Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Международный эндокринологический журнал Том 14, №5, 2018
Вернуться к номеру
Роль интерлейкина-17 в патогенезе сахарного диабета 1-го и 2-го типа у человека
Авторы: Зак К.П., Попова В.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В роботі аналізуються останні публікації щодо біологічної та патогенетичної ролі недавно відкритого прозапального цитокіну ІЛ-17, що секретується клоном Th17 CD4+ Т-клітин у здорової та хворої людини. Наводяться дані, що вказують на ключову роль ІЛ-17 у патогенезі більшості автоімунних захворювань, особливо цукрового діабету (ЦД) 1-го та 2-го типу. Для хворих як із ЦД 1-го, так і з ЦД 2-го типу характерним є збільшення відсотка Th17-клітин в організмі та підвищення рівня цитокіну ІЛ-17 у крові. Крім того, у людини одночасно існує й інша субпопуляція CD4+ Т-клітин — CD4+CD25+FoxP3+-лімфоцити з супресивним впливом на Th17-клітини, що перешкоджають розвитку ЦД, яка отримала назву регуляторних клітин (Трег). На підставі цих даних висунута гіпотеза про те, що в організмі здорової людини існує баланс між цими двома субпопуляціями CD4+ Т-клітин. При ЦД розвивається дисбаланс між Th17- і Трег-клітинами в бік збільшення вмісту Th17-клітин і підвищення рівня ІЛ-17, що супроводжується сінгенним підвищенням Th1 CD4+ Т-прозапальних цитокінів. Отримання більш детальної інформації про властивості ІЛ-17 має важливе значення для розробки нових науково обґрунтованих методів профілактики та терапії ЦД та інших автоімунних захворювань у майбутньому.
В работе анализируются последние публикации, касающиеся биологической и патогенетической роли недавно открытого провоспалительного цитокина интерлейкина-17 (ИЛ-17), секретируемого клоном Th17 CD4+ Т-клеток в организме здорового человека и при различных патологических состояниях. Приводятся данные, указывающие на ключевую роль ИЛ-17 в патогенезе большинства аутоиммунных заболеваний, в частности, при сахарном диабете (СД). Для больных СД как 1-го, так и 2-го типа характерны увеличение процента Th17-клеток в организме и повышение уровня цитокина ИЛ-17. В то же время в организме человека одновременно существует и другая субпопуляция CD4+ Т-клеток — CD4+CD25+FoxP3+-лимфоциты, оказывающие супрессорное действие на Th17-клетки, препятствующие развитию СД, — регуляторные клетки (Трег). На основании этих данных выдвинута гипотеза о том, что в организме здорового человека существует компенсаторный баланс между этими двумя субпопуляциями CD4+ Т-клеток. При СД развивается дисбаланс между Th17- и Трег-клетками в сторону увеличения содержания Th17-клеток и повышения уровня ИЛ-17, что сопровождается сингенным повышением секреции Th1 CD4+ Т-провоспалительных цитокинов. Получение более полной информации о свойствах ИЛ-17 в будущем имеет важное значение для разработки новых научно обоснованных методов предотвращения, терапии и профилактики СД и других аутоиммунных заболеваний.
The paper analyzes the latest publications on the biological and pathogenetic role of the recently discovered pro-inflammatory cytokine IL-17 secreted by the Th17 CD4+ T-cell clone in a healthy and ill persons. Given data indicate the key role of IL-17 in the pathogenesis of the majority of autoimmune diseases, especially type 1 and type 2 diabetes mellitus. Increased percentage of Th17 cells in the body and elevated level of the cytokine IL-17 is typical for patients with diabetes mellitus both type 1 and type 2. In addition, there is another subpopulation of CD4+ T-cells — CD4+CD25+FoxP3+ lymphocytes, called T-regulatory cells (Treg), inhibiting Th17 cells, and thus preventing the development of diabetes mellitus. Based on these data, a hypothesis of a balance between these two subpopulations of CD4+ T-cells in the body of a healthy person has been suggested. In diabetes mellitus an imbalance between Th17 and Treg cells develops in the direction of increasing the Th17 cell content and IL-17 level, which is accompanied by a syngeneic elevation in Th1 CD4+ T-proinflammatory cytokines. Obtaining more complete information on the properties of IL-17 in the future is of great importance for the development of new scientifically valid methods for the prevention and therapy of diabetes mellitus and other autoimmune diseases.
Ключевые слова
цукровий діабет 1-го та 2-го типу; ІЛ-17
сахарный диабет 1-го и 2-го типа; ИЛ-17
type1 and type 2 diabetes mellitus; IL-17
Краткая характеристика интерлейкина-17
Провоспалительный цитокин интерлейкин-17 (ИЛ-17) является Т-клеточным полипептидом, секретируемым преимущественно субпопуляцией CD4+ Т-хелперов (Th17-клетками), а также ЕК-клетками, нейтрофилами, макрофагами, дендритными, плазматическими и тучными клетками. ИЛ-17 впервые был описан в 1953 г., а как уникальная Т-хелперная клеточная линия идентифицирован в 2005 г. двумя группами авторов [1, 2]. Первоначальное название ИЛ-17 — CTLA.
