цих пацієнтів [10, 11]. На сьогодні обидва захворювання — РА і атеросклероз — розглядаються як запальні, і це, мабуть, є найважливішою причиною того, що ці дві хвороби збігаються [12]. Є багато доказів, що підтверджують цю гіпотезу. Наприклад, запальні й імунологічні процеси, що перебігають в атеросклеротичних бляшках, дуже схожі на ті, що спостерігаються при запальному синовіїті, маркери запалення прогнозують КВ захворювання не тільки в здорових чоловіків і жінок, але й у пацієнтів із РА [13]. Крім того, показники більш активного й тяжкого захворювання, системного запалення при РА, такі як порушення функції суглобів, наявність позасуглобових проявів, більша тривалість захворювання й серопозитивність, також пов’язані з більш високим СС ризиком [14].

Існує багато механізмів, за допомогою яких пов’язане з РА запалення може призвести до розвитку атеросклерозу. Відомо, що запалення відіграє ключову роль на всіх стадіях атеросклерозу: від ендотеліальної дисфункції до розриву бляшки й тромбозу. Формування атеросклеротичних бляшок починається з дисфункції ендотелію, що провокують при РА циркулюючі запальні речовини, імунні комплекси й автоантитіла, такі як антитіла до циклічного цитрульованого пептиду (ЦЦП) і ревматоїдний фактор (РФ), після чого вивільняються прозапальні цитокіни й молекули адгезії, запальні клітини надходять у стінку кровоносної судини разом з молекулами ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) через підвищену ендотеліальну проникність. ЛПНЩ окислюються й поглинаються макрофагами, що стають пінними клітинами. Після цього відбувається проліферація тучних клітин і неоваскуляризація, що в кінцевому підсумку можуть спричинити потовщення кровоносної судини й утворення бляшок [15]. Ще слід підкреслити, що велика кількість запальних цитокінів, таких як інтерлейкін (ІЛ) 6, ІЛ–18 і фактор некрозу пухлини (ФНП) альфа, рівень яких, як правило, підвищується при РА, спричиняють атеросклеротичне ураження судин і підвищення КВ ризику [16]. Крім того, запалення активує деякі традиційні СС фактори ризику: дисліпідемію, ожиріння й інсулінорезистентність (ІР). Патогенетичні зв’язки між артритом та атеросклерозом показані на рис. 1.

Іншим чинником, що пов’язує атеросклероз з РА, є загальний генетичний фон. У багатьох дослідженнях є дані про генний поліморфізм, асоційований із підвищеним СС ризиком при РА [17]. Епітоп антигену лейкоцитів людини (HLA–DRB1) є типовим прикладом гена, що асоціюється з КВ смертністю при РА [18]. Разом з питанням про те, що зумовлює зв’язок між РА і атеросклерозом, виникає питання про те, коли КВ ризик збільшується. Є дані, що СС ризик підвищений уже за рік до появи перших клінічних симптомів РА. Популяційне когортне дослідження показало підвищений ризик ішемічної хвороби серця й інфаркту міокарда за два роки до постановки діагнозу РА з використанням критеріїв ACR 1987 [18]. Є дослідження, які показують, що ендотеліальна дисфункція й перші ознаки атеросклерозу вже наявні в пацієнтів із нещодавнім розвитком РА незалежно від віку [19]. Загалом виявляється, що ризик СС подій вже починає зростати, як тільки з’являються перші ознаки автоімунності й запалення, які на декілька місяців або рік передують фактичному діагнозу РА й продовжують зростати при прогресуванні захворювання, коли запальний та автоімунний процес набувають свого максимуму. Отже, запалення, на додачу до традиційних факторів ризику серцево–судинних захворювань, істотно підвищує ризик серцево–судинних захворювань у пацієнтів із РА.

У багатьох дослідженнях, у яких вимірювали товщину інтима–медіа сонних артерій (тІМС) у новодіагностованих пацієнтів з РА порівняно з конт–ролем, виявили, що рівень тІМС значно підвищений у групі пацієнтів з РА й корелює із системними запальними маркерами й маркерами тяжкості захворювання [20]. Цікаво, що дисліпідемія наявна в осіб із позитивним РФ навіть за відсутності клінічних ознак РА [21, 22].

