Журнал «» №5 (61), 2018
Вернуться к номеру
Лерканідипін у лікуванні артеріальної гіпертензії: різні аспекти дії в клінічному досвіді
Авторы: Рековець О.Л.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Кардиология
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Актуальність. Одним з нових антагоністів кальцію III покоління є лерканідипін, який завдяки високій ліпофільності й судинній селективності здатний забезпечувати антигіпертензивний ефект, що розвивається поступово й триває понад 24 години. Матеріали та методи. У дослідження було включено 20 пацієнтів із м’якою й помірною артеріальною гіпертензією (середній рівень систолічного (САТ)/діастолічного артеріального тиску (ДАТ) — 149,12 ± 1,42/91,92 ± 0,93 мм рт.ст.). Критеріями включення в дослідження були: вік чоловіків і жінок від 18 до 75 років, м’яка й помірна есенціальна артеріальна гіпертензія. У 20 пацієнтів із м’якою й помірною артеріальною гіпертензією ми досліджували вплив лерканідипіну (Леркамен виробництва компанії «Берлін-Хемі», Німеччина) в дозі 20 мг один раз на добу на показники офісного артеріального тиску, артеріального тиску при добовому моніторуванні, центрального артеріального тиску й пружно-еластичні властивості артерій. Результати. У групі монотерапії лерканідипіном зниження офісних САТ/ДАТ становило 12,35/8,18 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), частота серцевих скорочень зросла на 4,72 уд/хв. Загалом цільовий офісний артеріальний тиск < 140/90 мм рт.ст. було досягнуто в 76,47 % хворих на фоні монотерапії лерканідипіном, при добовому моніторуванні тиск < 130/80 мм рт.ст. було досягнуто в 76,47 %. У групі пацієнтів, які лікувалися лерканідипіном, за даними добового моніторування АТ спостерігалося достовірне зниження середньодобових показників САТ/ДАТ — на 8,65 ± 1,91/9,06 ± 2,17 мм рт.ст., р < 0,01 для обох значень, а також достовірно зросла частота серцевих скорочень у нічний час — на 5,05 ± 1,86 уд/хв, р < 0,05. Достовірним було зменшення індексу часу для САТ і ДАТ за весь період, за денний період, зменшення нічного ДАТ. Висновки. За даними офісного вимірювання артеріального тиску, лікування на основі лерканідипіну приводило до достовірного зниження офісного САТ/ДАТ на 12,35/8,18 мм рт.ст. За даними добового моніторування АТ, лікування на основі лерканідипіну в дозі 20 мг на добу достовірно знижувало середньодобовий САТ/ДАТ на 8,65/9,06 мм рт.ст. Центральний артеріальний тиск на фоні лікування лерканідипіном 20 мг на добу знизився достовірно на 12,18 мм рт.ст. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня офісного артеріального тиску й артеріального тиску при добовому моніторуванні, була однаковою — 76,47 %. Не спостерігалося достовірного впливу терапії лерканідипіном на зміни варіабельності серцевого ритму. Прийом лерканідипіну добре переносився хворими.
Актуальность. Одним из новых антагонистов кальция III поколения является лерканидипин, который благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности способен обеспечивать антигипертензивный эффект, который постепенно развивается и длится более 24 часов. Материалы и методы. В исследование было включено 20 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (средний уровень систолического (САД)/диастолического артериального давления (ДАД) — 149,12 ± 1,42/91,92 ± 0,93 мм рт.ст.). Критериями включения в исследование были: возраст мужчин и женщин от 18 до 75 лет, мягкая и умеренная эссенциальная артериальная гипертензия. У 20 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией мы исследовали влияние лерканидипина (Леркамен производства компании «Берлин-Хеми», Германия) в дозе 20 мг один раз в сутки на показатели офисного артериального давления, артериального давления при суточном мониторировании, центрального артериального давления и упруго-эластические свойства артерий. Результаты. В группе монотерапии лерканидипином снижение офисного САД/ДАД составило 12,35/8,18 мм рт.ст. (р < 0,01 для обоих значений), частота сердечных сокращений возросла на 4,72 уд/мин.
В целом целевое офисное АД < 140/90 мм рт.ст. было достигнуто у 76,47 % больных на фоне монотерапии лерканидипином, при суточном мониторировании давление < 130/80 мм рт.ст. было достигнуто у 76,47 %. В группе пациентов, лечившихся лерканидипином, по данным суточного мониторирования артериального давления наблюдалось достоверное снижение среднесуточных показателей САД/ДАД — на 8,65 ± 1,91/9,06 ± 2,17 мм рт.ст., р < 0,01 для обоих значений, а также достоверно возросла частота сердечных сокращений в ночное время — на 5,05 ± 1,86 уд/мин, р < 0,05. Достоверными были уменьшение индекса времени САД и ДАД за весь период, дневной период, уменьшение ночного ДАД. Выводы. По данным офисного измерения артериального давления, лечение на основе лерканидипина приводило к достоверному снижению офисного САД/ДАД на 12,35/8,18 мм рт.ст. По данным суточного мониторирования АД, лечение на основе лерканидипина в дозе 20 мг в сутки достоверно снижало среднесуточное САД/ДАД на 8,65/9,06 мм рт.ст. Центральное артериальное давление на фоне лечения лерканидипином в дозе 20 мг в сутки снизилось достоверно на 12,18 мм рт.ст. Доля пациентов, достигших целевого уровня офисного АД и АД при суточном мониторировании, была одинаковой — 76,47 %. Не наблюдалось достоверного влияния терапии лерканидипином на изменение вариабельности сердечного ритма. Прием лерканидипина хорошо переносился больными.
Background. One of the new third-generation calcium antagonists is lercanidipine, which, due to its high lipophilicity and vascular selectivity, can provide a gradual antihypertensive effect that lasts more than 24 hours. Materials and methods. The study included 20 patients with mild to moderate arterial hypertension (mean systolic (SBP)/diastolic blood pressure (DBP) — 149.12 ± 1.42/91.92 ± 0.93 mmHg). The criteria for inclusion in the study were: age from 18 to 75 years, mild to moderate essential hypertension. In 20 patients with mild to moderate hypertension, we studied the effect of lercanidipine at a dose of 20 mg once daily on the indicators of office blood pressure, blood pressure in daily monitoring and on central blood pressure and elastic properties of the arteries. Results. In the group of monotherapy with lercanidipine, the reduction in office SBP/DBP amounted to 12.35/8.18 mmHg (p < 0.01 for both values), heart rate increased by 4.72 bpm. In general, the target office blood pressure < 140/90 mmHg was achieved in 76.47 % of patients against the background of monotherapy with lercanidipine; in daily monitoring, blood pressure < 130/80 mmHg was achieved in 76.47 % of cases. In the group of patients treated with lercanidipine, according to ambulatory blood pressure monitoring, there was a significant decrease in the average daily SBP/DBP values by 8.65 ± 1.91/9.06 ± 2.17 mmHg, p < 0.01 for both values, and heart rate at night also significantly increased — by 5.05 ± ± 1.86 bpm, p < 0.05. The reduction in the time index for SBP and DBP for the entire period, the day period, and the reduction in the night SBP was reliable. Conclusions. According to the office measurement, treatment on the basis of lercanidipine resulted in a significant decrease in the office SBP/DBP by 12.35/8.18 mmHg. According to daily blood pressure monitoring, therapy with lercanidipine 20 mg significantly reduced daily SBP/DBP — by 8.65/9.06 mmHg, as well as central blood pressure — by 12.18 mmHg. The proportion of patients who achieved the target levels of office blood pressure and blood pressure in daily monitoring was the same — 76.47 %. There was no significant effect of lercanidipine on changes in heart rate variability. Lercanidipine administration was well tolerated by patients.
артеріальна гіпертензія; лерканідипін; лікування
артериальная гипертензия; лерканидипин; лечение
arterial hypertension; lercanidipine; treatment
Вступ
Одним із нових антагоністів кальцію III покоління є лерканідипін, що завдяки високій ліпофільності й судинній селективності здатний забезпечувати антигіпертензивний ефект, що розвивається поступово й триває понад 24 години, отже, його достатньо приймати 1 раз на добу. На відміну від інших дигідропіридинових антагоністів кальцію він має дуже високу селективність щодо гладкої мускулатури судин, що перевищує спорідненість до інших типів гладкої мускулатури. Релаксуюча активність лерканідипіну щодо гладкої мускулатури аорти щурів була в 177 разів вищою, ніж щодо такої в сечовому міхурі, і в 8,5 раза вищою, ніж у кишечнику (для порівняння: нітрендипін має однакову активність щодо трьох типів тестованих тканин). При цьому співвідношення концентрації, необхідної для пригнічення скоротливості на 50 %, у кардіальній/судинній тканинах було вищим у лерканідипіну (730), ніж у лацидипіну (193), амлодипіну (95), фелодипіну (6) і нітрендипіну (3) [1–4].