Семейство ИЛ-17 состоит из 6 членов: ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17G, ИЛ-17D, ИЛ-17E (ИЛ25) и ИЛ-17F. Молекулярная масса ИЛ-17А — 15,1 кДа, ИЛ-17F — 14,9 кДа. Гены ИЛ-17А и ИЛ-17F локализованы на длинном плече хромосомы G (Gq12) [3]. Из всех членов семейства ИЛ-17 наиболее активным и изученным является ИЛ-17А, поэтому в большинстве публикаций он обозначается собирательным термином ИЛ-17. Основными мишенями ИЛ-17 являются лейкоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также фибробласты, на цитоплазматической мембране которых имеются специфические к нему рецепторы (ИЛ-17Р), включающие также другие рецепторы семейства ИЛ-17 (ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D и ИЛ-17Е) [4].
В настоящее время ИЛ-17 считают одним из важнейших регуляторов естественного и адаптивного иммунитета в организме, особенно проявляющегося при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных нозологиях, включающих сахарный диабет, а также онкологические заболевания.
Как известно, Т-хелперы (CD4+ Т-клетки) являются клетками-«помощниками», которые занимают центральное место в регуляции иммунитета и в то же время способствуют экспансии и потенцируют функцию цитотоксических СD8+ Т-клеток и продукцию антител В-лимфоцитами. Среди молодых периферических CD4+ T-клеток различают два субкласса: наивные клетки и клетки памяти. Согласно общепринятой точке зрения, Th17-клетки, секретирующие ИЛ-17, образуются из наивных CD4+ Т-хелперов после их контакта с антигенпрезентирующими дендритными клетками. После этого наивные CD4+ T-клетки, как видно из рис. 1, способны дифференцироваться в Th1-, Th2-, Th9-, регуляторные (CD4+CD25+FoxP3+) и фолликулярные хелперные (Tfh) клетки в зависимости от воздействия специфических цитокиновых сигналов и различных транскрипционных факторов STAT 1-6 (Signal Transducer and Activator of Transcription) [5].
/93-1.jpg)
В образовании, пролиферации и функциональной активности Th17-клеток ключевую роль играют транскрипционный фактор STAT3, а также цитокины: трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-23.
Кроме того, Th17-клетки характеризуются экспрессией транскрипционного фактора Retinoic acid Receptor, связанного Organ Receptor гамма тимуса (RORγt у мыши и RORC у человека) и способностью секретировать семейство ИЛ-17 и цитокины ИЛ-22, ИЛ-23Р, GM-CSF, хемокин CCR-рецептор и потенциально ИЛ-6 и ФНО-α. Причем ТФР-β и ИЛ-23 могут присутствовать локально в микроокружении. Особенностью Th17 являются также большая пластичность и способность к поляризации, т.е. возможность дифференцироваться в другие виды клеток, в том числе одновременно содержать FoxP3 и RORγt [4, 6, 7].
Механизм последующей дифференциации ИЛ-17 весьма сложен и изучается в основном на молекулярном уровне с использованием преимущественно модели спонтанного аутоиммунного диабета животных (в основном NOD-мышей) [8]. Вместе с тем следует отметить, что невозможно полностью экстраполировать иммунологические данные, полученные на лабораторных животных, на иммунные реакции, специфически протекающие только у человека, в частности, страдающего сахарным диабетом (СД), ввиду их различных видовых и социальных особенностей [6, 9].
Процесс дифференцировки Th17-клеток может быть условно разделен на три стадии: 1) дифференцировка под воздействием ИЛ-6 и ТФР-β, которая приводит к трансформации наивных CD4+ Т-клеток в Th17-клетки при участии транскрипционных факторов STAT3 и RORγt (у мыши) или RORC (у человека); затем ТФР-β способствует повышению восприимчивой чувствительности наивных Т-клеток к ИЛ-23, увеличивая экспрессию их рецептора; 2) стадия стабилизации и экспансии Th1-клеток под влиянием ИЛ-21 и ИЛ-2; 3) стадия стабилизации клеточного фенотипа Th17-клеток.
Недавно опубликована очень важная работа, в которой показано, что в механизме образования ИЛ-17 в организме человека существенную роль играют моноциты, которые стимулируют Th17-клетки к продукции ИЛ-17 посредством секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 [10].
Имеются также сообщения о влиянии микробиоты кишечника на сложные механизмы участия ИЛ-17 в развитии и дальнейшем прогрессировании аутоиммунных заболеваний [4]. Так, установлено, что в патогенезе СД 1-го типа большое значение имеет состояние микрофлоры кишечника, как влияющее на слизистую, содержащую L- и К-клетки, которые секретируют глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), так и воздействующее на иммунный статус организма в целом [9].