Роль традиційних КВ факторів ризику

Хоча класичні КВ фактори ризику, включно з палінням, артеріальною гіпертензією (АГ), дисліпідемією, ЦД, ожирінням і відсутністю фізичного навантаження, здається, не пояснюють надмірного КВ ризику в пацієнтів з РА, їх вплив на популяцію населення з РА дещо різниться порівняно із загальною популяцією. У табл. 1 підсумовані й інтерпретовані дані досліджень, що стосуються окремих традиційних факторів ризику СС захворювань і їх внеску у КВ ризик при РА.

Паління

Як уже було сказано, паління є фактором, що сприяє виникненню не тільки КВ подій, але й самого РА, зокрема серопозитивного варіанту РА за РФ та антитілами до ЦЦП. Пацієнти з РА, які палять, мають більш агресивний перебіг захворювання, гірші клінічні ускладнення основного захворювання й погану відповідь на лікування [32], а також мають на 50 % вищий ризик ССЗ порівняно з некурцями з РА. Дослідження 5638 пацієнтів з РА протягом 6 років без попередніх ССЗ виявило, що з палінням пов’язаний найвищий ризик виникнення КВ подій [33]. Значна кількість хворих із РА продовжує палити, отже, інтервенції лікарів щодо припинення куріння повинні застосовуватися не тільки для зменшення активності захворювання, але також для зменшення загального ризику ССЗ.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальна гіпертензія — визнаний фактор ризику розвитку ССЗ, це дуже поширена проблема як серед населення земної кулі в цілому, так і в популяції РА, але слід підкреслити, що ця патологія все ще недостатньо діагностована й недооцінена, особливо в молодих пацієнтів із РА. Дослідження повідомляють про широкий діапазон поширеності гіпертонії в пацієнтів із РА: від 3,8 до 73 % [34, 35]. Поширеність АГ при РА істотно варіює залежно від досліджуваної популяції, розміру вибірки й визначення гіпертонії, що застосовується в різних дослідженнях.

Подібно до ситуації в загальній популяції гіпертонія є шкідливою щодо ризику ССЗ у пацієнтів з РА та є незалежним КВ фактором ризику. Метааналіз багаторічних досліджень показав збільшення ризику інфаркту міокарда в пацієнтів із РА з гіпертензією на 84 % порівняно з пацієнтами без АГ [36]. Великий внесок у значне поширення АГ у пацієнтів з РА роблять збільшення артеріальної жорсткості й зменшення еластичності кровоносних судин, обумовлені цим захворюванням [37], також у дослідженнях на моделях тварин виявлений зв’язок між запаленням і гіпертонією [38]. Цю асоціацію можна побачити й у клінічних дослідженнях, у яких було виявлено, що високий рівень С–реактивного білка (СРБ) пов’язаний з підвищеним ризиком розвит–ку гіпертонії серед здорових пацієнтів [39]. Але на противагу цьому слід зазначити, що прийом засобів, які часто призначають пацієнтам з РА, таких як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і глюкокортикоїди (ГК), пов’язаний із підвищеним ризиком виникнення АГ [40, 41].

Незважаючи на високу поширеність АГ і пов’язаного з нею СС ризику, АГ при РА недооцінюється й лікується без досягнення оптимальних цифр [42]. Результати, отримані в дослідженні, проведеному у Великобританії, показали, що серед 221 пацієнта з РА й підвищеним ризиком СС подій 32 % пацієнтів мали систолічний артеріальний тиск > 140 мм рт.ст., і лише 23 % отримували антигіпертензивні препарати [42]. Але навіть серед пацієнтів із РА, які отримували антигіпертензивні препарати, 50 % жінок все ще мали систолічний тиск > 140 мм рт.ст. [42]. Крім того, не узгоджено питання координованого лікування гіпертензії пацієнтів з РА між ревматологами й лікарями первинної медико–санітарної допомоги. Хоча ревматологи регулярно проводять обстеження на гіпертонію, лише 31 % з них почали лікування АГ у цих хворих [43]. Це має суттєві клінічні наслідки, оскільки неконтрольована АГ може призвести до великої кількості СС подій. У дослідженні G. Singh та співавт. дослідники використовували Фремінгемську модель прогнозування ризику СС захворювань. Це дослідження показало, що збільшення систолічного артеріального тиску в пацієнтів з РА на 20 мм рт.ст. було асоційоване з 1572 додатковими випадками ішемічної хвороби серця щорічно [44]. З огляду на підвищений ризик ССЗ, що провокуються АГ у пацієнтів з РА, ця коморбідність потребує більшої уваги для забезпечення відповідного скринінгу й оптимального
лікування.