Ефективність сучасних антигіпертензивних лікарських засобів передбачає можливість покращувати функціональний і структурний стан органів-мішеней. Органопротективні властивості лерканідипіну полягають у зменшенні маси міокарда лівого шлуночка [5], нефропротекції [6], ангіопротекції [7]. Важливо й те, що лерканідипін метаболічно нейтральний і навіть позитивно впливає на метаболізм ліпідів у хворих із м’якою й помірною артеріальною гіпертензією (АГ) і хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу [8, 9]. Препарат ефективний у хворих із м’якою, вираженою або резистентною АГ (у складі комбінованої терапії) [10], з ізольованою систолічною АГ, у жінок з АГ у постменопаузальному періоді, у пацієнтів із ЦД 2-го типу [11, 12], а також у літніх хворих [13].
Завдяки своїй вазоселективності лерканідипін має слабку кардіодепресивну активність (негативний інотропний ефект). Кардіодепресивна активність лерканідипіну була нижчою, ніж у фелодипіну (у 531 і 857 разів, за даними різних джерел), лацидипіну (в 12,5 раза) та амлодипіну (у 4,4 раза) в шлуночках серця кролів in vitro. При цьому в дослідженнях in vivo у кролів зареєстровано негативний інотропний ефект для ніфедипіну, але не для лерканідипіну [14, 15].
Незважаючи на порівняно короткий період напіввиведення, лерканідипін характеризується поступовим початком дії й довготривалим антигіпертензивним ефектом завдяки накопиченню в мембранах клітин. Як було показано в численних дослідженнях in vitro й ex vivo, лерканідипін знижує скоротливість в ізольованих зразках аорти щурів, аорти кролів і підшкірних артеріях людини. Антигіпертензивна активність лерканідипіну була продемонстрована in vivo у щурів і собак зі спонтанною АГ. Поступовий початок і достатня тривалість дії (середній час рівноважного стану ефекту становив 70–116 хв у концентраціях log-7 до log-10) значимо корелювали з високим ступенем ліпофільності (р < 0,05). Після прийому одноразової дози лерканідипіну 10 або 20 мг у пацієнтів з м’якою й помірною АГ зниження артеріального тиску (АТ) зберігалося впродовж 24 год, що було підтверджено під час амбулаторного моніторингу артеріального тиску [16, 17].
Після 8 тижнів терапії лерканідипіном значення специфічних маркерів симпатичної активації (частота серцевих скорочень (ЧСС), концентрація норадреналіну в плазмі), що були підвищені порівняно з початковими показниками тією ж мірою після прийому одноразової дози лерканідипіну 10 мг/добу або фелодипіну 10 мг/добу (в обох випадках р < 0,01), поверталися до початкових рівнів, на той час як при лікуванні фелодипіном цього не спостерігалося. Під час добре спланованого дослідження, що включало 60 пацієнтів з есенціальною АГ, було виявлено достовірне підвищення рівня норадреналіну в плазмі крові при прийомі ніфедипіну в лікарській формі гастроінтестинальної терапевтичної системи (GITS) у дозі 30–60 мг добу (р < 0,05), чого не відзначалося при прийомі лерканідипіну в дозі 10–20 мг/добу протягом 48 тижнів лікування. Це свідчить про те, що при терапії ніфедипіном GITS розвивається симпатична активація, а при лікуванні лерканідипіном — ні.
Під час непорівняльних і порівняльних клінічних досліджень у пацієнтів із м’якою помірною або тяжкою есенціальною АГ при лікуванні лерканідипіном (10 або 20 мг/добу протягом 2–16 тижнів) не відзначалося значимих змін параметрів електрокардіограми (ЕКГ). У цілому при терапії лерканідипіном не було виявлено будь-якого впливу препарату на ЧСС. Кількість пацієнтів, у яких на початку відзначалися шлуночкові і/або надшлуночкові аритмії, також значимо не змінилося впродовж 2 тижнів терапії лерканідипіном [18].
Порівняно з інгібітором рецепторів ангіотензину II лосартаном (50 мг/добу) на тлі прийому лерканідипіну в дозі 10 мг/добу протягом 12 місяців у 54 пацієнтів із м’якою й помірною АГ і супутнім цукровим діабетом 2-го типу достовірно зменшилася вираженість гіпертрофії лівого шлуночка (р < 0,05), що було підтверджено за допомогою ЕКГ. Дані двох досліджень також свідчать, що терапія лерканідипіном протягом 6–12 міс. приводить до зменшення маси міокарда лівого шлуночка в пацієнтів з есенціальною АГ тією ж мірою, що й терапія гідрохлортіазидом у дозі 25 мг/добу або еналаприлом [19].
Як і інші антагоністи кальцієвих каналів, лерканідипін має виражений антиатерогенний ефект, безпосередньо не пов’язаний з його антигіпертензивною активністю. У концентраціях 10–50 мкмоль/л лерканідипін дозозалежно інгібує проліферацію гладком’язових клітин артерій і їх міграцію in vitro і зменшує ступінь атеросклеротичного ураження судин у кролів із гіперхолестеринемією [20, 21].
Дослідження за участю хворих на АГ із ЦД 2-го типу або без цього супутнього захворювання показали, що лерканідипін має антиоксидантну активність. При прийомі лерканідипіну в дозі 10 мг/добу впродовж 16 тижнів було встановлено достовірне зменшення інтенсивності окислення ліпопротеїнів низької щільності в пацієнтів з АГ і ЦД (р < 0,001 порівняно з вихідними показниками), подібне до такого при терапії лоcартаном у дозі 50 мг/добу.
Лерканідипін є метаболічно нейтральним препаратом і навіть позитивно впливає на метаболізм ліпідів у пацієнтів з есенціальною АГ і хворих на ЦД 2-го типу з м’якою/помірною АГ. Як свідчать результати подвійних сліпих і одинарних сліпих рандомізованих досліджень, лерканідипін
(10–30 мг/добу протягом 24–48 тижнів) достовірно не змінює концентрації в сироватці крові пацієнтів з АГ загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів або аполіпопротеїнів А1 і В. Прийом лерканідипіну в дозі 10 мг/добу, як і лосартану в дозі 50 мг/добу, упродовж 16 тижнів достовірно не змінював ліпідний профіль у пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу.
Більше того, в одному з клінічних досліджень на тлі терапії лерканідипіном у дозі 10 мг/добу впродовж 6 міс. у пацієнтів з АГ було продемонстровано зниження рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і тригліцеридів (усі значення р < 0,001), а в іншому — зниження рівня ЗХС (р < 0,00005).
Лерканідипін може покращувати глікемічний профіль у пацієнтів з АГ і супутнім ЦД 2-го типу. Як було показано в одному з досліджень, прийом лерканідипіну в дозі 10 або 20 мг/добу протягом 8 тижнів призводить до зниження рівня глюкози крові натще, HbA1c і вмісту фруктозаміну в сироватці крові порівняно з вихідними даними (всі значення р < 0,001), а також покращує показники тесту толерантності до глюкози (р < 0,001). У додаткових дослідженнях було встановлено, що застосування лерканідипіну в дозі 10 мг/добу протягом 16 тижнів не впливає на рівні HbA1c, але через 6 міс. терапії обумовлює значне зниження рівня глюкози крові (р < 0,00005).
Лерканідипін має нефропротекторні властивості, що було показано в дослідженнях на щурах зі спонтанною АГ. Препарат може оптимізувати тиск у гломерулярних капілярах, а також індукувати вазодилатацію аферентних і еферентних гломерулярних артеріол у щурів після 12 тижнів застосування. Крім того, лерканідипін має здатність інгібувати гломерулярну гіпертрофію й покращувати морфологію звивистих канальців у щурів зі спонтанною гіпертензією.
У дослідженнях на щурах зі спонтанною АГ було продемонстровано вазодилатуючу дію лерканідипіну на різні відділи ниркових артеріол. Лерканідипін має здатність зменшувати ступінь звуження просвіту артерій, гальмувати процеси потовщення tunica media, зменшувати кількість сполучної тканини в середині адвентиції й викликати зворотний розвиток ремоделювання ниркових артеріальних гілок у щурів зі спонтанною АГ. На відміну від інших дигідропіридинових антагоністів кальцієвих каналів (манідипіну й нікардипіну), лерканідипін чинить вазодилатуючий вплив на артерії маленького калібру — діаметром < 25 мкм. У судинних сегментах діаметром 50–150 мкм лерканідипін викликає зворотний розвиток ремоделювання значно більшою мірою (р < 0,05), ніж манідипін і нікардипін.
У щурів зі спонтанною АГ на тлі застосування лерканідипіну було відзначено зменшення концентрації альбуміну в сечі; при використанні препарату також зменшувалася протеїнурія у щурів після субтотальної нефректомії.
Як і при вивченні інших антагоністів кальцієвих каналів, при терапії лерканідипіном не було відзначено достовірного впливу на співвідношення альбумін/креатинін в пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу, які приймали препарат протягом 16 тижнів. У даний час клінічні дослідження продемонстрували, що зниження АТ у пацієнтів із ЦД зменшує ризик кардіоваскулярних подій і смерті від нефропатії.