На основании имеющихся данных высказывается гипотеза, что ключевую роль при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека (астма, ревматоидный артрит, волчанка, воспалительные заболевания кишечника, множественный склероз, СД и, возможно, злокачественные опухоли) наряду с Th-клетками играет и другая субпопуляция хелперов — регуляторные Th-хелперы (CD4+CD25+FoxP3+-клетки), обладающие противовоспалительным действием. Имеющиеся данные позволяют думать, что в организме здорового человека существует определенный баланс между концентрацией Th17-клеток, секретирующих ИЛ-17, и содержанием регуляторных клеток. При нарушении иммунологической толерантности развивается дисбаланс этих субпопуляций Т-хелперов. Обнаружено, что при аутоиммунных заболеваниях происходит экспансия Th17-клеток, которая сопровождается уменьшением числа и функции Трег (CD4+CD25+FoxP3+) клеток. Сверхэкспрессия FoxP3 приводит к сильной редукции гена ИЛ-17, тормозя RORγt, связанную транскрипцию, путем прямого взаимодействия FoxP3 с RORγt [4, 6, 11].
ИЛ-17 и сахарный диабет 1-го типа
В опытах, проведенных на лабораторных животных со спонтанным аутоиммунным СД (преимущественно на NOD-мышах), неоспоримо доказана ключевая роль ИЛ-17 в патогенезе СД 1-го типа, о чем свидетельствуют данные последних обзоров [4, 6]. Вместе с тем анализ существующих публикаций показывает не всегда полную однозначность результатов, полученных как в эксперименте, так и в клинике, особенно в сложных многоэтапных механизмах развития СД 1-го типа.
Согласно данным N. Martin Orozco et al. (2009), у молодых NOD-мышей в предиабетическом состоянии без ожирения отмечается увеличение экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-17F в островках Лангерганса вследствие стремительного развития инсулитов. Блокада же ИЛ-17 уменьшает выраженность воспаления, а соответственно, снижает риск возникновения инсулитов [12]. По результатам же исследований других авторов [13] было обнаружено, что применение анти-ИЛ-17 у молодых (5-недельных) NOD-мышей не оказывает существенного воздействия на возникновение у них СД 1-го типа, в то время как такая же блокада ИЛ-17 у взрослых (10-недельных) NOD-мышей предупреждает развитие диабета (p < 0,01). На основании этого делается заключение, что Th17-клетки играют ведущую роль в развитии СД 1-го типа у NOD-мышей.
При исследовании влияния дефицита одного рецептора ИЛ-17 по сравнению с дефицитом двойного рецептора ИЛ-17/ИФН-γ было установлено, что при дефиците только ИЛ-17 у NOD-мышей наблюдаются более медленное возникновение инсулитов и прогрессирование диабета, в то время как при дефиците ИЛ-17Р/ИФН-γ происходит менее быстрое развитие диабета без появления инсулитов. Причем у животных с двойным дефицитом рецепторов отмечается выраженная лимфоцитопения за счет снижения количества CD4+ Т-клеток. По мнению авторов, полученные результаты подтверждают существующее представление о том, что ИЛ-17/Th17 участвуют в механизме возникновения аутоиммунного диабета, и одновременно показывают, что ИЛ-17 и ИФН-γ могут синергично влиять на механизмы его развития [14].
Важным подтверждением значения Th17-клеток в развитии аутоиммунного диабета у животных явились также исследования, проведенные на другой модели СД 1-го типа — трансгенных мышах NOD/SCID. Было показано, что Th17-клетки, хорошо очищенные от специфических островковых антигенов, способны детерминировать развитие диабета у сингенных иммунодефицитных реципиентов (NOD-SCID-мыши) [15]. В то же время было обнаружено, что при пересадке островков Лангерганса от трансгенных NOD-мышей (BDC/N) мышам-реципиентам (BDC/NScid) у последних происходит быстрое возникновение инсулитов, сопровождаемое повышением уровней транскрипции и количества ИЛ-17 (до 60–80 пг/мл) в сыворотке ПК, которое предшествует развитию диабета [16].
Следует также привести еще одно доказательство участия ИЛ-17 в патогенезе аутоиммунного диабета у животных, в частности, исследования, проведенные на мышах со стрептозотоциновым диабетом, подтверждающие причастность ИЛ-17 к иммунному механизму, приводящему к деструкции бета-клеток [17]. Значительное повышение уровня ИЛ-17 в печени и почках недавно было также обнаружено у крыс с экспериментальным СД по сравнению со здоровыми крысами [18].
Информация о патогенетической роли ИЛ-17 у человека, страдающего СД 1-го типа, немногочисленна и фрагментарна [19]. Во многом она подтверждает данные о ключевой роли этого цитокина в патогенезе СД 1-го типа, полученные в эксперименте на животных. Однако имеются определенные различия патогенеза аутоиммунного СД у экспериментальных животных и человека, особенно касающиеся механизма участия ИЛ-17/Th17-клеток в развитии диабета, что, по-видимому, обусловлено видовой особенностью иммунной системы человека.
