Мобильная версия

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 8, №3, 2018

Метаболические факторы, определяющие эффективность гипоурикемического лечения подагрического артрита

Авторы: Синяченко О.В., Федоров Д.М., Ермолаева М.В., Пилипенко В.В.
Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Клинические исследования

Резюме. Актуальність. На сьогодні лікування деяких форм артикулярної патології при подагрі залишається недостатньо ефективним, а досягнення нормальних значень показників урикемії на тлі застосування уратнормалізуючих медикаментозних препаратів досить часто відсутнє. Мета дослідження: оцінити ступінь впливу початкових параметрів пуринового метаболізму і молекул середньої маси (МСМ) різних фракцій на ефективність урикодепресивної й урикозуричної терапії подагричного артриту. Матеріали та методи. Під спостереженням перебували 105 хворих на первинну подагру, серед яких було 92 % чоловіків і 8 % жінок віком 26–76 років. Перед початком лікування в сироватці крові вивчали вміст чинників пуринового метаболізму (сечової кислоти (AU), оксипуринолу (ОР), аденіну, гуаніну, ксантину, гіпоксантину, ксантиноксидази, ксантиндезамінази, аденозиндезамінази, 5-нуклеотидази, молібдену, свинцю), а також МСМ різних фракцій (амінопептидної (АФ), пептидної (ПФ), нуклеотидної (НФ), хроматофорної (ХФ)) та інтегрального середньомолекулярного індексу. Використовували спектрофотометр СФ46, біоаналізатор Olympus-AU640 і атомно-абсорбційний спектрометр з електрографітовим атомізатором SolAAr-Mk2-MOZe. Ефективність лікування оцінювали за 3–5 тижнів. Результати. У 27 % випадків констатовано незначне поліпшення, у 68 % — поліпшення, у 8 % — значне поліпшення. Первинна подагра перебігає з порушеннями метаболізму AU, ОР, пуринових основ, ферментів обміну пуринів і пуринасоційованих мікроелементів, інтегральні зміни яких залежать від форми суглобового синдрому, наявності периферійних і кісткових тофусів, визначають кістково-деструктивні артикулярні ушкодження, при цьому прогнознегативним чинником щодо тяжкості артропатії є високий рівень в крові пуринових основ. При подагрі вірогідно зростають в крові концентрації АФ, ПФ, НФ, ХФ і СМІ, при цьому вміст АФ тісно пов’язаний з тяжкістю перебігу суглобового синдрому, визначає ступінь звуження суглобових щілин і субхондрального склерозу, розвиток остеоузур і змін менісків, а показники МСМ різних фракцій мають кореляційний зв’язок з параметрами пуринового метаболізму. Значне поліпшення й поліпшення в процесі патогенетичної терапії спостерігається у 3/4 від числа хворих, що щільно пов’язане з формою артриту, наявністю тофусов і внутрішньосуглобових тіл Гоффа, а також з типом гіперурикемії, залежить від використання в комплексі лікувальних заходів фебуксостату, статинів і фібратів, визначається початковим станом пуринового обміну, рівнями МСМ фракцій НФ і ХФ. Висновки. Вивчені метаболічні чинники не лише беруть участь в патогенезі подагричного артриту, але й впливають на ефективність уриконормалізуючих препаратів.