Незважаючи на однаковий антигіпертензивний ефект, лерканідипін достовірно рідше, ніж ніфедипін і амлодипін, викликає периферичні набряки в пацієнтів з АГ. У подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях показано, що прийом лерканідипіну в дозі 10 мг/добу протягом 12 тижнів обумовлює менше підвищення претибіального субкутанного тканинного тиску або об’єму «кісточка — стопа», ніж застосування ніфедипіну GITS у дозі 30 мг/добу (47,1 vs 90,4 % і 11,2 vs 21,9 %, р < 0,001 для обох порівнянь) і менше збільшення об’єму гомілок порівняно з прийомом амлодипіну в дозі 5–10 мг/добу протягом 8 тижнів — 5,3 мл vs 60,4 мл; р < 0,001 (обидва показники виміряні за допомогою методу об’ємного аналізу витіснення водою).
У проспективному багатоцентровому дослідженні за участю 538 пацієнтів з АГ (середній вік 60 років), які отримували лерканідипін у дозі 10 мг/добу (в комбінації з раміприлом у дозі 2,5 мг/добу в разі відсутності адекватного контролю АТ) протягом
6 міс., не було відзначено будь-яких змін у рівні тривожності хворих, хоча психосоматична симптоматика достовірно покращувалася до моменту завершення лікування порівняно з вихідними показниками (р <0,0005; обидва результати оцінені з використанням опитувальників для пацієнтів).
Важливість вивчення пружно-еластичних властивостей артерій була показана в дослідженні SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) 1991 р.,
у ньому було виявлено позитивний зв’язок між підвищенням рівня систолічного артеріального тиску (САТ) і збільшенням ризику виникнення несприятливих серцево-судинних подій, навіть якщо діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) був нормальним або зниженим. При цьому зниження САТ під впливом антигіпертензивної терапії приводило до зменшення смертності від всіх серцево-судинних подій, включно з фатальним інсультом та інфарктом міокарда [59]. Серед великої кількості методів дослідження пружно-еластичних властивостей артерій тільки прямі методи, засновані на визначенні швидкості поширення пульсової хвилі (ШППХ), мають достатню точність, відтворюваність, не потребують складних діагностичних процедур і математичних розрахунків і можуть бути використані для обстеження великої кількості хворих. Визначення ШППХ для визначення жорсткості артерій як органа-мішені у хворих з ізольованою систолічною гіпертензією похилого віку було включено в перелік методів дослідження для виявлення субклінічних уражень органів-мішеней у Рекомендаціях Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів 2007 року [40]. У вищезгаданих рекомендаціях говориться, що визначення ШППХ дозволяє виконати повну неінвазивну оцінку жорсткості артерій, є точною й простою технікою. Також було зауважено, що результати цього дослідження можуть мати значення при прогнозуванні загальної смертності, серцево-судинної захворюваності, коронарних подій і інсультів у хворих на гіпертонічну хворобу без ускладнень. Визначено, що значення ШППХ понад 12 м/с вважається надійним критерієм ураження судин у хворих на гіпертонічну хворобу середнього віку.
Найбільш вагомими прогностичними факторами контролю за ефективністю антигіпертензивної терапії на сьогодні вважаються показники центрального пульсового артеріального тиску (цПАТ) і центрального САТ (цСАТ). Як показали клінічні дослідження, саме цСАТ і цПАТ більшою мірою визначають прогноз, ніж АТ, виміряний на плечовій артерії [42, 51, 53]. Так, у дослідженні CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation) рівень цПАТ незалежно від інших факторів ризику асоціювався з гіршим перебігом захворювання [54]. Аналіз відмінностей між групами, у яких виникли або не виникли серцево-судинні ускладнення, у дослідженні SHS (Strong Heart Study) продемонстрував, що цПАТ > 50 мм рт.ст., але не пульсовий артеріальний тиск, виміряний на плечовій артерії, був незалежним предиктором виникнення кардіоваскулярних подій [60]. Супутні захворювання (ішемічна хвороба серця (ІХС), цукровий діабет, синдром обструктивного апное) і стани (дисліпідемія, куріння) супроводжуються збільшенням центрального АТ (ЦАТ). Окрім судинних ускладнень, цПАТ і цСАТ асоціюються з ураженням органів-мішеней (гіпертрофія лівого шлуночка, товщина комплексу інтима-медіа, діастолічна дисфункція лівого шлуночка, збільшення розміру лівого передсердя) і прогресуванням атеросклерозу.
Матеріали та методи
У дослідження було включено 20 пацієнтів із м’якою й помірною АГ (середній рівень САТ/ДАТ — 149,12 ± 1,42/91,92 ± 0,93 мм рт.ст.). Критеріями включення в дослідження були:
— вік чоловіків і жінок від 18 до 75 років;
— м’яка й помірна есенціальна артеріальна гіпертензія згідно з класифікацією ВООЗ (1999) (Міжнародного товариства з вивчення артеріальної гіпертензії) та Українського товариства кардіологів за умови, що в кінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення артеріального тиску, виміряного в першій половині дня в положенні сидячи, становили: офісний САТ ≥ 140 мм рт.ст., але < 180 мм рт.ст., офісний ДАТ ≥ 90 мм рт. ст. але < 110 мм рт.ст.;
— відсутність критеріїв виключення.
Критеріями виключення були: ангіоневротичний набряк в анамнезі, гіперкаліємія (> 5,5 ммоль/л) або гіпокаліємія (< 3,5 ммоль/л), гостра серцева недостатність, порушення серцевого ритму (хронічна фібриляція передсердь, часта екстра систолічна аритмія, шлуночкові або надшлуночкова тахікардія, тахікардія (ЧСС понад 100 уд/хв),
порушення атріовентрикулярної провідності, або синусова брадикардія, або синдром слабкості синусового вузла, наявність вад серця, вагітність або лактація, злоякісний перебіг артеріальної гіпертензії, вторинна артеріальна гіпертензія, виражена артеріальна гіпотонія (САТ нижче від 90 мм рт.ст.), бронхіальна астма, декомпенсовані захворювання печінки (рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) і аланінамінотрансферази (АЛТ) вище від верхньої межі норми в 3 рази), гостра або хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну сироватки крові ≥ 133 мкмоль/л), серцева недостатність II і вище функціонального класу (згідно з Нью-Йоркською класифікацією), інфаркт міокарда в анамнезі строком менше ніж 6 місяців до моменту включення в дослідження, гостре порушення мозкового кровообігу в анамнезі, наявність стенокардії напруження ІІІ–IV функціонального класу або вазоспастичної стенокардії, інфекційні й онкологічні захворювання, стани, що супроводжуються ендогенною депресією (чи наявність депресивних станів у сім’ї), цукровий діабет, ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) > 40 кг/м2),
виражені захворювання периферичних судин, синдром Рейно, стан після хірургічного втручання (менше від одного місяця), прийом стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів, контрацептивів, значні психічні розлади, неможливість відмінити попередню антигіпертензивну терапію, участь в іншому дослідженні.
Окрім того, більше від половини пацієнтів мали вперше виявлену АГ. Ті, які раніше лікувалися, найчастіше приймали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Також привертало увагу те, що більшість включених у дослідження пацієнтів мали підвищену швидкість поширення пульсової хвилі по артеріях еластичного типу (ШППХел) — середня величина швидкості перевищувала 12 м/с. Рівень центрального САТ був дещо нижчим від рівня офісного САТ. Це є цілком закономірним, адже з віком амплітуда поширення пульсової хвилі від аорти на периферію зменшується, а рівень АТ, що вимірюється на плечовій артерії, не завжди відображає центральний тиск [10, 13]. Різниця може досягати 2,7 кПа (20 мм рт.ст.) [46], як і в нашому дослідженні.
У 20 пацієнтів із м’якою й помірною АГ ми досліджували вплив лерканідипіну (Леркамен виробництва компанії «Берлін-Хемі», Німеччина) в дозі 20 мг один раз на добу на показники офісного АТ, АТ при добовому моніторуванні, на центральний АТ і пружно-еластичні властивості артерій.
Основні клініко-демографічні показники пацієнтів груп, що досліджувалися, подані в табл. 1.
Таблиця 1. Клініко-демографічна характеристика пацієнтів, які обстежувалися на початку дослідження (n = 20)
/11-1.jpg)
Примітки: 24 — середньодобовий показник; ВСР (LF/HF) — варіабельність серцевого ритму (відношення низько- і високочастотних доменів); ТІМ ЗСА — товщина комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії; ШППХм — швидкість поширення пульсової хвилі по артеріях м’язового типу; ХС ЛПДНЩ — холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності; ІА — індекс атерогенності.
Усім пацієнтам на початку та в кінці лікування проводили такі дослідження: вимірювання маси тіла й зросту, розрахунок індексу маси тіла. Діагноз надлишкової ваги тіла або ожиріння встановлювали відповідно до критеріїв ВООЗ (1997). Надлишкову вагу тіла встановлювали при значенні ІМТ від 25 до 29,9 кг/м2, ожиріння I ступеня — ІМТ від 30 до 34,9 кг/м2, ожиріння II ступеня — ІМТ від 35 до 39,9 кг/м2, ожиріння III ступеня — ІМТ більше ніж 40,0 кг/м2, проводили вимірювання офісних САТ, ДАТ і ЧСС, добове моніторування АТ (ДМАТ), визначення швидкості поширення пульсової хвилі по артеріях еластичного та м’язового типів, визначення центрального САТ, біохімічне дослідження крові (визначення рівнів калію, натрію, креатиніну, сечової кислоти, АЛТ, АСТ, білірубіну, глюкози), визначали ліпідний обмін, що включав визначення вмісту загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів високої щільності, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності, індекс атерогенності.