Вызывает крайнее удивление тот факт, что публикации о содержании ИЛ-17 в ПК человека на сегодняшний день единичны. По имеющимся данным [20], медиана концентрации ИЛ-17 в ПК 24 пациентов с СД 1-го типа в возрасте от 6 до 30 лет составляла 4,93 (7,37) пг/мл, в то время как у 30 здоровых лиц — 2,61 (7,87) пг/мл. Достоверное увеличение количества секретирующих Th17-клеток было обнаружено у длительно болеющих СД 1-го типа по сравнению со здоровыми лицами контро–льной группы. По данным E.M. Bradshaw и соавт., у больных с впервые выявленным СД 1-го типа отмечалось небольшое, но статистически достоверное повышение Th17-клеток в ПК [21]. Наблюдалось выраженное повышение секреции ИЛ-17 мононуклеарами ПК детей, больных СД 1-го типа [22, 23]. Так, у больных СД 1-го типа медиана содержания ИЛ-17 в мононуклеарах ПК составляла 173 пг/мл, в то время как у здоровых детей ИЛ-17 не определялся вовсе. На основании проведенных исследований авторы приходят к заключению, что повышенная секреция ИЛ-17/ИЛ-22 является главным иммунным нарушением у детей с СД 1-го типа, а следовательно, субпопуляцию Th17-клеток, продуцирующих ИЛ-17, следует считать ведущей в патогенезе СД 1-го типа у человека.
Значительное увеличение числа секретирующих ИЛ-17 CD4+ и CD8+ Т-клеток в ПК детей с впервые выявленным СД 1-го типа было обнаружено A.K. Marwaha и соавт. [10]. Описано также повышение числа циркулирующих CD4+ Т-клеток, продуцирующих ИЛ-17 в ПК, особенно в поджелудочной железе, у пациентов с СД 1-го типа при активации их бета-клеточного антигена моноклональными аутоантителами IA-2A, GADA, включая проинсулин [4, 24].
Как известно [25, 26], у многих больных с длительно протекающим СД 1-го типа в поджелудочной железе остаются функционирующими отдельные бета-клетки. В связи с этим было предпринято сравнительное исследование секретирующих ИЛ-17-клеток у двух групп больных с десятилетним течением СД 1-го типа: тех, у которых сохранялась эндогенная продукция инсулина, и тех, у которых она отсутствовала. Проведенные исследования показали, что у больных с определяемым С-пептидом в отличие от пациентов с неопределяемым С-пептидом имелось достоверное повышение числа ИЛ-17А-клеток (p < 0,001) [27].
Интересно отметить, что повышение экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-17F в лимфоцитах ПК наблюдалось и у здоровых людей, которым внутривенно вводили высокие дозы глюкозы, по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, которым глюкозу не вводили [8, 28].
При анализе имеющихся немногочисленных публикаций, касающихся механизма участия ИЛ-17 в возникновении СД 1-го типа у человека, показана его сложность, а самая ранняя стадия еще не полностью установлена. В этом механизме принимают участие многие клеточные элементы естественного и адаптивного иммунитета: различные Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, дендритные и тучные клетки и др. Участие ИЛ-17 и других цитокинов в патогенезе СД 1-го типа схематически сокращенно представлено на рис. 2.
/94-1.jpg)
Еще недавно считалось, что в механизме деструктивного действия островков Лангерганса при СД 1-го типа главную роль играют эффекторные провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α), которые продуцируются клоном Th1-клеток, в свою очередь, происходящих из наивных CD4+ Т-клеток путем дифференцировки и воздействия фактора транскрипции STAT4. Th1-клетки под воздействием ИЛ-2 и ИФН-γ затем превращаются в CD8+ Т-клетки, которые обладают цитотоксичной способностью разрушать островковые клетки путем секреции ферментов гранзима и перфорина, расширяющих поры плазматической мембраны клеток [29, 30].
Недавнее открытие нового субкласса CD4+ Т-клеток, т.е. Th17-клеток, секретирующих цитокин ИЛ-17, показало одновременное существование в организме и другого иммунного механизма, способствующего деструкции панкреатических островковых клеток. Как видно из рис. 2, при дифференциации наивных CD4+ Т-клеток наряду с образованием различных их субклонов (Th1, Th2 и др.) под воздействием транскрипционного фактора STAT3 возникает субкласс Th17-клеток, характеризующихся экс–прессией рецепторов транс–крипционных факторов (RORγt или RORC). Под воздействием ТФР-β, ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23 происходят дальнейшая пролиферация и дифференциация Th17-клеток и индукция –секреции ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и CCR6 [4–6].
Полагают, что цитокин ИЛ-17 является одним из главных триггеров, способствующих усилению воспалительной реакции панкреатических островков Лангерганса, благодаря индукции эффекторных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα), а также хемокина CCL2.
Важно отметить, что в механизме повышения аутоиммунной деструкции бета-клеток существенную роль играет также действие провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, секретируемых моноцитами, обладающими повышенной функциональной активностью при СД 1-го типа [10]. Эти данные хорошо согласуются с результатами наших исследований [9], в которых показано, что у ОАА-позитивных пациентов в доклиническую и раннюю клиническую стадию развития СД 1-го типа отмечается повышение абсолютного содержания моноцитов в ПК, которые при электронно-микроскопическом и ультрацитохимическом исследовании содержат огромное количество пероксидазоактивных гранул, что указывает на их гиперсекреторную активность.
Значительное место в этом процессе занимает и лептин.