Немає реальних доказів того, що нинішні хворобомодифікуючі препарати (DMARDs) сприятливо впливають на артеріальний тиск. Навпаки, DMARDs та інші препарати (лефлуномід, цикло–спорин, глюкокортикоїди й нестероїдні протизапальні препарати, що застосовуються для лікування РА) можуть спричинити високий кров’яний тиск [41]. Це означає, що належний контроль і лікування підвищеного артеріального тиску можуть мати великий вплив на СС ризик у популяції РА.

Дисліпідемія

Аномальні рівні холестерину, особливо високий рівень загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності і низький рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) тісно пов’язані з виникненням ССЗ. ЛПНЩ переносять холестерин у стінку артерій, призводячи до атеросклерозу, тоді як ЛПВЩ здатні видаляти холестерин з артеріальної стінки й відповідають за інгібування окислення ЛПНЩ. У пацієнтів з РА зазвичай спостерігається дисліпідемія, що пов’язана зі збільшенням СС захворюваності і смертності [45]. Більшість досліджень, які контролювали рівень ЗХ при РА, виявили зниження рівнів ЛПВЩ і, як наслідок, несприятливий атерогенний профіль (індекс атерогенності, загальний рівень холестерину/ЛПВЩ) порівняно зі здоровими пацієнтами, які входили до контрольної групи, навіть за 10 років до початку РА [21, 22, 24, 27]. У пацієнтів із РА також зареєстровано високий рівень ліпопротеїну (а), що структурно подібний до ЛПНЩ і є атерогенним [46].

Багато досліджень демонструють подібні зміни з боку ліпідного профілю при низці інших запальних процесів, що свідчить про значний вплив запален–ня на ліпідний профіль при РА [47], який стає
високопроатерогенним при збільшенні активності процесу.

Патогенез зміни ліпідного профілю в пацієнтів із РА є більш складним, ніж в осіб, які не мають РА, через взаємодію холестерину із запаленням. Дуже цікаві дані ряду досліджень, у яких у пацієнтів з активним РА виявлено низькі рівні ЗХ і ЛПВЩ, але поширеність інфаркту міокарда в цієї групи досліджуваних залишалася у 1,6 раза вищою, ніж у пацієнтів без РА [48]. Вченими це було визначено як «парадокс ліпідів» при РА [48]. Хоча точний механізм ліпідного парадоксу залишається невідомим, генетичні фактори, знижений синтез ліпідів, підвищений кліренс, а також споживання холестерину як важливого субстрату для розвитку запальної реакції можуть бути розглянуті як причини низького рівня холестерину в цієї групи хворих [49]. Було також відзначено, що терапія РА підвищує рівень ліпідів при зменшенні запалення [50]. Цим змінам приділяли особливу увагу під час клінічних випробувань тоцилізумабу, блокатора рецепторів інтерлейкіну–6: було спостережене значне підвищення рівня ліпідів у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб [51]. Тривають дослідження, що мають на меті визначити, чи є ці зміни небезпечними щодо ризику ССЗ, і якщо так, то якою мірою.

Запалення впливає не тільки на кількісні зміни ліпідів, а й на якісний аспект холестерину. Рівень запалення визначає вплив ЛПНЩ на КВ ризик, наприклад, при збільшенні швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) понад 30 мм/год
ЛПНЩ мають більший проатерогений вплив [48]. Крім того, запалення впливає й на антиоксидантну здатність ЛПВЩ. У стані запалення властивості ЛПВЩ змінюються, вони втрачають здатність видаляти холестерин з атеросклеротичної бляшки, і цей холестерин дійсно стає проатерогенним [52].

Цукровий діабет та інсулінорезистентність

Існує велика кількість даних, що вказують на зв’язок між РА й ІР, остання, ймовірно, викликається запаленням, оскільки багато досліджень показали кореляцію між ІР та активністю захворювання або маркерами запалення, такими як СРБ і ШОЕ [23, 29, 31].