Вимірювання САТ та ДАТ проводили на початку дослідження, після семиденної (в разі необхідності) відміни усіх антигіпертензивних препаратів і в кінці лікування. Вимірювали АТ в положенні сидячи тричі з інтервалом 1–2 хвилини. Визначали середнє з трьох вимірів. ЧСС визначали після другого вимірювання.
Індекс маси тіла визначали за формулою: ІМТ = = маса тіла/(ріст)2, кг/м2.
Реєстрацію ЕКГ проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна). Визначали наявність загальноприйнятих ознак гіпертрофії лівого шлуночка (індекс Соколова (SV1 + RV5/RV6) > 35 мм, вольтажний індекс Корнелла (RaVL + SV3) > 28 мм у чоловіків і > 20 мм у жінок, індекс тривалості Корнелла (вольтаж помножити на тривалість) > 2400 мм • мс, індекс Ромхілта — Estes > 5 балів) і порушення ритму.
Методика добового моніторування артеріального тиску. ДМАТ проводили за допомогою апаратів АВРМ-04М (фірма «Медітек», Угорщина). Обробку даних проводили за допомогою програмного забезпечення апарата на персональному комп’ютері. Моніторування проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, вночі (з 22:00 до 6:00) — кожні 30 хвилин. Хворі вели звичний спосіб життя, з побутовими фізичними й психоемоційними навантаженнями. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний систолічний АТ, середньодобовий, денний, нічний діастолічний АТ, ЧСС. При аналізі ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували індекс часу (ІЧ), що характеризує часове перевантаження тиском протягом доби й визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 18,6/11,9 кПа (140/90 мм
рт.ст.) вдень і 15,9/10,6 кПа (120/80 мм рт.ст.) вночі. Також визначали індекс навантаження тиском (індекс площі — ІП), що є площею між кривою підвищеного АТ і лінією межі норми, а також індекс варіабельності (СВ), який обчислювали як стандартне відхилення величини АТ. Крім того, за допомогою програмного забезпечення вираховували добовий індекс (ДІ) — відсоток зниження нічного АТ порівняно з денним. За норму прийняли значення артеріального тиску, рекомендовані в 1998 році Американським національним комітетом з питань діагностики й лікування АГ у шостих рекомендаціях: для середнього денного САТ — 17,9 кПа (135 мм рт.ст.), для середнього денного ДАТ — 11,3 кПа (85 мм рт.ст.). У 1999 році експерти ВООЗ і Міжнародного товариства з вивчення гіпертензії рекомендували до використання як норми показники артеріального тиску для середнього добового САТ — 16,6 кПа (125 мм рт.ст.), для середнього добового ДАТ — 10,6 кПа (80 мм рт.ст.).
Індекс часу (навантаження тиском) розраховували як відсоток вимірів, які перевищують нормальні показники. Індекс часу для систолічного АТ до 20 % вважається нормальним, а для діастолічного АТ — до 15 % (White, 1989). Динаміка індексу навантаження тиском дає змогу оцінити адекватність лікування.
При оцінці добового ритму АТ нормальним вважається зменшення АТ вночі під час сну на 10–20 % порівняно з денним періодом. Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ, або добовий індекс, розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):
ДІ = (серАТдень – серАТніч) ´ 100% /серАТдень,
де серАТдень — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ),
серАТніч — середньонічний АТ (САТ чи ДАТ).
Критерії оцінки доброго ритму АТ:
а) нормальне зниження АТ вночі (dipper) — 10–20 %;
б) недостатнє зниження (non-dipper) — 0–10 %;
в) підвищений ступінь нічного зниження (hyper-dipper) — понад 20 %;
г) стійке підвищення АТ вночі (night-peaker) — нічний АТ більший від денного.
Варіабельність АТ є важливою детермінантою ураження органів-мішеней. Крім того, існують непрямі докази того, що збільшення варіабельності АТ несприятливо впливає на число серцево-судинних ускладнень і смертність. Варіабельність САТ і ДАТ розраховували як стандартне відхилення від середнього значення, тобто як коефіцієнт варіабельності середньої величини САТ і ДАТ за добу, день, ніч.
Оцінювали стан вегетативної нервової системи (ВНС), досліджуючи варіабельність серцевого ритму (ВСР). Найбільш інформативним, сучасним і водночас неінвазивним методом оцінки вегетативного статусу є аналіз ВСР, що широко застосовується при дослідженні нейровегетативної регуляції при захворюваннях серцево-судинної системи [62–66], у тому числі при АГ [64]. Зниження загальної потужності ВСР, що має місце при АГ, свідчить про порушення вегетативного контролю серцевої діяльності і є несприятливим фактором прогнозу захворювання [67–70].
Циркадна функціональна активність органів і систем є універсальним діагностичним критерієм загального стану організму [71–75]. Маніфестація багатьох небезпечних станів (інфаркт міокарда, інсульт, раптова смерть тощо) тісно асоційована з добовою періодичністю [76–78].
Вивчали спектральні показники ВСР на основі швидкого перетворення Фур’є — як співвідношення низько- і високочастотних доменів (Low Frequency/High Frequency (LF/HF), безроз.), де LF — потужність ділянки низькочастотних коливань (у діапазоні від 0,05 до 0,15 Гц на 1 мс2), що відображає в основному вплив симпатичної ланки ВНС; HF — потужність області високочастотних коливань (у діапазоні від 0,15 до 0,40 Гц на 1 мс2), що свідчить в основному про парасимпатичну складову вегетативної регуляції; LF/HF — міра симпатовагального тонусу.
ШППХ і центральний АТ визначалися на апараті Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралія), з’єднаному з персональним комп’ютером, що дозволяє проводити аналіз форми пульсової хвилі й визначати ШППХел і ШППХм. П’єзодатчики встановлювали на загальній правій артерії, стегновій артерії й радіальній артерії правого передпліччя під візуальним (на моніторі) й автоматичним конт-ролем якості, що здійснювався за відповідною програмою приладу. Час запізнення пульсової хвилі й швидкість поширення пульсової хвилі, центральний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу після введення величини відстані між датчиками, що вимірювалася сантиметровою смужкою. Для оцінки пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу ШППХ визначали на сегменті «сонна артерія — стегнова артерія», для оцінки пружно-еластичних властивостей артерій м’язового типу — на сегменті «сонна артерія — радіальна артерія». Окрім ШППХ, визначали також центральний АТ за допомогою програмного забезпечення приладу на основі показників артеріального тиску на плечовій артерії й форми отриманої пульсової хвилі у висхідній аорті (формула визначена виробником, проведена стандартизація при інтрааортальному вимірюванні артеріального тиску).
За даними літератури, проведення аналізу пульсової хвилі в пацієнтів з різними факторами ризику виявило, що незалежно від рівня АТ індекс приросту (АІх) підвищується з віком, у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу й гіперхолестеринемією [51, 53, 57]. У багатьох клінічних проспективних дослідженнях (ASCOT, SEARCH, FIELD та інших) вивчалося прогностичне значення АІх. Виявилося, що приріст величини індексу на 10 %, супроводжується збільшенням ризику виникнення серцево-судинних подій у 1,28 раза, незалежно від інших факторів [46]. При цьому в пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності вплив індексу приросту на прогноз не залежав від величини ШППХ [53].
Результати та обговорення
У групі монотерапії лерканідипіном зниження офісних САТ/ДАТ становило 12,35/8,18 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), ЧСС зросла на 4,72 уд/хв.
Загалом цільовий офісний АТ < 140/90 мм рт.ст. було досягнуто в 76,47 % хворих на фоні лікування монотерапією лерканідипіном, при добовому моніторуванні АТ < 130/80 мм рт.ст. було досягнуто в 76,47 %.
У групі пацієнтів, які лікувалися лерканідипіном, за даними ДМАТ, поданими в табл. 2, спостерігалося достовірне зниження середньодобових показників САТ/ДАТ — на 8,65 ± 1,91/9,06 ± 2,17 мм рт.ст., р < 0,01 для обох значень, а також достовірно зросла ЧСС у нічний час — на 5,05 ± 1,86 уд/хв, р < 0,05. Достовірними були зменшення індексу часу для САТ і ДАТ за весь період, за денний період, зменшення нічного ДАТ.
/13-1.jpg)
У літературі [62–65, 69, 76, 78] широко висвітлено варіабельність серцевого ритму при АГ. Вказується, що для пацієнтів із гіпертензією порівняно зі здоровими добровольцями характерне зниження загальної потужності ВСР і збільшення симпатовагального балансу (2,3–3,0) за рахунок підвищення активності симпатичної частини ВНС і/або пригнічення парасимпатичної. Є також дані [72, 74], що свідчать про зниження потужності обох ланок регуляторної системи, оскільки зниження парасимпатичного відділу є більш істотним, це призводить до відносної симпатикотонії.