Следовательно, согласно современным представлениям, в патогенезе СД 1-го типа наряду с действием CD8+ Т-клеток, принадлежащих к субклассу Th1 CD4+ Т-клеток, продуцирующих ферменты гранзим и перфорин, которые способствуют деструкции бета-клеток, не менее важную роль играют и Th17-клетки, секретирующие ИЛ-17, которые сингенно с провоспалительными цитокинами (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) усиливают воспаление островков Лангерганса. При этом происходит резкое повышение окиси азота (увеличение экспрессии супероксида дисмутазы-2, синтазы-2А, окиси азота и циклооксигеназы-2), выделение свободных радикалов, апоптоз и деструкция бета-клеток, что завершается клинической манифестацией диабета [22, 23].
Вместе с тем в организме животных и человека существует и протекторный иммунный механизм, препятствующий аутоиммунной деструкции панкреатических бета-клеток и развитию СД 1-го типа, который осуществляется путем супрессии Th17-клеток. Главенствующая роль в этом механизме принадлежит особому субклассу CD4+ Т-клеток, получивших название Т-регуляторных (Tрег). Этот субкласс CD4+ Т-клеток идентифицируется как CD4+CD25+Foxp3+-лимфоциты, экспрессирующие на поверхности клеток CD25-антиген и транскрипционный регулятор Foxp3 (рис. 1, 2). Трег-клетки также происходят из наивных CD4+ Т-клеток путем их дифференцировки с помощью транскрипционных факторов STAT5 и FoxР3 и соответствующих цитокиновых сигналов [5, 31].
CD4+CD25+Foxp3-клетки составляют 5–10 % CD4+-клеток у человека и являются неотъемлемой частью системы периферической толерантности и константного гомеостаза. Большинство Tрег-клеток находится в тимусе (тТрег) и, перемещаясь на периферию, становится пTрег. Некоторые Tрег-клетки развиваются из конвенциональных CD4+-клеток при реакции на антиген и идентифицируются как индуцированные или антигенспецифичные (иTрег). Tрег-клетки играют ключевую роль в иммунообусловленной аутотолерантности, что обеспечивает защитное действие против различных патогенов, обладает онкопротекторной способностью, а также тормозит отторжение трансплантата. Для выживания и пролиферации Tрег-клеткам необходима достаточная секреция ИЛ-2, а также одновременное подавление функционирования CD4+CD25–-клеток. Этот субкласс CD4+ Т-клеток может кооперироваться с другими гетерогенными клонами Th1-, Th2-, Th17-клеток. Одновременно показано, что функция Tрег-клеток частично или полностью определяется также различными видами цитокиновых сигналов. Tрег-клетки обладают большой фенотипической пластичностью и мимикрирующей поляризацией, которые во многом зависят от микроокружения. При потере аллотолерантности может происходить патологическая конверсия Tрег-клеток в exFoxp3. Tрег-клетки при этом становятся нестабильными и дисфункциональными в присутствии провоспалительных цитокинов. Кроме того, эти клетки экспрессируют рецептор транс–крипционного фактора RORγt и воспалительные цитокины, которые тормозят их иммуносупрессивные свойства, индуцируя продукцию цитокинов ИЛ-17. Имеются неоспоримые доказательства того, что Tрег-клетки тормозят воспалительный процесс в островках Лангерганса, апоптоз и деструкцию бета-клеток, которые сопровождаются уменьшением стабильности экспрессии FoxР3 и увеличением пропорции Th1-подобных клеток в финале развития СД1Т. Недавно было также показано, что в механизме этого процесса существенную роль играет c-Jun N-terminal kinase-1, которая тормозит иммунные воспалительные процессы. Параллельно при этом также происходит повышение продукции протекторных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 [31, 32].
Интересно отметить, что при инкубации in vitro высокоочищенных CD4+-клеток только с ТФР-β появляются Трег-клетки, в то время как при прибавлении в культуру ТФР-β+ ИЛ-6 происходит образование Th17-клона [33]. Естественно, в организме in vivo дифференциация и пролиферация ИЛ-17 из наивных CD+ Т-клеток происходят более сложным путем с участием, как уже указывалось, многих видов цитокинов и хемокинов.
Согласно имеющимся данным, на сегодняшний день ряд авторов [6, 11] выдвигают гипотезу о том, что у здорового человека существует позитивный баланс между содержанием Th17-клеток и CD4+CD25+Foxp3+T-клетками (Трег-клетками). Развитие СД 1-го типа является результатом возникновения дисбаланса между этими двумя видами CD4+-клеток, т.е. происходит в результате превалирования Th17-клеток с гиперсекрецией ИЛ-17, особенно сингенно с клоном Th1-клеток, секретирующим провоспалительные цитокины.