Кілька досліджень показали більшу поширеність цукрового діабету 2–го типу в пацієнтів із РА, тобто ці захворювання знаходяться в позитивній асоціації [23, 29, 31]. Відомо, що ІР і ЦД є незалежними факторами ризику розвитку СС захворювань як у пацієнтів з РА, так і в загальній популяції.

Метаболічний синдром

Метаболічний синдром (МС) підвищує СС ризик у загальній популяції у 2 рази [53]. V.R. Da Cunha та співавт. у дослідженні, проведеному в Бразилії, виявили більшу кількість пацієнтів із МС у популяції пацієнтів з РА порівняно з контрольною групою пацієнтів без РА (39 % проти 19 %) [54]. Автори також відзначали збільшення окружності талії, частоти виявлення АГ і збільшення рівня глюкози натще в пацієнтів з РА порівняно з контролем [54].

Нещодавній метааналіз поширеності МС серед пацієнтів з РА дав цифру 30,7 %, тобто кожний третій пацієнт з РА має КВ ризик (95%, ДІ 27,9–33,4) [55]. ІР є ключовим чинником для розвитку СС ризику при МС, а ГК, що широко використовуються для лікування симптомів, пов’язаних з РА, сприяють ІР; так, кожні 5 мг пероральних ГК підвищують ризик ЦД 2–го типу на 25–30 % [56]. З іншого боку, ІР та ЦД 2–го типу при РА обумовлені підвищенням показників запалення, таких як ШОЕ, СРБ, що характерно для пацієнтів з активним РА [57].

Ожиріння

Індекс маси тіла — це відношення маси й зросту пацієнта (кг/м²), він є загальноприйнятим показником для оцінки надлишкової маси тіла. Пацієнти з ожирінням (> 30 кг/м²) мають смертність у два–три рази більшу, ніж пацієнти з нормальною вагою. Ожиріння самостійно асоціюється з високим риском ССЗ, а також з КВ факторами ризику, такими як АГ, дисліпідемія, ІР тощо. Більшою мірою це пов’язано з ендотеліальною дисфункцією й прогресуванням атеросклерозу. Як і в загальній популяції, ожиріння сприяє СС захворюваності в пацієнтів з РА і прогнозує 10–річний ризик ССЗ [58].

Ожиріння, зокрема центральне, або черевне, що характеризується великою окружністю талії, є фактором ризику СС захворювань у загальній популяції [59]. Жирова тканина, особливо черевний вісцеральний жир, може сприяти запаленню шляхом вироблення прозапальних цитокінів, таких як ФНП–α й ІЛ–6 [59].

Цікаво, що в більшості досліджень показано більш високу КВ смертність у пацієнтів із РА з низьким ІМТ (< 20 кг/м²) порівняно з пацієнтами з вищим ІМТ (≥ 30 кг/м²), хоча рівень поширеності ожиріння в пацієнтів з РА не відрізнявся від такого в загальній популяції [5, 10, 14, 60]. Ця невідповідність може бути пояснена явищем, що називається ревматоїдною кахексією — це стан, який характеризується зниженням м’язової маси й підвищенням маси жирової тканини, що призводить до аномального складу тіла при РА [61, 62]. Дослідження J. Giles і співавт. показало, що у пацієнтів з РА по–різному розподілено черевний жир, зокрема внутрішній, незважаючи на суттєві відмінності в ІМТ та окружності талії порівняно з контролем [63]. Дослідники запропонували знизити верхню границю ІМТ для пацієнтів з РА до 23 кг/м² при надлишковій вазі й до 28 кг/м² при ожирінні [64].

У пацієнтів з РА дуже поширена саркопенія, а втрата м’язової маси в них асоційована з високою концентрацією ФНП–α [65]. Тобто хронічний запальний стан при РА створює анормальний склад тіла, що характеризується втратою м’язів і збільшенням внутрішнього жиру, при цьому ІМТ може бути абсолютно нормальним, тому цій показник не є надійним, коли йдеться про прогнозування СС ризику в пацієнтів із РА.