ВСР вивчалась різними дослідниками. Так, Fumiharu Togo та Masaya Takahash провели систематичний огляд, що оцінює й узагальнює зв’язок особливостей роботи із варіабельністю серцевого ритму в працівників. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів і Північноамериканського товариства електрофізіології ними були розглянуті дослідження, що включали аналіз таких показників ВСР: NN, SDNN, індекс SDNN, корінь середньоквадратичної різниці послідовних інтервалів NN (RMSSD), інтегровані спектральні показники високої (HF > 0,15 Гц) і низької частоти (LF від 0,04 до 0,15 Гц) і LF/HF. Були розглянуті й визначені як значимі й асоційовані зі змінами потужності HF такі фактори: фізико-хімічні (небезпечні умови праці та вплив токсичних речовин), психосоціальне навантаження (стреси на роботі) і ненормований робочий час. Ці дані вказують, що дослідження парасимпатичної діяльності нервової системи мають велике значення в запобіганні захворюванням серцево-судинної системи. Зокрема, автори пропонують використовувати дуже низькі й наднизькі частотні компоненти ВСР для оцінки здоров’я працівників [62].
Стан вегетативної нервової системи вивчався в різних групах хворих. Так, G. Piccirillo et al. (1996) оцінювали вплив віку на симпатичну активацію у хворих з артеріальною гіпертензією, чутливою до концентрації солі. Було встановлено, що АГ, чутлива до концентрації солі, ймовірно, пов’язана із симпатичною гіперактивністю в пацієнтів молодого й середнього віку, у літніх людей такого зв’язку виявити не вдалося. Отже, симпатична активність зменшується з віком, і це швидше відбувається при супутній АГ [63].
Значно меншу середньо- й високочастотну варіабельність серцевого ритму у хворих на АГ порівняно з хворими на ЦД виявили у своїй роботі T.M. Salo et al. (1996). Вік і наявність ней-ропатії також виявились важливими факторами, що визначають мінливість серцевого ритму. Було встановлено, що метопролол знижує ВСР у низькочастотному й середньочастотному діапазонах навіть після поправки на зміну частоти серцевих скорочень, на той час як еналаприл істотно не змінює ВСР. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом і нейропатією метопролол майже не впливає на ВСР. Через це інгібітор АПФ, що є більш нейтральним з точки зору контролю вегетативної регуляції серцевої діяльності, можна розглядати як засіб альтернативного лікування таких пацієнтів [64].
H.B. Wang, Q. Shi, С. Zhang вивчали взаємозв’язок розвитку гіпертонічної гіпертрофії лівого шлуночка з варіабельністю серцевого ритму. Ними було доведено, що комбіноване лікування препаратами рецепторів ангіотензину, діуретиками й блокаторами β1-рецепторів приводить до стабільного зниження АТ, підвищення варіабельності серцевого ритму й зменшення гіпертонічної гіпертрофії лівого шлуночка [65].
P.A. Lotufo, L. Valiengo, I.M. Benseñor, A.R. Brunoni провели систематичний пошук у Medline та інших базах даних, ключовими словами були: «епілепсія», «протисудомні», «варіабельність ритму серця», «блукаючий нерв» і «автономна нервова система». За його результатами автори підтвердили й розширили гіпотезу про симпатичний дисбаланс при епілепсії, що вирізняється більш низькими значеннями HF, SDNN і RMSSD порівняно з контрольною групою. Крім того, була відзначена тенденція до більш високих значень HF у пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування. Як низькочастотні (LF), так і високочастотні (HF) показники є прогностичними факторами захворюваності й смертності від серцево-судинних захворюваннях. Результати підкреслюють важливість дослідження вегетативної функції в пацієнтів з епілепсією в клінічній практиці. Оцінка ВСР може бути також корисною при плануванні медикаментозного лікування [66].
L.X. Li, W. Tang, B.J. Chen, T. Wang проаналізували взаємозв’язок між варіабельністю серцевого ритму й артеріальним тиском у хворих, які перебувають на перитонеальному діалізі. ВСР суттєво відрізнявся в пацієнтів на перитонеальному діалізі: у пацієнтів зі зниженим АТ мала місце активація парасимпатичної нервової системи, на той час як активація симпатичної нервової системи спостерігалась у пацієнтів із підвищеним АТ. Отже, NF є незалежним показником, пов’язаним з рівнем артеріального тиску [67].
K.S. Weston, J.W. Sacre, C.L. Jellis, J.S. Coombes співвіднесли наявність і тяжкість вегетативної дисфункції у хворих на цукровий діабет 2-го типу з підвищеною реакцією артеріального тиску на фізичні навантаження. Зниження варіабельності серцевого ритму після фізичних вправ у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з підвищеною відповіддю артеріального тиску на фізичні навантаження говорить про наявність доклінічної вегетативної дисфункції, опосередкованої порушенням модуляції блукаючого нерва [68].
/13-2.jpg)
/14-1.jpg)
На сьогодні бракує інформації щодо кореляції між факторами ризику серцево-судинних ускладнень і показниками діяльності вегетативної нервової системи у дітей. Y. Zhou, G. Xie, J. Wang, S. Yang встановили, що збільшення числа серцево-судинних факторів ризику було пов’язано з прогресуючим зниженням SDNN, RMSSD, LF і HF. Систолічний артеріальний тиск негативно корелює з SDNN, RMSSD, LF і HF. Індекс ожиріння негативно корелює з RMSSD і HF. Зміни діяльності автономної нервової системи зростають зі збільшенням числа факторів ризику серцево-судинних захворювань [69].
В. Eryonucu, М. Bilge, N. Güler, І. Uygan досліджували вплив діяльності вегетативної нервової системи на підвищену відповідь систолічного артеріального тиску під час фізичних навантажень у здорових людей [70]. А група дослідників на чолі з H. Evrengul, Н. Tanriverdi, S. Kose, В. Amasyali, А. Kilic, Т. Celik, Н. Turhan досліджувала взаємо-зв’язок між відновленням частоти серцевих скорочень і варіабельністю серцевого ритму у хворих на ішемічну хворобу серця. Вони дійшли висновку, що показники відновлення частоти серцевих скорочень і варіабельність серцевого ритму значно знижуються у хворих на ІХС. Зниження ЧСС відбувається паралельно зі змінами в параметрах ВСР, що можуть бути легко виміряні у фазі відновлення навантажувального тесту й використані для виявлення зниження парасимпатичної тонусу й оцінки вегетативного балансу в пацієнтів з ІХС [71].
G. Piccirillo, E. Viola, M. Nocco, E. Santagada, M. Durante, C. Bucca, V. Marigliano досліджували автоматичну модуляцію частоти серцевих скорочень і артеріального тиску у хворих на АГ із симптомами тривоги. Аналіз показав істотний зв’язок між рівнем тривоги й дисперсією QT (R = 0,27, P < 0,001), індексом маси міокарда лівого шлуночка (R = 0,26, P < 0,001) і HF (R = –0,18, P < 0,05) (оцінка тривоги = 0,15 × мс2 + 0,07 г/м2 –
– 0,001 мс – 14,6). Але не виявили істотного зв’язку між іншими спектральними і неспектральними змінами [72].
G. Piccirillo, F. Vetta, Е. Viola, Е. Santagada, S. Ronzoni, М. Cacciafesta, М. Marigliano оцінювали вегетативну регуляцію серцево-судинної діяльності у хворих з ожирінням. Ожиріння збільшує симпатичну регуляцію артеріального тиску, але зменшує регуляцію серцевого ритму. Пацієнти з ожирінням мали високі рівні норадреналіну в плазмі й низькі рівні LF серцевого ритму, що може
відображати зниження чутливості адренорецепторів у таких хворих [73].
G. Piccirillo, M.R. Munizzi, F.L. Fimognari, V. Marigliano у своїй роботі отримали результати, які підтверджують посилення симпатичної активності у хворих на АГ. Вони також вказують на тісний зв’язок між індексом маси лівого шлуночка й спектральними індексами активації симпатичної нервової системи [74].
/15-1.jpg)
B. Valera et al. (2011) досліджували вплив ртуті на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень і варіабельність серцевого ритму у французьких полінезійців. Встановили, що підвищений рівень ртуті пов’язаний зі зниженням ВСР серед підлітків Французької Полінезії, хоча значимого зв’язку між ЧСС і BСP серед підлітків порівняно з дорослими не спостерігалося [75].
Н. Tsuji et al. (1994) проаналізували зниження варіабельності ритму серця й ризик смертності серед хворих у Фремінгемському дослідженні й показали, що оцінка варіабельності серцевого ритму має прогностичне значення на додаток до оцінки традиційних факторів ризику [76].
J.P. Singh et al. (1998) установили, що в пацієнтів з АГ ВСР знижується. Серед нормотензивних чоловіків зниження ВСР було пов’язане з вищим ризиком розвитку АГ. Ці дані узгоджуються з гіпотезою, що вегетативна дисрегуляція має істотне значення на ранній стадії АГ [77].
К. Gyung-Mee, W. Jong-Min досліджували фактори, що визначають варіабельність серцевого ритму серед здорового корейського населення. Використовуючи дуже велику вибірку здорових людей, вони відмітили, що вік і стать повинні розглядатися як незалежні фактори, які визначають ВСР [78].