ИЛ-17 и сахарный диабет 2-го типа
При анализе исследований, проведенных на лабораторных животных и больных СД 2-го типа, у большинства из них была обнаружена позитивная корреляция между количеством Th17-клеток, уровнем ИЛ-17 в ПК, с одной стороны, и развитием инсулиновой резистентности (ИР), возникновением СД 2-го типа и его осложнений — с другой [1, 6, 34]. Так, C. Chen и соавт. из известной клиники Mayo (США) обнаружили значительное повышение уровня ИЛ-17 в сыворотке ПК у больных с впервые выявленным СД 2-го типа по сравнению с группой здоровых лиц (10,44 ± 6,47 пг/мл против 2,99 ± 1,68 пг/мл, p < 0,01), которое сопровождалось повышением транскрипционного фактора RORγt в мононуклеарах ПК (p < 0,01) [35]. Достоверное повышение уровня ИЛ-17 одновременно с увеличением содержания ИЛ-22 и провоспалительных цитокинов ИЛ-β и ИЛ-6 в сыворотке ПК больных СД 2-го типа наблюдали N. Fatima и соавт. [34]. Причем наиболее выраженное изменение отмечалось у больных СД 2-го типа старше 51 года. Аналогичное повышение уровня ИЛ-17 в сыворотке ПК больных СД 2-го типа описано и другими авторами [36, 37].
В опытах на мышиной модели СД 2-го типа было показано, что при применении ИЛ-17-антител, при котором полностью нейтрализуется уровень ИЛ-17 в циркуляции, одновременно происходят снижение уровня сывороточного ФНО-α и повышение антивоспалительного цитокина адипонектина. В результате этого заметно тормозится развитие ИР и СД 2-го типа, при этом происходит ослабление генов провоспалительных цитокиновых сигналов, регулирующих уровень инсулина в организме, что способствует развитию ИР, а затем и СД 2-го типа [38].
Повышение продукции и уровня ИЛ-17 в циркуляции описано также и при характерных осложнениях у больных СД 2-го типа: кардиоваскулярных, периодонтальных, ожирении и т.д. [7, 36, 39, 40].
Особенно большой интерес представляет выяс–нение причин повышения уровня ИЛ-17 у больных СД 2-го типа, сопровождаемого ожирением или избыточной массой тела, так как ожирение присутствует у 80 % больных СД 2-го типа [41, 42] и является неотъемлемой составляющей метаболического синдрома [43]. В настоящее время считается абсолютно доказанной ведущая роль ИЛ-17 в процессах, сопровождающих развитие ожирения. При ожирении, считающемся одним из видов воспаления жировой ткани, ее дендритные клетки активируют лептин и МИФ (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), в результате чего происходит стимуляция продукции ИЛ-17, воздействующая на ядерный фактор NF-κB, который индуцирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов [44].
В связи с этим возникает вопрос: является ли это повышение секреции ИЛ-17 следствием аутоиммунного процесса и низкоинтенсивного воспаления, лежащих в основе развития СД 2-го типа [44, 45], или самостоятельным независимым явлением, или же имеющим сингенно-сочетанный характер (СД 2-го типа + ожирение)? Естественно, для ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие исследования в будущем.
Приведенные выше исследования являются убедительным доказательством того, что ИЛ-17 играет ключевую роль в развитии ИР и СД 2-го типа у человека. Все же механизм участия ИЛ-17 в возникновении СД 2-го типа, как и СД 1-го типа, во многом еще не совсем ясен. Полагают, что в механизме неблагоприятного действия ИЛ-17 при СД 2-го типа большую роль играет активация ИЛ-17 ядерного фактора каппа (NF-κB), стимулирующего экспрессию генов воспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α), которые индуцируют ИР и ведут к развитию клинического дебюта СД [6].
В настоящее время мы находимся только в начале пути изучения биологической и патогенетической роли ИЛ-17 в организме человека. Все же, согласно уже имеющимся на сегодняшний день данным, бесспорно, что ИЛ-17 оказывает мощное потенцирующее влияние на течение воспалительного процесса в островках Лангерганса путем стимулирующей продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также ускорения деструкции бета-клеток в результате патологических нарушений естественного и адаптивного иммунитета, приводящих к развитию СД 1-го типа. Более полная информация об ИЛ-17 в будущем поможет в создании новых научно обоснованных путей для разработки методов пред–отвращения, терапии и профилактики СД.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages [Text] / L.E. Harrington, R.D. Hatton, P.R. Mangan [et al.] // Nat. Immunol. — 2005. — Vol. 6, № 11. — P. 1123-1132.
2. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 [Text] / H. Park, Z. Li, X.O. Yang [et al.] // Nat. Immunol. — 2005. — Vol. 6, № 11. — P. 1133-1141.
3. IL-22 and IL-17: An overview [Text] / R. Sabat, E. Witte, K. Witte, K. Wolk // Chapter from book IL-17, IL-22 and their producing cells: Role in inflammation and autoimmunity. — SpringerLink, 2013. — Р. 11-35.
4. Li Y. Th17 Cells in type 1 diabetes: role in the pathogenesis and regulation by gut microbiome [Text] / Y. Li, Y. Liu, C.Q. Chu // Mediators Inflamm. — 2015. — 2015. — 638470.
5. O’Shea J.J. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells [Text] / J.J. O’Shea, W.E. Paul // Science. — 2010. — Vol. 327, № 5969. — P. 1098-1102.
6. Abdel-Moneim A. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes mellitus [Text] / A. Abdel-Moneim, H.H. Bakery, G. Allam // Biomed. Pharmacother. — 2018. — Vol. 101. — P. 287-292.