Актуальность. В настоящее время лечение некоторых форм артикулярной патологии при подагре остается недостаточно эффективным, а достижение нормальных значений показателей урикемии на фоне применения уратнормализующих медикаментозных препаратов зачастую отсутствует. Цель исследования: оценить степень влияния исходных параметров пуринового метаболизма и молекул средней массы (МСМ) разных фракций на эффективность урикодепрессивной и урикозурической терапии подагрического артрита. Материалы и методы. Под наблюдением находились 105 больных первичной подагрой, среди которых было 92 % мужчин и 8 % женщин в возрасте 26–76 лет. Перед началом лечения в сыворотке крови изучали содержание факторов пуринового метаболизма (мочевой кислоты (AU), оксипуринола (ОР), аденина, гуанина, ксантина, гипоксантина, ксантиноксидазы, ксантиндезаминазы, аденозиндезаминазы, 5-нуклеотидазы, молибдена, свинца), а также МСМ разных фракций (аминопептидной (АФ), пептидной (ПФ), нуклеотидной (НФ), хроматофорной (ХФ)) и интегрального среднемолекулярного индекса. Использовали спектрофотометр СФ46, биоанализатор Olympus-AU640 и атомно-абсорбционный спектрометр с электрографитовым атомизатором SolAAr-Mk2-MOZe. Эффективность лечения оценивали спустя 3–5 недель. Результаты. В 27 % случаев констатировано незначительное улучшение, в 68 % — улучшение, в 8 % — значительное улучшение. Первичная подагра протекает с нарушениями метаболизма AU, ОР, пуриновых оснований, ферментов обмена пуринов и пуринассоциированных микроэлементов, интегральные изменения которых зависят от формы суставного синдрома, наличия периферических и костных тофусов, определяют костно-деструктивные артикулярные повреждения, при этом прогнознегативным фактором в отношении тяжести артропатии является высокий уровень в крови пуриновых оснований. При подагре достоверно возрастают в крови концентрации АФ, ПФ, НФ, ХФ и СМИ, при этом содержание АФ тесно связано с тяжестью течения суставного синдрома, определяет степень сужения суставных щелей и субхондрального склероза, развитие остеоузур и изменений менисков, а показатели МСМ разных фракций имеют корреляционные связи с параметрами пуринового метаболизма. Значительное улучшение и улучшение в процессе патогенетической терапии наблюдается у 3/4 от числа больных, что тесно связано с формой артрита, наличием тофусов и внутрисуставных тел Гоффа, а также с типом гиперурикемии, зависит от использования в комплексе лечебных мероприятий фебуксостата, статинов и фибратов, определяется исходным состоянием пуринового обмена, уровнями МСМ фракций НФ и ХФ. Выводы. Изученные метаболические факторы не только участвуют в патогенезе подагрического артрита, но и оказывают влияние на эффективность уриконормализующих препаратов.

Background. The treatment of some forms of articular pathology with gout remains insufficiently effective, and often it’s impossible to achieve normal indicators of uricemia on the background of uric acid-normalizing medicines. The purpose of the study is to evaluate the effect of the initial parameters of purine metabolism and molecules of medium mass (MMM) of different fractions on the effectiveness of uricodepressive and uricosuric therapy of gouty arthritis. Materials and methods. One hundred five patients with primary gout were examined: 92 % of men and 8 % of women aged 26 to 76 years. Before the beginning of the treatment, the content of purine metabolism factors (uric acid, oxypurinol, adenine, guanine, xanthine, hypoxanthine, xanthine oxidase, xanthine deaminase, adenosine deaminase, 5-nucleotidase, molybdenum, lead), as well as MMM of different fractions (aminopeptide (AF), peptide (PF), nucleotide (NF), chromatographic (ChF)) and integral medium molecular index (MMI) were studied in the blood serum. A spectrophotometer SF46, Olympus-AU640 bioanalyzer and an atomic absorption spectrometer with SolAAr-Mk2-MOZe electrographitic atomizer were used. The efficacy of treatment was assessed after 3–5 weeks. Results. In 27 % of cases, a slight improvement was observed, in 68 % — an improvement, in 8 % — a significant improvement. Primary gout occurs with disturbances in the metabolism of uric acid, oxypurinol, purine bases, purine metabolism enzymes and purine-associated microelements. The integral changes of them depend on the type of the joint syndrome, the presence of peripheral and bone tophi, determine bone-destructive articular injuries, while the predictive factor for the severity of arthropathy is considered to be the high level of purine bases in the blood. In cases of gout, the concentration of AF, PF, NF, ChF increases, as well as MMI. Meanwhile, the AF content is closely related to the severity of the joint syndrome, it determines the degree of joint space narrowing and subchondral sclerosis, the development of bone erosions and meniscus changes, and the MMM of different fractions correlate with the parameters of purine metabolism. A significant improvement and improvement during the pathogenetic therapy is observed in 3/4 of patients that is closely related to the form of arthritis, the presence of tophi and intraarticular Hoffa’s bodies, as well as the type of hyperuricemia, depends on the use of febuxostat, statins and fibrates, the state of purine metabolism, levels of MMM, NF and ChF fractions. Conclusions. The studied metabolic factors are not only involved in the pathogenesis of gouty arthritis, but also have an impact on the efficacy of uric acid-normalizing drugs.

Ключевые слова

подагра; артрит; чинники метаболізму; лікування; ефективність

подагра; артрит; факторы метаболизма; лечение; эффективность

gout; arthritis; metabolic factors; treatment; efficacy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1507.8.3.2018.144646

Введение

Подагра относится к наиболее частым ревматическим болезням и занимает лидирующие позиции среди артритов у мужчин [1, 2], причем распространенность ее повсеместно растет [3] (за 20–25 лет на 30–50 % [4–6]), достигая сейчас в популяции 6 % и более [7].