Н. Kinoshita et al. (2009) порівнювали вплив ефонідипіну й мібефрадилу на виживання й виникнення аритмій у трансгенних мишей (dnNRSF-TG) із дилатаційною кардіоміопатією. Виявили, що блокада T-типу Са2+-каналів зменшує дисбаланс вегетативної нервової системи й кількість аритмій у мишей з модельованою дилатаційною кардіоміопатією. Також блокада T-типу Са2+-каналів запобігає раптовій смерті в мишей, які перенесли інфаркт міокарда. Ці результати показують, що блокада T-типу Са2+-каналів є потенційно корисним підходом щодо запобігання раптовій смерті в пацієнтів із серцевою недостатністю [79].
Як показали клінічні дослідження, саме центральний САТ і центральний ПАТ більшою мірою визначають прогноз, ніж АТ, виміряний на плечовій артерії. Так, у дослідженні CAFЙ (Conduit Artery Function Evaluation) рівень цПАТ незалежно від інших факторів ризику асоціювався з гіршим перебігом [53]. Аналіз відмінностей між групами, у яких виникли або не виникли серцево-судинні ускладнення, у дослідженні продемонстрували, що цПАТ > 50 мм рт.ст., але не ПАТ, виміряний на плечовій артерії, був незалежним предиктором виникнення кардіоваскулярних подій. Окрім судинних ускладнень, цПАТ і цСАТ визначають ураження інших органів-мішеней, а саме: гіпертрофію лівого шлуночка, товщину комплексу інтима-медіа, діастолічну дисфункцію лівого шлуночка, збільшення розміру лівого передсердя й прогресування атеросклерозу. Супутні захворювання (ІХС, цукровий діабет, синдром обструктивного апное) і стани (дисліпідемія, куріння) супроводжуються збільшенням центрального АТ. Існують також расові відмінності: у чорних молодих людей центральний АТ вище, ніж у білих, що може пояснювати деякі відмінності в частоті виникнення тих або інших серцево-судинних подій.
/17-1.jpg)
У декількох дослідженнях останнього десятиріччя було показано, що різні антигіпертензивні препарати при однаковому зниженні АТ на плечовій артерії мають різний вплив на частоту виникнення серцево-судинних ускладнень [46, 48, 51, 53, 54]. При цьому висловлювалася думка, що переваги деяких препаратів пов’язані з АТ-незалежними ефектами. Але з багатьох короткострокових досліджень відомо, що різні класи антигіпертензивних препаратів по-різному впливають на вигляд (морфологію) пульсової хвилі та, відповідно, на параметри центральної гемодинаміки при однаковому впливі на АТ на плечовій артерії. І саме недостатня кількість даних у широкомасштабних дослідженнях щодо впливу різних препаратів на центральний АТ й породила багато дискусій щодо «унікальності» деяких з них. Цих дискусій стало значно менше після того, як завдяки застосуванню валідної неінвазивної методики оцінки центрального АТ з’явилися результати дослідження CAFÉ. Це дослідження було частиною великого дослідження ASCOT, і в ньому вперше продемонстровано, що різниця у впливі на прогноз двох режимів лікування (на основі атенололу й амлодипіну) була пов’язана з різницею у впливі на центральний АТ і морфологію пульсової хвилі. Окрім дослідження CAFÉ, з’явилися дані декількох інших рандомізованих спостережень, у яких продемонстровано переваги одних препаратів над іншими щодо зниження саме цСАТ і цПАТ. Навіть більш детальний аналіз результатів дослідження LIFE показав, що між групами лікування існувала різниця в зниженні ПАТ на користь лосартану [80]. А при порівнянні раміприлу й атенололу в дослідженні К. Hirata виявилося, що раміприл на 5 мм рт.ст. більше знижував аортальний АТ, ніж атенолол, що ставить під сумніви висновок дослідження НОРЕ — про позитивний впливу раміприлу поза його властивістю знижувати
АТ [81].
/17-2.jpg)
У гіпертензивних пацієнтів навіть без інших ознак кардіоваскулярних захворювань ШППХ виявилася предиктором розвитку несприятливих подій. Тобто вона є класичним фактором ризику, незалежним від інших. При цьому особливо поганим є прогноз у пацієнтів із величиною ШППX більше ніж 12 і 20 м/с [40]. У пацієнтів із цукровим діабетом при однаковому рівні САТ кількість смертей була більшою серед осіб, у яких ШППХ була більшою за середню в популяції [51, 83, 84]. У хворих з нирковою недостатністю, як відомо, є дуже високий ризик виникнення серцево-судинних подій і загальної смертності. При цьому в дослідженні J. Blacher et al. виявилося, що ШППХ по артеріях еластичного типу була незалежним фактором ризику загальної смертності й несприятливих подій у хворих із кінцевою стадією ниркової недостатності [85, 86]. Зменшення ШППХ в обстежених хворих у даному дослідженні на 1 м/с під впливом терапії призводило до зменшення загальної смертності на 29 %.
Висновки
1. За даними офісного вимірювання АТ, лікування на основі лерканідипіну 20 мг приводило до достовірного зниження офісного САТ/ДАТ на 12,35/8,18 мм рт.ст.
2. За даними добового моніторування АТ, лікування на основі лерканідипіну 20 мг достовірно знижувало середньодобовий САТ/ДАТ на 8,65/9,06 мм рт.ст.
3. Центральний артеріальний тиск на фоні лікування лерканідипіном 20 мг знизився достовірно на 12,18 мм рт.ст.
4. Частка пацієнтів, у яких було досягнуто цільові рівні офісного АТ і АТ при ДМАТ, була однаковою й становила 76,47 %.
5. Не спостерігалося достовірного впливу терапії лерканідипіном на зміни варіабельності серцевого ритму.
6. Прийом лерканідипіну добре переносився хворими.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
1. Barrios V., Navarro A., Esteras A., Luque M., Romero J., Tamargo J., Prieto L., Carrasco J.L., Herranz I., Navarro-Cid J., Ruilope L.M.; Investigators of ELYPSE Study (Eficaciade Lercanidipino Perfilde Seguridad). Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y suPerfil de Seguridad // Blood Press. — 2002. — Vol. 11(2). — P. 95-100.
2. Borghi C. Lercanidipine in hypertension // Vasc. Health Risk Manag. — 2005. — Vol. 1(3). — P. 173-182.
3. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place of lercanidipine? // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2009 Aug. — Vol. 5(8). — P. 981-987.
4. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine // Curr. Med. Res Opin. — 2013 Dec. — Vol. 29(12). — P. 1727-1735.
5. Corsini A., Bonfatti M., Quarato P., Accomazzo M.R., Raiteri M., Sartani A., Testa R., Nicosia S., Paoletti R., Fumagalli R. Effect of the new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers on the migration and proliferation of arterial myocytes // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1996 Nov. — Vol. 28(5). — P. 687-694.
6. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine // Curr. Med. Res Opin. — 2013 Dec. — Vol. 29(12). — P. 1727-1735.
7. Cesarone M.R., Incandela L., Ledda A., De Sanctis M.T., Steigerwalt R., Pellegrini L., Bucci M., Belcaro G., Ciccarelli R. Pressure and microcirculatory effects of treatment with lercanidipine in hypertensive patients and in vascular patients with hypertension // Angiology. — 2000 Aug. — Vol. 51 (8 Pt 2). — P. 53-63.
8. Corsini A., Accomazzo M.R., Canavesi M., Sartani A., Testa R., Catapano A.L., Fumagalli R., Paoletti R., Bernini F. The new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers affect major processes of atherogenesis in vitro: is calcium entry involved? // Blood Press. Suppl. — 1998. — Vol. 2. — P. 18-22.
9. Farah R., Shurtz-Swirski R., Khamisy-Farah R. Lercanidipine effect on polymorphonuclear leukocyte-related inflammation and insulin resistance in essential hypertension patients // Cardiol. Ther. — 2012 Dec. — Vol. 1(1). — P. 4.
10. Cicero A.F., Gerocarni B., Rosticci M., Borghi C. Blood pressure and metabolic effect of a combination of lercanidipine with different antihypertensive drugs in clinical practice // Clin. Exp. Hypertens. — 2012. — Vol. 34(2). — P. 113-117.
11. Haller H., Cosentino F., Lüscher T.F. Endothelial dysfunction, hypertension and atherosclerosis. A review of the effects of lacidipine // Drugs R.D. — 2002. — Vol. 3(5). — P. 311-323.
12. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A., Leonardi A. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties // Blood Press. Suppl. — 1998. — Vol. 2. — P. 10-17.
13. Maксимов М.Л., Maлыхина А.И. Клиническая эффективность блокатора медленных кальциевых каналов третьего поколения лерканидипина в лечении больных артериальной гипертонией // Kaрдиология. — 2013. — Т. 53, № 6. — С. 85-90.
14. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine: a review of its use in hypertension // Drugs. — 2000 Nov. — Vol. 60(5). — P. 1123-1140.
15. Meier P., Burnier M. Lercanidipine, a third generation calcium antagonist. Which advantages? // Rev. Med. Suisse. — 2006 Sep 13. — Vol. 2(78) — P. 2047-2050, 2052-2053.