7. Chehimi M. Pathogenic role of IL-17-producing immune cells in obesity, and related inflammatory diseases [Text] / M. Chehimi, H. Vidal, A. Eljaafari // J. Clin. Med. — 2017. — Vol. 6, № 7. — P. pii:E68.
8. Kumar P. Molecular underpinnings of Th17 immune-regulation and their implications in autoimmune diabetes [Text] / P. Kumar, G. Subramaniyam // Cytokine. — 2015. — Vol. 71, № 2. — P. 366-376.
9. Сахарный диабет. Иммунитет. Цитокины [Текст] / К.П. Зак, Н.Д. Тронько, В.В. Попова, А.К. Бутенко. — К.: Книга плюс, 2015. — 485 с.
10. Cutting edge: Increased IL-17-secreting T cells in children with new-onset type 1 diabetes [Text] / A.K. Marwaha, S.Q. Crome, C. Panagiotopoulos [et al.] // J. Immunol. — 2010. — Vol. 185, № 7. — P. 3814-3818.
11. Expansion of Th17 cells and functional defects in T regulatory cells are key features of the pancreatic lymph nodes in patients with type 1 diabetes / A. Ferraro, C. Socci, A. Stabilini [et al.] [Text] // Diabetes. — 2011. — Vol. 60, № 11. — P. 2903-2913.
12. Th17 cells promote pancreatic inflammation but only induce diabetes efficiently in lymphopenic hosts after conversion into Th1 cells [Text] / N. Martin-Orozco, Y. Chung, S.H. Chang [et al.] // Eur. J. Immunol. — 2009. — Vol. 39, № 1. — P. 216-224.
13. Inhibition of Th17 cells regulates autoimmune diabetes in NOD mice [Text] / J.A. Emamaullee, J. Davis, S. Merani [et al.] // Diabetes. — 2009. — Vol. 58, № 6. — P. 1302-1311.
14. Double deficiency in IL-17 and IFN-γ signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse [Text] / G. Kuriya, T. Uchida, S. Akazawa [et al.] // Diabetologia. — 2013. — Vol. 56, № 8. — P. 1773-1780.
15. Highly purified Th17 cells from BDC2.5NOD mice convert into Th1-like cells in NOD/SCID recipient mice [Text] / D. Bending, H. De la Peña, M. Veldhoen [et al.] // J. Clin. Invest. — 2009. — Vol. 119, № 3. — P. 565-572.
16. Dynamic interaction between T cell-mediated beta-cell da–mage and beta-cell repair in the run up to autoimmune diabetes of the NOD mouse [Text] / S.S. Vukkadapu, J.M. Belli, K. Ishii [et al.] // Physiol. Genomics. — 2005. — Vol. 21, № 2. — P. 201-211.
17. Interleukin-17A deficiency ameliorates streptozotocin-induced diabetes [Text] / Z. Tong, W. Liu, H. Yan, Ch. Dong // Immunology. — 2015. — Vol. 146, № 2. — P. 339-346.
18. Diabetes increases interleukin-17 levels in periapical, hepatic, and renal tissues in rats [Text] / M.M. Azuma, J.E. Gomes-Filho, A.K.C. Prieto [et al.] // Arch. Oral. Biol. — 2017. — Vol. 83. — P. 230-235.
19. Th17 pathway in recent-onset autoimmune diabetes [Text] / J.P. Fores, L.G. Crisostomo, N.M. Orii [et al.] // Cell. Immunol. — 2018. — Vol. 324. — P. 8-13.
20. Serum IL-17, IL-23, and TGF-β levels in type 1 and type 2 diabetic patients and age-matched healthy controls [Text] / A. Roohi, M. Tabrizi, F. Abbasi [et al.] // Biomed. Res. Int. — 2014. — 2014. — 718946.
21. Monocytes from patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatory cytokines inducing Th17 cells [Text] / E.M. Bradshaw, K. Raddassi, W. Elyaman [et al.] // J. Immunol. — 2009. — Vol. 83, № 7. — P. 4432-4439.
22. IL-17 immunity in human type 1 diabetes [Text] / J. Honkanen, J.K. Nieminen, R. Gao [et al.] // J. Immunol. — 2010. — Vol. 185, № 3. — P. 1959-1967.
23. Coxsackievirus up-regulates IL-17 immunity in human type 1 diabetes [Text] / J.K. Honkanen, J.K. Nieminen, S. Skarsvik [et al.] // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, Suppl. 1 (B). — A-421.
24. Peripheral and islet interleukin-17 pathway activation characterizes human autoimmune diabetes and promotes cytokine-mediated в-cell death [Text] / S. Arif F., K. Marks, T. Bouckenooghe [et al.] // Diabetes. — 2011. — Vol. 60, № 8. — P. 2112-2119.
25. Зак К.П. Иммунные и противовоспалительные факторы в механизме лечебного действия метформина [Текст] / К.П. Зак, О.В. Фурманова // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2018. — Т. 14, № 2. — С. 90-97.
26. Current concepts on the pathogenesis of type 1 diabetes — considerations for attempts to prevent and reverse the disease [Text] / M.A. Atkinson, M. von Herrath, A.C. Powers, M. Clare-Salzler // Diabetes Care. — 2015. — Vol. 38, № 6. — P. 979-988.