Фізична активність

Пацієнти з РА через симптоми захворювання, такі як біль і порушення рухів у суглобах, і страх посилити захворювання зазвичай менш фізично активні [28]. Відомо, що фізичні вправи можуть запобігти КВ захворюванням, позитивно впливаючи на всі фактори СС ризику, такі як ожиріння, дисліпідемія, ІР і ЦД, гіпертонія та, можливо, навіть запалення. Відсутність відповідного фізичного навантаження пов’язана із СС ризиком при РА [66]. Накопичені клінічні дані, що показують зменшення ризику ССЗ у пацієнтів із РА, які займалися фізичною активністю, відмічалось значне покращення показників ендотеліальної функції в групі цих пацієнтів порівняно з контрольною групою [67]. Також є дані щодо зниження рівня СРБ у пацієнтів упродовж занять фітнесом і щодо антиатерогенного ефекту фізичної активності в пацієнтів з РА [66]. Це може означати, що стимуляція пацієнтів із РА щодо збільшення фізичної активності може впливати на профілактику розвитку СС захворювань у пацієнтів із РА.

Шкали серцево–судинних ризиків: чи корисні вони при РА?

Багаторічні когортні дослідження, проведені в ХХ столітті, виявили, які фактори найбільш адекватно прогнозують ризик розвитку СС захворювання у загальній популяції, що відображено у кількох моделях оцінювання СС ризику, таких як Фремінгемська шкала ризику (FRS), шкала ризику Рейнольдса (RRS) і Систематична оцінка коронарного ризику (SCORE). Хоча при складанні цих шкал дослідники ґрунтувалися на даних щодо всього населення, включаючи людей із хронічними запальними захворюваннями, ці методи оцінки КВ ризику не можуть бути використані для точного прогнозування в конкретних групах. Дуже добрим прикладом такої групи є пацієнти з ЦД. Вони мають більш високий КВ ризик, тому для них були розроблені спеціальні шкали оцінки ризику, наприклад UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) [68]. У Нідерландах використовується інший спосіб обчислення ризику: замість створення окремої моделі для пацієнтів з ЦД модель ризику SCORE коригується шляхом додавання 15 років до фактичного віку пацієнтів із ЦД, оскільки ризик надмірного ризику при ЦД, здається, відповідає рівню здорових осіб, старших на 15 років (так званий судинний вік) [69].

Така ж проблема виникає й щодо пацієнтів з РА: їх судинний вік також видається на 10–15 років більшим за аналогічний у здорових пацієнтів, існують фактичні дослідження, які показують, що КВ ризик у пацієнтів із РА відповідає ризику в пацієнтів із ЦД [2, 70]. У дослідженнях показано, що у хворих на РА величина порушення ендотеліальної дисфункції [71] еквівалентна такій при цукровому діабеті.

Європейська ліга проти ревматизму (EULAR) створила рекомендації щодо менеджменту КВ ризику при РА й порадила додати коефіцієнт 1,5 для стандартних шкал оцінки СС ризику для пацієнтів з РА [9]. Проте на сьогодні немає жодних доказів того, що ця модель коригування оцінки КВ ризику при РА має точне прогностичне значення. Тому майбутні дослідження повинні зосереджуватися на розробці чітких моделей прогнозування СС ризику для пацієнтів РА.

Профілактика серцево–судинних захворювань при РА: що (не) робити?

Контроль активності захворювання

Як зазначено вище, КВ ризик при РА не може бути пояснений лише традиційними факторами ризику розвитку СС захворювань і в основному збільшується через хронічне системне запалення. Дослідження показали, що зниження активності захворювання асоціюється зі зменшенням кількості КВ подій [49, 59]. Тому для ефективного запобігання розвитку СС захворювань необхідний жорсткий і стійкий контроль активності РА. Це починається з раннього розпізнавання й діагностики РА з наступним негайним агресивним лікуванням для зменшення ступеня запалення якнайшвидше, щоб уникнути пошкодження не тільки суглобів, але й артерій. Метою лікування повинна бути ремісія, оскільки навіть низький ступень активності й особливо кумулятивне запалення можуть викликати атеросклероз і КВ події [72]. Зниження клінічного індексу активності захворювання (CDAI) на 10 балів було пов’язане з 21% зниженням ризику серцево–судинних захворювань (95% ДІ 13,0–29,0) [73]. Ще одне дослідження показало, що низька активність захворювання, виміряна за шкалою DAS28 (≤ 3,2), була пов’язана зі зниженим СС ризиком порівняно з високою активністю захворювання (DAS > 3,2) [74]. Нещодавні дані проспективного дослідження BRASS, у яке була включена когорта пацієнтів із РА, висвітлюють збільшення концентрації ЛПВЩ паралельно зі зменшенням концентрації СРБ [75]. L. Ljung і співавт. показали, що пацієнти з РА, які отримували терапію інгібіторами ФНП, у яких спостерігалась добра реакція на лікування, мали на 50 % менший ризик гострого коронарного синдрому порівняно з пацієнтами, які дали погану відповідь [76].