Лечение подагры вызывает немалые трудности [8, 9], при этом, к сожалению, за последние годы наметилась резистентность многих больных к применению уриконормализующих препаратов [4]. Наиболее распространенными медикаментозными средствами для патогенетической урикодепрессивной терапии подагры являются урикодепрессанты аллопуринол (ингибитор ксантиноксидазы) и фебуксостат (ингибитор ксантиноксиредуктазы), а их влияние на метаболические процессы требует своего уточнения [10–12].

Цель исследования: оценить степень влияния исходных параметров пуринового метаболизма и молекул средней массы (МСМ) разных фракций на эффективность урикодепрессивной и урикозурической терапии подагрического артрита.

Материалы и методы

Выполнено одномоментное исследование. Под наблюдением находились 105 больных первичной подагрой, среди которых было 92,4 % мужчин и 7,6 % женщин в возрасте от 26 до 76 лет (в среднем 50,90 ± 1,07 года). Средняя продолжительность заболевания составила 11,7 ± 0,8 года. Первым признаком подагры у 90,5 % от числа больных был суставной криз, а у 9,5 % — почечная колика; артикулярная патология в 61,9 % случаев дебютировала с артрита первых плюснефаланговых сочленений, в 20 % — с голеностопных, в 18,1 % — с коленных. Соотношение частоты интермиттирующей и хронической форм артрита составило 2 : 1, латентный тип нефропатии имел место в 65,7 % наблюдений, уролитиазный — в 34,3 %, при этом соотношение I, II, III и IV стадий хронической болезни почек было 4 : 2 : 1 : 1.

Периферические тофусы обнаружены у 44,8 % больных, костные — у 64,8 %, метаболический синдром диагностирован в 70,5 % наблюдений, артериальная гипертензия — в 45,7 %. Гиперурикемия на момент обследования (более 420 мкмоль/л у мужчин и более 360 мкмоль/л у женщин) установлена в 68,6 % случаев, гиперурикурия (более 800 мг/сут) — в 60 %, метаболический тип нарушений пуринового обмена имел место у 43,8 %, почечный — у 10,5 %, смешанный — у 45,7 %. Сужение суставных щелей установлено в 89,5 % случаев, субхондральный склероз — в 76,2 %, эпифизарный остеопороз — в 51,4 %, изменения менисков — в 27,6 %, остеоузуры — в 15,2 %, тела Штайди — в 14,3 %, тела Гоффа — в 13,3 %, остеокистоз — в 6,7 %.

Перед началом лечения в сыворотке крови изучали содержание факторов пуринового метаболизма (мочевой кислоты (AU), оксипуринола (ОР), аденина (Ad), гуанина (Gu), ксантина (Xa), гипоксантина (НХа), ксантиноксидазы (ХО), ксантиндезаминазы (XD), аденозиндезаминазы (AD), 5-нуклеотидазы (5N), молибдена (Mo), свинца (Pb)), а также МСМ разных фракций (аминопептидной (АФ), пептидной (ПФ), нуклеотидной (НФ), хроматофорной (ХФ)) и интегрального среднемолекулярного индекса (СМИ). Для определения МСМ применяли скрининговый метод, основанный на осаждении белков 10% раствором трихлоруксусной кислоты с последующим центрифугированием и определением спектров поглощения света кислоторастворимой фракции. Использовали спектрофотометр СФ46 (Россия), биоанализатор Olympus-AU640 (Япония) и атомно-абсорбционный спектрометр с электрографитовым атомизатором SolAAr-Mk2-MOZe (Великобритания). Межфазную тензиометрию сыворотки крови осуществляли с использованием компьютерного аппарата MPT2-Lauda (Германия), основанного на методе максимального давления в пузырьке. СМИ высчитывали по формуле: СМИ = [(АФ + ПФ + НФ + + ХФ) : 4] : (ПН1 – ПН2), где ПН1 — поверхностное натяжение крови при времени существования поверхности, равном 100 с, ПН2 — при 1 с. Больные были обследованы вне обострения артрита. В качестве контроля обследованы 30 практически здоровых людей, среди которых было 20 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 63 лет (в среднем 35,70 ± 1,84 года). Проведенные исследования одобрены комиссией по этике Донецкого национального медицинского университета.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного непараметрического корреляционного регрессионного одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (SE) и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (t), критерии дисперсии (D), различий Стьюдента (t) и достоверность статистических показателей (р), подсчитывали степень прогнозирования предлагаемого результата модели (PPV).