16. Mинушкина Л.О., Иосава И.K. Лерканидипин в лечении артериальной гипертензии // Kaрдиология. — 2012. — Т. 52, № 12. — С. 70-74.
17. Omboni S., Zanchetti A. Antihypertensive efficacy of lercanidipine at 2.5, 5 and 10 mg in mild to moderate essential hypertensives assessed by clinic and ambulatory blood pressure measurements. Multicenter Study Investigators // J. Hypertens. — 1998 Dec. — Vol. 16 (12 Pt 1). — P. 1831-1838.
18. Sakurai-Yamashita Y., Harada N., Niwa M. Lercanidi-pine rescues hippocampus pyramidal neurons from mild ischemia-induced delayed neuronal death in SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. — 2011 May. — Vol. 31(4). — P. 561-567.
19. Rachmani R., Levi Z., Zadok B.S., Ravid M. Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a rando-mized, prospective crossover study // Clin. Pharmacol. Ther. — 2002 Sep. — Vol. 72(3). — P . 302-307.
20. Yeh J.L., Hsu J.H., Liang J.C., Chen I.J., Liou S.F. Lercanidipine and labedipinedilol — A attenuate lipopolysaccharide/interferon-γ-induced inflammation in rat vascular smooth muscle cells through inhibition of HMGB1 release and MMP-2, 9 activities // Atherosclerosis. — 2013 Feb. — Vol. 226(2). — P. 364-372.
21. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M., Neiss A., Mancia G., Dal Palù C., Hansson L., Magnani B., Rahn K.H., Reid J.L., Rodicio J., Safar M., Eckes L., Rizzini P.; European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. — 2002 Nov 5. — Vol. 106(19). — P. 2422-2427.
22. Радченко Г.Д., Міхєєва К.В., Сіренко Ю.М., Кушнір С.М., Пономарьова Г.В. Ефективність лікування на основі препарату Лоріста-НД — лозартан 100 мг + гідрохлортіазид 25 мг — порівнянно з комбінацією бісопролол 10 мг + гідрохлортіазид 25 мг у пацієнтів з помірною та тяжкою артеріальною гіпертензією: дослідження ЕЛІЗА (результати 6-місячного спостереження) // Артеріальна гіпертензія. — 2010. — № 6. — С. 23-35.
23. Karaca I., Coşkun N., Yavuzkir M., Ilkay E., Dağli N., Işik A., Balin M., Akbulut M., Arslan N. Effect of diltiazem and metoprolol on left atrial appendix functions in patients with nonvalvular chronic atrial fibrillation // Anadolu Kardiyol. Derg. — 2007 Mar. — Vol. 7(1). — P. 37-41.
24. Kawano Y., Makino Y., Okuda N., Takishita S., Omae T. Effects of diltiazem retard on ambulatory blood pressure and heart rate variability in patients with essential hypertension // Blood Press. Monit. — 2000 Jun. — Vol. 5(3). — P. 181-185.
25. Luk J.H., Walsh B., Yasbin P. Safety and efficacy of prehospital diltiazem // West J. Emerg. Med. — 2013 May. — Vol. 14(3). — P. 296-300.
26. Mackenzie I.S., McEniery C.M., Dhakam Z., Brown M.J., Cockcroft J.R., Wilkinson I.B. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension // Hypertension. — 2009 — Vol. 54(2). — P. 409-413.
27. Bevan R.D., Bevan J.A., Frazee J.G. Diltiazem protects against functional changes in chronic cerebrovasospasm in monkeys // Stroke. — 1988 Jan. — Vol. 19(1). — P. 73-79.
28. Wright J.T. Jr, Sica D.A., Gana T.J., Bohannon K., Pascual L.G., Albert K.S. Antihypertensive efficacy of night-time graded-release diltiazem versus morning amlodipine in African Americans // Am. J. Hypertens. — 2004 Sep. — Vol. 17(9). —
P. 734-742.
29. Yano M., Kumada T., Matsuzaki M., Kohno M., Hiro T., Kohtoku S., Miura T., Katayama K., Ozaki M., Kusukawa R. Effect of diltiazem on aortic pressure-diameter relationship in dogs // Am. J. Physiol. — 1989 Jun. — Vol. 256 (6 Pt 2). — P. 1580-1587.
30. Watts R.W., Wing L.M. A placebo-controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essential hypertension using 24-h ambulatory monitoring // Blood Press. — 1998 Jan. — Vol. 7(1). — P. 25-30.
31. Whelton A., Eff J., Magner D.J. Sustained antihypertensive activity of diltiazem SR: double-blind, placebo-controlled study with 24-hour ambulatory blood pressure monitoring //J. Clin. Pharmacol. — 1992 Sep. — Vol. 32(9). — P. 808-815.
32. Pool P.E., Massie B.M., Venkataraman K., Hirsch A.T., Samant D.R., Seagren S.C., Gaw J., Salel A.F., Tubau J.F. Diltiazem as monotherapy for systemic hypertension: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial // Am. J. Cardiol. — 1986 Feb 1. — Vol. 57(4). — P. 212-217.
33. Barner H.B., Jellinek M., Standeven J.W., Menz L.J., Hahn J.W. Cold blood-diltiazem cardioplegia // Ann. Thorac. Surg. — 1982 Jan. — Vol. 33(1). — P. 55-63.
34. Chrysant S.G., Miller E. Effects of atenolol and diltiazem-SR on exercise and pressure load in hypertensive patients // Clin. Cardiol. — 1994 Dec. — Vol. 17(12). — P. 670-674.
35. Betocchi S., Piscione F., Losi M.A., Pace L., Boccalatte M., Perrone-Filardi P., Cappelli-Bigazzi, Briguori C., Manganelli F., Ciampi Q., Salvatore M., Chiariello M. Effects of diltiazem on left ventricular systolic and diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. — 1996 Aug 15. — Vol. 78(4). — P. 451-457.
36. Chern M.S., Lin F.C., Wu D. Comparison of clinical efficacy and adverse effects between extended-release felodipine and slow-release diltiazem in patients with isolated systolic hypertension // Changgeng Yi Xue Za Zhi. — 1999 Mar. — Vol. 22(1). — P. 44-51.
37. Cholley B.P., Lang R.M., Korcarz C.E., Shroff S.G. Smooth muscle relaxation and local hydraulic impedance properties of the aorta // J. Appl. Physiol. — 2001 Jun. — Vol. 90(6). — P. 2427-2438.
38. Coca A., Sobrino J., Soler J., Módol J., Palos M.A., Mínguez A., Esqúe J., Plana J., Cases M., Closas J., de la Sierra A. Trough-to-peak ratio and circadian blood pressure profile after treatment with once-daily extended-release diltiazem, 240 mg, in patients with mild-to-moderate essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1997 Mar. — Vol. 29(3). — P. 316-322.
39. Хвороби системи кровообігу як медико-соціальна і суспільно-політична проблема: Аналітично-статистич. посібник / Під ред. В.М. Коваленка, В.М. Корнацького. — К., 2014. — С. 115.
40. 2007 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.
41. Raicu M., Pojoga L., Simionescu N., Simionescu M. Differential effect of two calcium channel blockers nifedipine and diltiazem on atherogenesis in hypercholesterolemic hamster //J. Submicrosc. Cytol. Pathol. — 1996 Apr. — Vol. 28(2). — P. 265-275.
42. Raicu M., Pojoga L., Simionescu N., Simionescu M. The effect of ACE inhibitors on atheroma formation is potentiated by association with a calcium channel blocker. A biochemical and ultrastructural study // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. — 1997 Jul. — Vol. 29(3). — P. 317-328.
43. Richard S. Vascular effects of calcium channel antagonists: new evidence // Drugs. — 2005. — Vol. 65(2). — P. 1-10.
44. Sakurai-Yamashita Y., Harada N., Niwa M. Lercanidipine rescues hippocampus pyramidal neurons from mild ischemia-induced delayed neuronal death in SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. — 2011 May. — Vol. 31(4). — P. 561-567.
45. Scholze J.E. Differential therapy with calcium antagonists // Herz. — 2003 Dec. — Vol. 28(8). — P. 754-763.
46. De Ciuceis C., Salvetti M., Rossini C., Muiesan M.L., Pai-ni A., Duse S., La Boria E., Semeraro F., Cancarini A., Rosei C.A., Sarkar A., Ruggeri G., Caimi L., Ricotta D., Rizzoni D., Rosei E.A. Effect of antihypertensive treatment on microvascular structure, central blood pressure and oxidative stress in patients with mild essential hypertension // J. Hypertens. — 2014 Mar. — Vol. 32(3). — P. 565-574.
47. Horwitz L.D., Weinberger H.D., Clegg L. Comparison of amlodipine and long-acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension // Am. J. Hypertens. — 1997 Nov. — Vol. 10(11). — P. 1263-1269.
48. Mackenzie I.S., McEniery C.M., Dhakam Z., Brown M.J., Cockcroft J.R., Wilkinson I.B. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension // Hypertension. — 2009 Aug. — Vol. 54(2). — P. 409-413.