Крім того, ефективне лікування може призвести до більшої фізичної активності, що з часом призводить до зниження ризику ожиріння, діабету, гіпертонії й КВ хвороб. Отже, ефективне лікування РА може істотно знизити ризик розвитку СС захворювань, однак деякі протизапальні препарати, такі як КС та НПЗП, які часто використовуються при РА, як відомо, підвищують ризик розвитку СС подій.

DMARDs

Показано, що метотрексат (MTК), золотий стандарт у лікуванні РА, знижує КВ захворюваність і смертність і, як видається, має кардіопротекторні властивості [77]. Великий метааналіз 10 когортних досліджень показав зниження ризику СС подій (інфаркту міокарда, ішемічної хвороби серця, раптової смерті та/або інсульту) на 18–21 % при використанні MTК [78], крім того, MTК покращує функцію ЛПВЩ [79].

Проте існують дослідження, які виявили зв’язок між використанням MTК і гіпергомоцистеїнемією, незалежним КВ фактором ризику, що можна пояснити виснаженням рівнів фолієвої кислоти [80]. Отже, для відновлення нормального рівня гомоцистеїну необхідне додаткове використання фолієвої кислоти. Дані щодо впливу інших DMARD на СС захворюваність і смертність є дуже обмеженими. Лише два дослідження вивчали вплив сульфасалазину й лефлуноміду на виникнення КВ подій, було виявлено зменшення КВ захворюваності при застосуванні цих препаратів [81, 82]. Проте існує більше досліджень, які вивчали вплив DMARD на фактори ризику СС захворювань, такі як ЦД, МС і дисліпідемія. Використання гідроксихлорохіну при РА було пов’язане з покращенням ліпідного профілю, зниженням ризику розвитку ЦД, крім того, цей препарат має антитромботичний ефект [83]. І лефлуномід, і циклоспорин можуть індукувати високий артеріальний тиск, отже, не є препаратами вибору в пацієнтів з гіпертонією або підвищеним СС
ризиком.

Біологічні препарати

Блокатори ФНП є дуже ефективними препаратами для лікування РА й багатьох інших запальних захворювань. На сьогодні виявлено позитивний, але більш слабкий вплив блокаторів ФНП порівняно з MTК на зниження КВ захворюваності [84]. Чи дійсно блокатори ФНП менше знижують КВ захворюваність, ніж MTК, чи різниця може бути пояснена іншими факторами, такими як популяція, тяжкість захворювання, ще не зрозуміло. Загалом здається, що блокатори ФНП позитивно впливають на декілька факторів СС ризику, такі як ІР, ЛПВЩ і ендотеліальна функція [85]. Особливий інтерес щодо ризику ССЗ становить блокатор інтерлейкіну–6 тоцилізумаб через його потенційно несприятливий вплив на ліпідний профіль. Однак дані клінічного дослідження фази 4, що порівнювали СС безпеку тоцилізумабу з етанерцептом у пацієнтів із РА, показали, що частота СС подій із тоцилізумабом була низькою й порівняною з такою в етанерцепту [86]. Необхідні подальші дослідження щодо впливу агентів терапії РА на CC ризик у пацієнтів з РА, проте дані, повідомлені на сьогодні, не свідчать про те, що ці зміни впливають на ризик CC захворювань.