27. Increased interleukin-35 levels in patients with type 1 diabetes with remaining C-peptide [Text] / D. Espes, K. Singh, S. Sandler, P.O. Carlsson // Diabetes Care. — 2017. — Vol. 40, № 8. — P. 1090-1095.
28. Kumar P. High glucose driven expression of pro-inflammatory cytokine and chemokine genes in lymphocytes: molecular mechanisms of IL-17 family gene expression [Text] / P. Kumar, K. Natarajan, N. Shanmugam // Cell Signal. — 2014. — Vol. 26, № 3. — P. 528-539.
29. Mandrup-Poulsen T. Interleukin-1 antagonism: a study companion for immune tolerance induction in type 1 diabetes? [Text] / T. Mandrup-Poulsen // Diabetes. — 2014. — Vol. 63, № 6. — P. 1833-1835.
30. Rabinovich A. Roles of cytokines in the pathogenesis and therapy of type 1 diabetes [Text] / A. Rabinovich, W.L. Suarez-Pinzon // Cell. Biochem. Biophys. — 2007. — Vol. 48, № 2–3. — P. 159-163.
31. С-Jun N-terminal kinase 1 defective CD4+CD25+ FoxP3+ cells prolong islet allograft survival in diabetic mice [Text] / D. Tripathi, S.S. Cheekatla, P. Paidipally [et al.] // Sci. Rep. — 2018. — Vol. 19, № 8(1). — P. 3310.
32. Pathological conversion of regulatory T cells is associated with loss of allotolerance [Text] / J. Hua, T. Inomata, Y. Chen [et al.] // Sci. Rep. — 2018. — Vol. 8, № 1. — P. 7059.
33. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells [Text] / E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao [et al.] // Nature. — 2006. — Vol. 441, № 7090. — P. 235-238.
34. Emerging role of Interleukins IL-23/IL-17 axis and biochemical markers in the pathogenesis of type 2 diabetes: Association with age and gender in human subjects [Text] / N. Fatima, S.M. Faisal, S. Zubair [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. — 2017. — Vol. 105(Pt. 1). — P. 1279-1288.
35. Elevated interleukin-17 levels in patients with newly diag–nosed type 2 diabetes mellitus [Text] / C. Chen, Y. Shao, X. Wu [et al.] // Biochem. Physiol. — 2016. — Vol. 5, № 206. — P. 2-10.
36. Effect of nonsurgical periodontal therapy on plasma le–vels of IL-17 in chronic periodontitis patients with well controlled type-II diabetes mellitus — a clinical study [Text] / J.V. Sunandhakumari, A. Sadasivan, E. Koshi [et al.] // Dent. J. (Basel). — 2018. — Vol. 6, № 2. — P. pii: E19.
37. The alteration of Th1/Th2/Th17/Treg paradigm in patients with type 2 diabetes mellitus: Relationship with diabetic nephropathy [Text] / C. Zhang, C. Xiao, P. Wang [et al.] // Hum. Immunol. — 2014. — Vol. 75, № 4. — P. 289-296.
38. Roles of interleukin 17 in angiotensin II type 1 receptor-mediated insulin resistance [Text] / K. Ohshima, M. Mogi, F. Jing [et al.] // Hypertension. — 2012. — Vol. 59, № 2. — P. 493-499.
39. Interleukin-17A gene variability in patients with type 1 diabetes mellitus and chronic periodontitis: Its correlation with IL-17 levels and the occurrence of Periodontopathic Bacteria [Text] / P. Borilova Linhartova, J. Kastovsky, S. Lucanova [et al.] // Mediators Inflamm. — 2016. — 2016. — 2979846.
40. The ratios of pro-inflammatory to anti-inflammatory cytokines in the serum of chronic periodontitis patients with and wi–thout type 2 diabetes and/or smoking habit [Text] / T.S. Miranda, S.L. Heluy, D.F. Cruz [et al.] // Clin. Oral. Invest. — 2018 May.
41. Тронько Н.Д. Ожирение и сахарный диабет / Н.Д. Тронько, К.П. Зак // Лікарська справа. — 2013. — Т. 8, № 1125. — С. 3-21.
42. Obesity is associated with poorer clinical outcomes following insulin initiation for patients with type 2 diabetes [Text] / S. Kumar, B. Wilson, L. Watson, J. Alsop // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52 (suppl. 1).
43. Зак К.П. Иммунитет у больных сахарным диабетом 2 и сопутствующим метаболическим синдромом. Сообщение 2. Роль адипонектинов (ИЛ-6, ФНОα, лептина и адипонектина) / К.П. Зак, Б.Н. Маньковский, И.Н. Кондрацкая // Ендокринологія. — 2013. — Т. 18, № 2. — С. 26-32.
44. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? [Text] / S. Tsai, X. Clemente-Casares, X.S. Revelo [et al.] // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, № 6. — P. 1886-1897.
45. Donath M.Y. What is the role of autoimmunity in type 1 diabetes? A clinical perspective [Text] / M.Y. Donath, C. Hess, E. Palmer // Diabetologia. — 2014. — Vol. 57, № 4. — P. 653-655.