49. Nayler W.G. Review of preclinical data of calcium channel blockers and atherosclerosis // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33 (Suppl 2). — P. 7-11.
50. Paoletti R., Bernini F., Corsini A., Soma M.R. The antiatherosclerotic effects of calcium antagonists // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. — Vol. 3. — P. 6-10.
51. Woźnicka-Leśkiewicz L., Posadzy-Małaczyńska A., Juszkat R. The impact of ankle brachial index and pulse wave velocity on cardiovascular risk according to SCORE and Framingham scales and sex differences // J. Hum. Hypertens. — 2014 Sep. — 25. doi: 10.1038/jhh.2014.80 [Epub ahead of print].
52. Wright J.T. Jr, Sica D.A., Gana T.J., Bohannon K., Pascual L.G., Albert K.S. Antihypertensive efficacy of night-time graded-release diltiazem versus morning amlodipine in African Americans // Am. J. Hypertens. — 2004 Sep. — Vol. 17(9). — P. 734-742.
53. Williams B., Lacy P., Cruickshank J. et al. Impact of Statin Therapy on Central Aortic Pressures and Hemodynamics Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation-Li-pid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — P. 53-61.
54. Asmar R. Effect of antihypertensive agents on arterial stiffness as evaluated by pulse wave velocity: clinical implications // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2001. — Vol. 1(5). — P. 387-397.
55. Mackenzie I.S., McEniery C.M., Dhakam Z., Brown M.J., Cockcroft J.R., Wilkinson I.B. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension // Hypertension. — 2009 — Vol. 54(2). — P. 409-413.
56. Protogerou A., Blacher J., Stergiou G.S., Achimastos A., Safar M.E. Blood pressure response under chronic antihypertensive drug therapy: the role of aortic stiffness in the REASON (Preterax in Regression of Arterial Stiffness in a Controlled Double-Blind) study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009 Feb 3. — Vol. 53(5). — P. 445-451.
57. Triantafyllidi H., Trivilou P., Ikonomidis I., Kontsas K., Tzortzis S., Pavlidis G., Lekakis J. Is Arterial Hypertension Control Enough to Improve Aortic Stiffness in Untreated Patients With Hypertension? A 3-Year Follow-Up Study // Angiology. — 2014 Sep 30. pii: 0003319714552811 [Epub ahead of print].
58. Vayssettes-Courchay C., Ragonnet C., Isabelle M., Verbeuren T.J. Aortic stiffness in vivo in hypertensive rat via echo-tracking: analysis of the pulsatile distension waveform // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2011 Aug. — Vol. 301(2). — P. 382-390.
59. Hulley S.B., Furberg C.D., Gurland B., McDonald R., Perry H.M., Schnaper H.W., Schoenberger J.A., Smith W.M., Vogt T.M.; Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP): antihypertensive efficacy of chlorthalidone // Am. J. Cardiol. — 1985 Dec. — Vol. 56(15). — P. 913-920.
60. Lindsay R.S., Resnick H.E., Zhu J., Tun M.L., Ho-ward B.V., Zhang Y., Yeh J., Best L.G.; Adiponectin and coronary heart disease: the Strong Heart Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005 Mar. — Vol. 25(3). — P. 15-16.
61. Safar M., Protogerou A., Blacher J. Central blood pressure under angiotensin and calcium channel blockade // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 704-706.
62. Fumiharu Togo, Masaya Takahashi. Heart Rate Variability in Occupational Health — A Systematic Review // Industrial Health. — 2009. — Vol. 47. — P. 589-602.
63. Piccirillo G., Fimognari F.L., Munizzi M.R., Bucca C., Cacciafesta M., Marigliano V. Age-depended influence on heart rate variability in salt-sensitive hypertensive subjects // J. Am. Geriatr. Soc. — 1996 May. — Vol. 44(5). — P. 530-538.
64. Salo T.M., Viikari J.S., Antila K.J., Voipio-Pulkki L.M., Jalonen J.O., Valimaki I.A. Antihypertensive treatment and hert rate variability in diabetic patients: role of cardiac autonomic neuropathy // J. Auton. Nerv. Syst. — 1996 Aug 27. — Vol. 60 (1–2). — P. 61-70.
65. Wang H.B., Shi Q., Zhang C. Effects of heart rate variability and smoothness index on reversal of hypertensive left ventricular hypertrophy // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2011 Mar 29. — Vol. 91(12). — P. 832-835.
66. Lotufo P.A., Valiengo L., Bensenor I.M., Brunoni A.R. A systematic review and meta-analysis of heart rate variability in epilepsy and antiepileptic drugs // Epilepsia. — 2012 Feb. — Vol. 53(2). — P. 272-282.
67. Li L.X., Tang W., Chen B.J., Wang T. Cross-sectional study of relation between blood pressure and heart rate variability in patients with peritoneal dialysis // Beijing Da Xue Xue Bao. — 2011 Dec 18. — Vol. 43(6). — P. 849-854.
68. Weston K.S., Sacre J.W., Jellis C.L., Coombes J.S. Contribution of autonomic dysfunction to abnormal exercise blood pressure in type 2 diabetes mellitus // J. Sci Med. Sport. — 2012 May 15 [Epub ahead of print].
69. Zhou Y., Xie G., Wang J., Yang S. Cardiovascular Risc Factors Significantly Correlate With Automatic Nervous System Activity in Children // Can J. Cardiol. — 2012 May 3 [Epub ahead of print].
70. Evrengul H., Tanriverdi H., Kose S., Amasyali B., Ki-lic A., Celik T., Turhan H. The relationship between heart rate recovery and heart rate variability in coronary artery disease // Ann. Noninvasive Electrocardiol. — 2006 Apr. — Vol. 11(2). — P. 154-162.
71. Eryonucu B., Bilge M., Guler N., Uygan I. The effect of autonomic nervous system activity on exaggerated blood pressure response to exercise: evaluation by heart rate variability // Acta Cardiol. — 2000 Jun. — Vol. 55(3). — P. 181-185.
72. Piccrillo G., Elvira S., Viola E., Bucca C., Durante M., Raganto P., Marigliano V. Automatic modulation of heart rate and blood pressure in hypertensive subjects with symptoms of anxiety // Clin. Sci (Lond). — 1998 Jul. — Vol. 95(1). — P. 43-52.
73. Piccrillo G., Vetta F., Viola E., Santagada E., Ronzoni S., Cacciafesta M., Marigliano V. Heart rate and blood pressure variability in obese normotensive subjects // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1998 Aug. — Vol. 22(8). — P. 741-750.
74. Piccrillo G., Munizzi M.R., Fimognari F.L., Marigliano V. Heart rate variability in hypertensive subjects // Int. J. Cardiol. — 1996 Mar. — Vol. 53(3). — P. 291-298.
75. Valera B., Dewailly E., Poirier P.P., Counil E., Suhas E. Influence of mercury exposure on blood pressure, resting heart rate and heart rate variability in French Polynesians: a cross-sectional study // Envaironmental Health. — 2011. — Vol. 10. — P. 99.
76. Tsuji H., Venditti Jr, Manders E.S., Evans J.C., Larson M.J., Feldman C.L., Levy D. Reduced heart rate variability and mortality risk in elderly cohort. The Framingham // Circulation. — 1994. — Vol. 90. — P. 878-883.
77. Singh J.P., Larson M.G., Tsuji H., Evans J.C., O’Donnell C.J., Levy D. Reduced Heart Rate Variability and New-Onset Hypertension // Hypertension. — 1998. — Vol. 32. — P. 293-297.
78. Gyung-Mee Kim, Jong-Min Woo. Determination for Heart Rate Variability in a Normal Korean Population // J. Korean Med. Sci. — 2011 Oct. — Vol. 26(10). — P. 1293-1298.
79. Kinoshita H., Kuwahara K., Takano M., Arai Y., Kuwabara Y., Yasuno S. et al. T-Type Ca2+ Channel Blockade Prevents Sudden Death in Mice With Heart Failure // Circulation. — 2009. — Vol. 120. — P. 743-752.
80. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
81. Blacher J., Asmar R., Djane S., London G.M., Safar M.E. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients // Hypertension. — 1999. — Vol. 33. — P. 1111-1117.
82. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease // Hypertension. — 2001. — Vol. 38. — P. 938-942.
83. Sutton-Tyrrell K., Mackey R.H., Holubkov R. et al. Measurement variation of aortic pulse wave velo-
city in the elderly // Am. J. Hypertens. — 2001. — Vol. 14. — P. 463-468.
84. Blacher J., Pannier B., Guerin A.P. et al. Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease // Hypertension. — 1998. — Vol. 32. — P. 570-574.
85. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P. et al. for the EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure More Effectively Than the Amlodipine-Atenolol Combination The EXPLOR Study // Hypertension. — 2010. — Vol. 55. — P. 1314-1322.
86. Cohn J. Is it the blood pressure or the blood vessel? // Journal of American Society of Hypertension. — 2007. — Vol. 1. —
P. 5-16.
87. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M. et al. Differential Effects Between a Calcium Channel Blocker and a Diuretic When Used in Combination With Angiotensin II Receptor Blocker on Central Aortic Pressure in Hypertensive Patients // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 716-723.