Глюкокортикостероїди

Глюкокортикостероїди є дуже потужними протизапальними препаратами й у багатьох випадках використовуються для лікування РА. Вони мають сильні протизапальні властивості, тому можемо припустити, що ГК мають антиатеросклеротичні ефекти. Проте в загальній популяції терапевтичні дози пероральних ГК (≥ 7,5 мг на добу) були пов’язані з підвищенням СС захворюваності й смертності [87]. Існує декілька популяційних когортних досліджень, що вивчали ефект застосування ГК при кінцевих КВ точках, таких як інфаркт міокарда й цереброваскулярні захворювання в пацієнтів із РА [88, 89]. Згідно з цими даними, ГК негативно впливають на ряд КВ факторів ризику, таких як ліпідний профіль, толерантність до глюкози, ІР, ЦД, артеріальний тиск і абдомінальне ожиріння при РА [88–90]. Тому на сьогодні залишається незрозумілим, який вплив — позитивний або шкідливий — чинить використання ГК при РА на СС ризик, оскільки не було проведено рандомізованих контрольованих досліджень порівняння ефектів ГК проти плацебо в пацієнтів із РА.

Ефект ГК щодо СС ризику, ймовірно, залежить від кількох факторів, таких як популяція пацієнтів з РА, коморбідна патологія, спосіб застосування, тривалість лікування й дозування. Рекомендоване застосування ГК для лікування РА з високою активністю протягом короткого періоду як перехідна терапія, пероральне лікування повинне проводитися мінімально можливою дозою, ГКС вводяться переважно за допомогою внутрішньосуглобової ін’єкції, у пацієнтів, у яких немає ЦД або гіпертензії, співвідношення користі/КВ ризику повинне бути позитивним [9 Acra 2017]. Доцільно перевірити рівень артеріального тиску й рівень глюкози перед початком та під час лікування ГК.

Нестероїдні протизапальні препарати

НПЗП часто застосовуються як протизапальні засоби при багатьох ревматичних захворюваннях, включаючи РА. НПЗП пов’язані з ризиком ССЗ у загальній популяції, однак невідомо, чи вони підсилюють КВ ризик при РА. Систематичний огляд і метааналіз показали, що НПЗП збільшують ризик розвитку ССЗ у хворих на РА, проте ефект був голов–ним чином обумовлений рофекоксибом, тому цей препарат був виведений з ринку [91]. Як відомо, інгібітори циклооксигенази–2 (Сoxib) підвищують ризик гіпертонії й інфаркту міокарда, більше того, дослідження, проведене в Данії, з вивчення випадків захворювання показало, що застосування НПЗП було пов’язане з подвійним збільшенням ризику венозної тромбоемболії [92]. Але в недавньому дослідженні PRECISION було виявлено СС безпеку целекоксибу, ібупрофену й напроксену в пацієнтів з артритом (близько 10 % усього населення з РА) [93]. У датській когорті дослідники виявили значно менший ризик ССЗ, пов’язаних з прийомом НПЗП, у пацієнтів з РА порівняно з пацієнтами без РА [94]. Докази на сьогодні ще недостатні для того, щоб обмежити застосування НПЗП у пацієнтів з РА; згідно із сучасними рекомендаціями EULAR, потрібне обережне застосування препаратів у цій популяції [9].

Отже, хоча висновки щодо впливу НПЗП на ризик СВ у РА не є остаточними, більшість даних вказують на негативний вплив цих препаратів, тому, якщо це можливо, слід уникати використання НПЗП, принаймні в пацієнтів з РА, які мають дисфункцію нирок, гіпертонію, серцеву недостатність або високий СС ризик. Якщо використання НПЗП неминуче, то необхідно регулярно перевіряти артеріальний тиск і функцію нирок, і напроксен, ймовірно, є препаратом першого вибору. Крім того, комбінація НПЗП і аспірину не є доцільною, оскільки НПЗП погіршують антитромбоцитарну функцію аспірину.

Ведення пацієнтів із РА за наявності КВ ризику

Хоча традиційні фактори ризику розвитку СС захворювань не можуть пояснити надмірну частоту КВ захворюваності у хворих на РА, вони відіграють важливу роль, і їх не слід ігнорувати, коли йдеться про запобігання СС ризику. Оскільки немає конкретних моделей оцінки КВ ризику для пацієнтів із РА, слід використовувати національні рекомендації EULAR щодо управління КВ ризиком при РА [9]. Для оцінки надлишкового КВ ризику при РА рекомендується коефіцієнт множення 1,5 за наявності 2 із 3 наступних критеріїв: тривалість захворювання понад 10 років, серопозитивний варіант захворювання за РФ і/або антитіла до ЦЦП або наявність позасуглобових проявів. Але слід зазначити, що коморбідна патологія й тривалість захворювання, ймовірно, підвищують СС ризик, але це не означає, що лікування КВ ризику слід починати лише після 10 років тривалості хвороби. Багато дослідників вказують на недооцінку КВ ризику в пацієнтів з РА, які не відповідають двом із цих трьох критеріїв.