Результаты и обсуждение

При подагре показатели AU составили 514,60 ± 13,65 мкмоль/л, OP — 105,9 ± 6,6 мкмоль/л, Ad — 136,8 ± 3,7 е.э., Gu — 183,7 ± 4,5 е.э., Xa — 148,2 ± 2,7 е.э., HXa — 7,1 ± 0,4 е.э., XO — 7,1 ± 0,4 нмоль/мл × мин, XD — 7,7 ± 0,5 нмоль/мл × × мин, AD — 14,9 ± 2,0 нмоль/мл × мин, 5N — 6,0 ± 0,1 нмоль/мл × мин, Mo — 1,6 ± 0,1 мкг/л, Pb — 63,4 ± 2,8 мкг/л. По сравнению с контрольной группой условно здоровых лиц (рис. 1) установлено достоверное увеличение показателей AU на 90 % (t = 9,5, p < 0,001), OP — в 10,7 раза (t = 7,7, p < 0,001), XO — в 2 раза (t = 4,7, p < 0,001), AD — в 9,3 раза (t = 3,5, p = 0,001) и Pb — на 59 % (t = 4,2, p < 0,001), что констатировано (< M ± SD > здоровых) соответственно в 100, 93, 38, 98 и 53 % наблюдений.

Концентрация в сыворотке крови АФ составила 821,2 ± 10,4 Е/л, ПФ — 281,6 ± 7,6 Е/л, НФ — 276,7 ± 10,0 Е/л, ХФ — 338,4 ± 7,5 Е/л, СМИ — 40,1 ± 0,9 о.е. Для подагры по сравнению со здоровыми людьми было характерно (рис. 2) достоверное повышение в крови уровней АФ на 15 % (t = 5,3, p < 0,001), ПФ — на 16 % (t = 2,7, p = 0,007), НФ — на 31 % (t = 3,5, p = 0,001), ХФ — на 15 % (t = 2,9, p = 0,005), СМИ на 10 % (t = 2,1, p = 0,038), что (< M ± SD > контрольных значений) регистрировалось соответственно у 66,7; 53,3; 63,8; 24,8 и 38,1 % от числа больных.

В комплексном лечении больных использовали урикодепрессанты: в 44,8 % случаев ингибитор XO аллопуринол (100–600 мг/сут) и в 20 % ингибитор ксантиноксиредуктазы фебуксостат (80–120 мг/сут), в 12,4 % — истинные урикозурические препараты (пробенецид по 500–1000 мг/сут, бензбромарон по 50–200 мг/сут), а также средства, обладающие определенными урикозурическими свойствами (статины, фибраты, блокаторы рецепторов ангиотензина). Эффективность лечения оценивали спустя 3–5 недель. В 26,7 % случаев констатировано незначительное улучшение, в 67,6 % — улучшение, в 5,7 % — значительное улучшение состояния пациентов. Критериями последнего были отсутствие жалоб больных, восстановление функции почек, исчезновение патологического клеточного осадка мочи, нормализация артериального давления и показателя урикемии. Обязательными условиями улучшения стали снижение или нормализация уровня AU, нормализация артериального давления и повышение скорости клубочковой фильтрации.

Выполненный дисперсионный анализ свидетельствует о влиянии на эффективность лечебных мероприятий формы артрита (D = 3,4, p = 0,04), стадии хронической болезни почек (D = 3,8, p = 0,03), наличия периферических и костных тофусов (D = 18,4, p < 0,001), а также типа гиперурикемии (D = 9,4, p < 0,001). Непараметрический корреляционный анализ Кендалла показал обратную связь результатов терапии с тяжестью течения подагры (t = –0,15, p = 0,03) и стадией болезни почек (t = –0,24, p < 0,001).

На эффективность лечения негативно влияют степень сужения суставной щели (D = 8,2, p = 0,001; t = –0,24, p < 0,001) и наличие интраартикулярных жировых тел Гоффа (D = 5,5, p = 0,005; t = –0,3, p < 0,001), что продемонстрировал выполненный дисперсионно-корреляционный анализ. Кроме того (рис. 3), существуют дисперсионные и корреляционные связи результатов терапии с уровнями оксалатурии (D = 3,3, p = 0,04; t = –0,2, p < 0,001) и нитритурии (D = 9,8, p < 0,001; t = –0,4, p < 0,001). Со скоростью клубочковой фильтрации эффективность лечения имеет прямые соотношения (D = 3,4, p = 0,04; t = +0,3, p = 0,01), что нашло свое отражение на рис. 4. Можно считать, что прогностически неблагоприятным признаком эффективности лечения пациентов с подагрической нефропатией является уровень нитритурии > 7 мкмоль/л (> M + SD больных), при этом PPV составляет 82,1 %.