Кілька досліджень показали, що скринінг ліпідів на первинній ланці медичної допомоги проводиться менше ніж у половини пацієнтів з РА [95]. Актуальне питання про те, який саме лікар (ревматолог, кардіолог або лікар первинної ланки медико–санітарної допомоги) повинен взяти на себе відповідальність за управління ризиками ССЗ у ревматологічних хворих. Останні рекомендації EULAR наполегливо закликають ревматологів взяти на себе цю функцію. Для менеджменту традиційних факторів ризику, таких як гіпертонія, діабет і гіперхолестеринемія, призначення гіпохолестеринемічних препаратів треба використовувати європейські та/або американські рекомендації кардіологів. Дослідження ліпідного профілю в пацієнтів з РА треба проводити не тільки в періоди загострення, але й тоді, коли активність захворювання пацієнта стабільна, або під час ремісії [9].

Коли йдеться про лікування СС ризику при РА, першим кроком є адаптація до здорового способу життя. Для пацієнтів є три ключових моменти: припинити куріння, споживати продукти без трансжирів і віддавати перевагу в дієті високому вмісту фруктів і овочів, бути фізично активним. Другий крок передбачає визначення профілю КВ ризику, включаючи принаймні оцінку артеріального тиску й ліпідного профілю (загальний холестерин/ЛПВЩ) у період ремісії і не натще. На основі цих та інших легкодоступних даних (наприклад, вік, стать, сімейний анамнез передчасного СС захворювання тощо) за допомогою калькуляторів Framingham і SCORE повинен бути розрахований КВ ризик для пацієнта з РА як мінімум кожні 5 років, він підлягає перегляду після змін терапії РА, після чого значення має бути помножене на коефіцієнт 1,5 [96].

На жаль, досі не було опубліковано результатів жодних інтервенційних досліджень із застосуванням статинів або антигіпертензивних препаратів при РА для профілактики СС захворювань. У нещодавно опублікованому популяційному багаторічному дослідженні було встановлено, що ефективність статинів відрізнялась при хронічних захворюваннях, включаючи РА, і мала тенденцію бути меншою, ніж у решти населення [97]. Проте існують численні інші дослідження, що показують корисний вплив статинів та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) на зменшення ризику розвитку СС захворювань [97]. Фактично при РА ефекти кардіопротекторних агентів можуть бути більш вираженими, оскільки плейотропні ефекти статинів, ІАПФ і блокаторів ангіотензину включають протизапальні властивості. Необхідно провести рандомізовані контрольні дослідження для оцінки фактичного ефекту статинів, ІАПФ і зміни способу життя на ризик розвитку СС захворювань при РА.

Менеджмент АГ у пацієнтів з РА повинен здійснюватися так само, як і в загальній популяції. Немає жодних доказів того, що цільові рівні артеріального тиску у пацієнтів з РА можуть відрізнятися від таких у загальній популяції.

Статини є ефективним засобом для лікування гіперліпідемії в пацієнтів з РА [98]. Незалежно від ліпідного парадоксу при РА (низький рівень ліпідів, але більша частота серцево–судинних подій) і зміни ліпідного профілю, що характерні для терапії РА, статини повинні використовуватися відповідно до рекомендацій щодо лікування ССЗ для первинної профілактики в цій групі. Відповідно до рекомендацій щодо лікування дисліпідемії стратегія початку гіполіпідемічної терапії включає визначення загального СС ризику й рівня ЛПНЩ [96].

Проте такий підхід не застосовується регулярно в клінічній практиці, можливо, через нормальний або аномально низький ліпідний профіль у пацієнтів з РА, особливо коли наявна висока активність захворювання й не визначений ризик ССЗ при РА.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Інформація про внесок кожного автора: Ханюков О.О. — концепція статті; Єгудіна Є.Д. — огляд літератури з проблеми, написання тексту; Калашникова О.С. — підготовка ілюстрацій, написання тексту.