Установлено существенное влияние на эффективность терапии исходных показателей OP (D = 4,9, p = 0,01), XD (D = 3,7, p = 0,028), AD (D = 3,4, p = 0,04) и 5N (D = 3,6, p = 0,03). При этом существуют обратные связи Пирсона с OP (r = –0,354, p < 0,001). Выявлено негативное влияние на результаты лечения параметра оксипуринолемии > 175 мкмоль/л (< M + SD больных), что имеет высокую прогностическую значимость (PPV = 74,3 %). Дополнительными критериями для прогнозирования хорошей эффективности лечения больных подагрой могут быть показатели НФ < 175 Е/л и ХФ < 260 E/л (< M – SD), которые имеют критерии PPV = 78 % и PPV = 69,3 %.

Выводы

1. Первичная подагра протекает с нарушениями метаболизма AU, ОР, пуриновых оснований (Ad, Gu, Xa, HXa), ферментов обмена пуринов (XO, XD, AD, 5N) и пуринассоциированных микроэлементов (Mo, Pb).

2. Значительное улучшение и улучшение в процессе патогенетической урикодепрессивной терапии наблюдается у 3/4 от числа больных, что тесно связано с формой артрита, наличием тофусов и внутрисуставных тел Гоффа, а также с типом гиперурикемии, достоверно зависит от использования в комплексе лечебных мероприятий фебуксостата, статинов и фибратов.

3. Эффективность лечения подагры определяется исходным состоянием пуринового обмена (показателями ОР, XD, AD, 5N), уровнями МСМ фракций НФ и ХФ.

4. Прогностически неблагоприятными признаками в отношении эффективности лечения являются исходные уровни оксипуринолемии > 175 мкмоль/л, концентраций НФ > 380 Е/л и ХФ > 420 Е/л.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, при этом авторы не получали от отдельных лиц и организаций финансовой поддержки исследования, гонораров и других форм вознаграждений.

Список литературы

Bolzetta F, Veronese N, Manzato E, Sergi G. Chronic gout in the elderly. Aging Clin Exp Res. 2013;25(2):129-37.
Manara M, Bortoluzzi A, Favero M, Prevete I, Scire CA, Bianchi G et al. Italian society of rheumatology recommendations for the management of gout. Reumatismo. 2013;65(1):4-21. doi: 10.1074/jbc.M115.649855.
Hayward RA, Rathod T, Roddy E, Muller S, Hider SL, Mallen CD. The association of gout with socioeconomic status in primary care: a cross-sectional observational study. Rheumatology. 2013;52(11):2004-8.
Richette P, Garay R. Novel drug discovery strategies for gout. Expert Opin Drug Discov. 2013;8(2):183-9. doi: 10.1517/17460441.2013.742061.
Singh JA, Cleveland JD. Comparative effectiveness of allopurinol versus febuxostat for preventing incident renal disease in older adults: an analysis of Medicare claims data. Ann Rheum Dis. 2017;76(10):1669-78. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211210.
Kiadaliri AA, Uhlig T, Englund M. Burden of gout in the Nordic region, 1990-2015: findings from the Global Burden of Disease Study 2015. Scand J Rheumatol. 2018;29(1):1-8. doi: 10.1080/03009742.2017.1405461.
Kuo CF, Grainge MJ, See LC, Yu KH, Luo SF, Zhang W, Doherty M. Epidemiology and management of gout in Taiwan: a nationwide population study. Arthritis Res Ther. 2016;23(17):13-9. doi: 10.1186/s13075-015-0522-8.
Sivera F, Andres M, Carmona L, Kydd AS, Moi J, Seth R, Sriranganathan M. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis. 2014;73(2):328-35. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203325.
Crittenden DB, Pillinger MH. The year in gout: 2012-2013 – a walk through the 2012 ACR Gout Treatment Guidelines. Bull Hosp J Dis. 2013;71(3):189-93.
Dubreuil M, Neogi T, Chen CA, Choi HK, Chaisson CE, Hunter DJ, Zhang Y. Increased risk of recurrent gout attacks with hospitalization. Am J Med. 2013;126(12):1138-41. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.06.026.
Fang ZH, Waizy H. Current concepts in the treatment of gouty arthritis. Orthop Surg. 2013;5(1):6-12. doi: 10.1111/os.12024.
Zarowitz BJ, O'Shea TE. Demographic and clinical profile of nursing facility residents with gout. Consult Pharm. 2013;28(6):370-82. doi: 10.4140/TCP.n.2013.370.